Diagnosi della displasia indifferenziata del tessuto connettivo

Non esistono algoritmi diagnostici generalmente accettati per la displasia connettiva indifferenziata. La complessità diagnostica è aggravata dalla mancanza di una definizione accurata della natura e del numero (specificità) dei segni. Il picco diagnostico si verifica nell'età scolare. Fattori prognostici della storia genealogica per la formazione della displasia connettiva indifferenziata sono i segni di CTD nei parenti di 1° e 2° grado (deformità toraciche, prolassi delle valvole cardiache, ipermobilità articolare, iperestensibilità e assottigliamento della pelle, patologie spinali, miopia). I dati genealogici indicano l'accumulo di patologie correlate alla CTD nelle famiglie: osteocondrosi, poliartrite, vene varicose, ernie, malattie emorragiche. La presenza di ipermobilità articolare può spesso essere accertata nei parenti consanguinei.

Alcune combinazioni di segni esterni ci permettono di ipotizzare una particolare sindrome o fenotipo. I fenotipi articolari e l'ipermobilità articolare presentano la specificità e la sensibilità diagnostica più basse, poiché possono essere rilevati in quasi tutte le sindromi e i fenotipi displastici. Anche miopia, scoliosi e astenia presentano una bassa specificità. I fenotipi cutanei, l'aracnodattilia e le deformità toraciche presentano la massima sensibilità diagnostica. Le anomalie cardiache minori sono più strettamente associate ai fenotipi esterni e interni del DST.

La sindrome da ipermobilità articolare viene diagnosticata in presenza di 2 criteri maggiori, 1 criterio maggiore e 2 criteri minori, oppure 4 criteri minori. Due criteri minori sono sufficienti se un parente stretto soffre di questa malattia. La sindrome da ipermobilità articolare viene esclusa nelle sindromi di Marfan o di Ehlers-Danlos (ad eccezione della forma con ipermobilità). La sindrome da ipermobilità articolare è una variante comune e benigna della UCTD, ma può essere un sintomo di una malattia più grave e clinicamente significativa. Quando si rilevano i segni della sindrome da ipermobilità articolare, è necessario valutare la presenza e la gravità dei fenotipi di displasia scheletrica e cutanea e i segni di coinvolgimento cardiovascolare e visivo.

Criteri diagnostici rivisti per la sindrome da ipermobilità articolare benigna (Grahame R. et Al., 2000)

Grandi criteri

Criteri minori

Punteggio Beighton 4/9 o superiore (sia al momento dell'esame che in passato) Artralgia di 4 o più articolazioni per più di 3 mesi

Indice Beighton 1.2 o 3/9 Artralgia (>3 mesi) in 1-3 articolazioni o mal di schiena, spondilosi, spondilosi/spondilolite Lussazione/sublussazione di più articolazioni o di un'articolazione con ricorrenza ripetuta Infiammazione dei tessuti molli intorno all'articolazione. Tre o più lesioni (ad esempio, epicondilite, tenosinovite, borsite) Aspetto marfanoide Anomalie della pelle: bande, iperestensibilità, pelle sottile, cicatrici da carta velina Segni legati agli organi della vista: epicanto, miopia, forma dell'occhio antimongoloide Vene varicose o ernia, prolasso uterino/rettale

La diagnosi di displasia connettiva indifferenziata, sospettata durante l'esame obiettivo, richiede l'esame strumentale. Segni diagnostici di displasia connettiva indifferenziata, rilevati durante l'esame:

• sistema cardiovascolare: soffio sistolico, prolasso valvolare, aneurismi del setto interatriale e dei seni di Valsalva, corde false, distonia del muscolo papillare, dilatazione della radice aortica;
• apparato respiratorio: discinesia tracheobronchiale, sindrome da iperventilazione, iperreattività bronchiale;
• apparato digerente: predisposizione alle malattie infiammatorie delle mucose dello stomaco e dell'intestino, piegamenti e deformazioni persistenti della cistifellea, intestino ipoplasico eccessivamente lungo, visceroptosi;
• apparato urinario: nefroptosi, atonia della pelvi renale e dei calici, aumentata mobilità dei reni, duplicazione dei reni o delle vie urinarie, proteinuria ortostatica, escrezione di quantità aumentate di ossiprolina;
• SNC: disturbi della termoregolazione, asimmetria dei riflessi tendinei, disturbi piramidali, spina bifida, osteocondrosi giovanile;
• sistema muscolo-scheletrico: instabilità della colonna cervicale, scoliosi della colonna toracica e cervicale, sublussazioni delle vertebre cervicali, diminuzione della BMD.

Per la diagnosi è consigliabile utilizzare i criteri delle 10 sindromi displastiche e dei fenotipi sopra menzionati.

L'aspetto simile alla sindrome di Marfan suggerisce segni di un coinvolgimento predominante del sistema scheletrico (presenza di quattro o più fenomeni scheletrici).

Il fenotipo simil-Marfan comprende un'ampia gamma di condizioni, dalla "sindrome di Marfan incompleta" a condizioni relativamente più lievi, che vengono diagnosticate quando vi è evidenza di coinvolgimento di almeno tre sistemi: scheletrico, cardiovascolare e almeno uno dei due, polmonare o visivo. Di seguito è riportato un elenco di segni viscerali:

• sistema cardiovascolare: dilatazione aortica, anomalie cardiache minori (eccetto prolasso della valvola mitrale), dilatazione dell'arteria polmonare, calcificazione della valvola mitrale;
• sistema polmonare: discinesia tracheobronchiale, anamnesi di pneumotorace spontaneo;
• sistema visivo: miopia, cornea anormalmente piatta.

Il fenotipo MASS è riconosciuto da:

• in caso di prolasso della valvola mitrale;
• dilatazione dell'aorta entro 2a;
• coinvolgimento cutaneo (iperestensibilità, smagliature);
• coinvolgimento del sistema scheletrico.

Prolasso della valvola mitrale primario (isolato):

• Segni ecocardiografici di prolasso della valvola mitrale, inclusa la degenerazione mixomatosa delle valvole;
• segni di coinvolgimento della pelle, del sistema scheletrico e delle articolazioni;
• nessun segno di dilatazione aortica.

Il fenotipo di tipo Ehlers (classico) comprende un'ampia gamma di condizioni, dalla EDS "incompleta" a condizioni molto lievi e clinicamente meno significative, diagnosticate con segni di coinvolgimento della pelle, del sistema muscolare e dei vasi sanguigni.

Fenotipo di ipermobilità tipo Ehlers:

• ipermobilità articolare (fino a 4 punti secondo Beighton);
• dolore per meno di 3 mesi in 1-3 articolazioni, rare sublussazioni, spondilosi;
• complicazioni dell'ipermobilità (distorsioni, lussazioni e sublussazioni, piedi piatti);
• segni di coinvolgimento cutaneo e/o scheletrico.

Ipermobilità articolare benigna:

• segni di ipermobilità articolare (4 o più punti secondo Beighton);
• non si riscontrano artralgie né interessamento dell'apparato scheletrico e cutaneo.

Fenotipo non classificabile della displasia indifferenziata del tessuto connettivo:

• rilevare 6 o più fenotipi DST esterni;
• non ci sono segni sufficienti per diagnosticare i fenotipi displastici sopra menzionati.

Aumento della stigmatizzazione displastica:

• 3-5 asciugacapelli DST esterni;
• varie combinazioni di fattori osteo-scheletrici, cutanei e articolari;
• Non sono presenti anomalie cardiache minori significative o altri segni viscerali di CTD.

Aumento della stigmatizzazione displastica con manifestazioni prevalentemente viscerali:

• fenomeni di displasia esterna isolata;
• 3 o più anomalie minori del cuore e/o della struttura del tessuto connettivo di altri organi interni.

Sono state rilevate differenze attendibili nei sintomi clinici delle singole sindromi displastiche e dei fenotipi con diverso valore prognostico. Il fenotipo non classificato e l'aumentata stigmatizzazione displastica presentano manifestazioni cliniche minime di displasia e sono prossimi alle varianti normali. I fenotipi 1-4 coincidono parzialmente nelle manifestazioni cliniche con la sindrome di Marfan, i fenotipi 5-7 con le forme classiche e ipermobili di EDS. Nel caso degli ultimi 3 tipi, possiamo parlare di DCT non classificata. Nei bambini, è leggermente più difficile differenziare la displasia connettiva indifferenziata in base a sindromi e fenotipi a causa dell'incompleta formazione di organi e apparati.

Le forme clinicamente differenziate e indifferenziate non sono sempre nettamente distinguibili; spesso la diagnosi viene formulata solo attraverso il conteggio quantitativo dei sintomi.

La diagnosi genetica molecolare delle MTC congenite è promettente. Tuttavia, la maggior parte dei metodi biochimici e di genetica molecolare richiede un elevato livello di lavoro e attrezzature costose. Per questo motivo, i metodi di esame clinico-anamnestico e funzionale sono i più accessibili per lo screening pediatrico. Questi bambini vengono spesso osservati da diversi specialisti, ognuno dei quali prescrive il proprio trattamento, a volte in modo prematuro e senza l'effetto desiderato. Al bambino vengono fornite numerose diagnosi, senza una comprensione completa della patologia dell'organismo. È necessario isolare questi pazienti in un gruppo specifico ad alto rischio con patologia multiorgano.

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