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Diagnosi molecolare del cancro alla prostata
Ultima recensione: 06.07.2025

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La storia della diagnostica basata sui biomarcatori del cancro alla prostata (PC) risale a tre quarti di secolo fa. Nei loro studi, AB Gutman et al. (1938) hanno osservato un aumento significativo dell'attività della fosfatasi acida nel siero di uomini con metastasi di PC. Successivamente, è stato sviluppato un metodo più accurato per determinare la sottofrazione prostatica specifica della fosfatasi acida (PAP). Nonostante la bassa sensibilità e specificità (un aumento della PAP nel 70-80% dei casi si accompagnava a cancro alla prostata metastatico e solo nel 10-30% a carcinoma localizzato), questo marcatore biologico è stato il principale "arsenale" dell'urologo per quasi mezzo secolo.
MS Wong et al. (1979) hanno descritto una proteina specifica della prostata, successivamente denominata antigene prostatico specifico (PSA). Hanno dimostrato che il PSA è localizzato esclusivamente nella prostata e che i suoi livelli erano elevati sia nell'iperplasia benigna che nel cancro alla prostata. L'introduzione di programmi di screening con PSA ha prodotto risultati positivi: la frequenza di rilevamento della malattia è aumentata dell'82%, la mortalità specifica è diminuita dall'8,9 al 4,9% e l'incidenza di metastasi a distanza è diminuita dal 27,3 al 13,4%.
L'imperfezione del metodo per la determinazione del livello di PSA è dovuta alla sua bassa specificità e all'elevato numero di falsi negativi al valore soglia inferiore (4 ng/ml). Attualmente sono stati scoperti molti altri marcatori del cancro alla prostata.
E-caderine
Le caderine sono glicoproteine di membrana che svolgono un ruolo importante nell'adesione intercellulare Ca+-dipendente. È noto che la perdita di "ponti" intercellulari e di connessioni con le cellule epiteliali adiacenti rappresenta una delle prime fasi dello sviluppo tumorale. Una ridotta espressione di E-caderina, spesso osservata nel cancro alla prostata, è correlata alla sopravvivenza, allo stadio clinico e morfologico della malattia.
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Collagenasi di tipo IV (MMP-2 e MMP-9)
Come dimostrato da numerosi studi, i principali enzimi prodotti dal tumore e che distruggono i componenti della matrice intercellulare sono le collagenasi di tipo IV (metalloproteinasi-2, -9; MMP-2 e MMP-9). A questo proposito, si ritiene che il grado di aumento della produzione di collagenasi rifletta l'aggressività del tumore e la sua capacità di diffondersi ulteriormente localmente.
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Geni p53 e p63
Il gene p53, localizzato nel nucleo cellulare, è considerato un soppressore della crescita tumorale. Impedisce alle cellule con DNA danneggiato di entrare nella fase sintetica del ciclo di divisione e induce l'apoptosi. La perdita di p53 normalmente funzionante porta a una divisione cellulare incontrollata. Il gene p63 è un omologo funzionale di p53. La sua produzione è caratteristica esclusivamente dello strato basale dell'epitelio prostatico, nella cui formazione svolge un ruolo importante. Nel cancro alla prostata, l'espressione di p63 è significativamente ridotta, come rilevato dall'esame immunoistochimico.
P21Cip1 e p27Kip1
Le proteine p21Cip1 e p27Kip1 sono oncosoppressori che inibiscono tutti i tipi di chinasi ciclina-dipendenti (CDK) e impediscono alla cellula di entrare nella fase successiva del ciclo di divisione. Mutazioni nei geni che codificano p21 (CDKN1A) e p27 (CDKN1B) sono piuttosto frequenti nel cancro alla prostata, il che indica una prognosi sfavorevole per la malattia.
Telomerasi
La stragrande maggioranza delle cellule umane ha un numero programmato di divisioni, dopo le quali subisce apoptosi o entra nella fase G0 del ciclo cellulare. I telomeri, le sezioni terminali dei cromosomi contenenti brevi sequenze nucleotidiche ripetute (TTAGGG), sono considerati il "contatore" delle divisioni cellulari. I telomeri si accorciano a ogni divisione cellulare. Tuttavia, i telomeri possono anche essere allungati con l'aiuto della ribonucleoproteina telomerasi. Esiste una relazione tra l'attività della telomerasi, il grado di differenziazione dell'adenocarcinoma secondo la scala di Gleason e l'aggressività locale del tumore. Attualmente, si sta studiando attivamente la possibilità di creare inibitori della telomerasi per il trattamento del cancro alla prostata.
DDZ/RSAZ
Si presume che questo gene influenzi lo sviluppo e la differenziazione dei tessuti, ma la sua funzione non è stata ancora stabilita in modo affidabile. L'espressione genica nel tessuto adenocarcinoma prostatico è un indicatore altamente specifico. In vari tipi di patologie ghiandolari, il suo contenuto normale viene superato fino a 34 volte. Un'espressione insignificante di DD3/PC3A è osservata solo nel tessuto renale. Ad oggi, è stato sviluppato un metodo per valutare l'espressione di DD3/PC3A determinata nelle urine. La sua sensibilità è dell'82%, la specificità è del 76%, il significato prognostico dei risultati negativi e positivi è rispettivamente del 67 e dell'87% (gli indicatori corrispondenti per il PSA sono 98, 5, 40 e 83%).
Ki-67 (MIB-1) e PCNA (antigene nucleare delle cellule proliferanti)
Ki-67 e PCNA vengono rilevati nei nuclei cellulari durante l'esame immunoistochimico in qualsiasi fase attiva del ciclo cellulare (G1, S, G2, M), ma sono assenti nella fase G0, il che consente loro di essere utilizzati come marcatori efficaci di proliferazione cellulare e di determinazione della frazione di crescita della popolazione cellulare. Studi hanno dimostrato che Ki-67 e PCNA consentono una differenziazione ad alta accuratezza delle neoplasie prostatiche e intraepiteliali di grado II-III e dell'adenocarcinoma. È stata trovata una correlazione tra questo indicatore e il punteggio di Gleason, lo stadio del PCa e il livello di PSA, ma i dati riguardanti il suo significato prognostico sono contraddittori. Attualmente, non vi sono prove convincenti dell'efficacia del rilevamento di Ki-67 e PCNA per la valutazione del rischio di invasione locale, metastasi o recidiva biochimica dopo prostatectomia radicale.
CD44
I meccanismi alla base della formazione di metastasi ossee da cancro alla prostata sono ancora poco compresi. Si presume che le cellule di adenocarcinoma utilizzino gli stessi meccanismi dei linfociti e delle cellule progenitrici circolanti per penetrare nell'endotelio dei vasi del midollo osseo. Una delle condizioni necessarie per l'adesione all'endotelio e l'extravasazione è la presenza del recettore CD44 sulla superficie cellulare. L'espressione di CD44 è presente nel 77,8% dei casi di adenocarcinoma prostatico, il che è correlato alla frequenza di metastasi.
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α-metil acil-CoA racemasi (AMACR)
La racemasi è un enzima che catalizza la transizione degli acidi grassi ramificati dagli stereoisomeri R agli stereoisomeri S. Quando le ossidasi perossisomiali agiscono su di essi, i processi di radicali liberi vengono potenziati e il DNA cellulare viene danneggiato. La determinazione dell'attività dell'α-metilacil-CoA racemasi negli studi immunoistochimici ci consente di differenziare il cancro da altri processi e di determinare con maggiore precisione lo stadio della malattia (anche durante l'esame delle biopsie).