Disfunzione endoteliale nei pazienti affetti da psoriasi e statine

La psoriasi è uno dei problemi medici e sociali più importanti della dermatologia moderna. L'importanza di questa malattia è dovuta alla sua elevata incidenza nella popolazione (2-3%), alle manifestazioni sistemiche, alla resistenza alle terapie tradizionali e al significativo peggioramento della qualità della vita dei pazienti.

La psoriasi è una dermatosi cronica ricorrente di natura multifattoriale, caratterizzata da iperproliferazione e alterata differenziazione delle cellule epidermiche, con reazione infiammatoria nel derma. La malattia è caratterizzata da frequenti danni articolari e possibile coinvolgimento di altri organi nel processo patologico (cuore e vasi sanguigni, occhi, intestino, reni). La grande attenzione rivolta a questa malattia è dovuta non solo all'elevata incidenza di dermatosi tra le altre patologie cutanee, ma anche all'aumento della morbilità, alla maggiore frequenza di casi gravi, alla precocità della malattia nei giovani e alla disabilità precoce dei pazienti.

La psoriasi è attualmente considerata una malattia infiammatoria cutanea immunomediata. I meccanismi immunologici di sviluppo sono di tipo Th-1, con la risposta cellulare accompagnata dall'espressione di interferone (IFN-γ), fattore di necrosi tumorale (TNF-α) e produzione di interleuchine (IL-1, 2, 6, 8, 17, ecc.).

I pazienti affetti da diverse patologie immunomediate, tra cui la psoriasi, presentano un rischio elevato di sviluppare comorbilità "sistemiche", come malattie cardiovascolari (CVD), obesità, diabete, linfoma e sclerosi multipla. Quasi la metà dei pazienti affetti da psoriasi di età superiore ai 65 anni presenta 2-3 comorbilità. Nella psoriasi, le patologie cardiovascolari concomitanti sono più comuni rispetto alla popolazione generale (quasi il 39% dei pazienti): ipertensione arteriosa (1,5 volte più frequente), cardiopatia ischemica, ecc. Nel 14% dei giovani pazienti con psoriasi, si riscontra una patologia cardiovascolare concomitante, sotto forma di vari disturbi del ritmo, anomalie cardiache minori (prolasso della valvola mitrale, anomalie nella posizione delle corde vocali), ipertensione arteriosa.

Un ampio studio sulla prevalenza delle malattie cardiovascolari (CVD) ha incluso 130.000 anamnesi di pazienti con psoriasi. Nella psoriasi grave, l'ipertensione arteriosa è stata riscontrata nel 20% dei casi (nel gruppo di controllo - 11,9%), il diabete mellito nel 7,1% (nel gruppo di controllo - 3,3%), l'obesità nel 20,7% (nel gruppo di controllo - 13,2%), l'iperlipidemia nel 6% dei pazienti (nel gruppo di controllo - 3,3%). Nella psoriasi, si osserva una percentuale più alta di fumatori - 30,1 (nel gruppo di controllo - 21,3%). Nelle dermatosi più lievi, le differenze rispetto al controllo erano meno pronunciate, ma hanno mantenuto la significatività statistica. Dati simili sono stati ottenuti nell'analisi dei pazienti con psoriasi nello studio EXPRESS-II con infliximab. L'incidenza del diabete mellito è stata del 9,9%, quella dell'ipertensione arteriosa del 21,1% e quella dell'iperlipidemia del 18,4%, valori significativamente superiori a quelli riscontrati nella popolazione generale. Sono stati identificati diversi meccanismi che determinano l'aumento della pressione arteriosa nella psoriasi. In primo luogo, è stata osservata una maggiore produzione di endotelina-1, un potente fattore vasocostrittore, da parte dei cheratinociti. In secondo luogo, l'aumento dei livelli di ossidazione dei radicali liberi nella psoriasi porta a una compromissione della funzione endoteliale e della biodisponibilità dell'NO.

Scienziati europei, sulla base di dati retrospettivi, affermano che la psoriasi è un fattore di rischio indipendente per l'infarto miocardico. Inoltre, il rischio maggiore di infarto miocardico si riscontra nei pazienti giovani con manifestazioni gravi di psoriasi. È stato osservato un aumento del 50% del rischio di morte per malattie cardiovascolari nei giovani affetti da psoriasi. L'aspettativa di vita di questi pazienti è inferiore a quella delle persone sane: di 3,5 anni per gli uomini e di 4,4 anni per le donne.

La psoriasi è accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca sia diurna che notturna, secondo il monitoraggio Holter, e da aritmie sopraventricolari. Nei casi gravi di psoriasi, si sviluppa uno stato di ipercoagulazione.

Le piastrine aderiscono alle cellule endoteliali attivate, secernendo numerose citochine proinfiammatorie, creando le basi per la formazione precoce di una placca aterosclerotica nella psoriasi.

Si presume che lo sviluppo di condizioni comorbide sia molto probabilmente basato sulla patogenesi comune delle malattie associate e non dipenda da fattori economici, accesso alle cure mediche, ecc. L'infiammazione svolge un ruolo chiave nella patogenesi di molte malattie infiammatorie sistemiche croniche, tra cui psoriasi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico e nello sviluppo dell'aterosclerosi. Nella moderna dottrina della psoriasi, un ruolo patogenetico significativo è attribuito all'infiammazione cronica, che, insieme alla "componente" patogenetica immunopatologica (natura immunopatologica dell'infiammazione), porta a disturbi metabolici e vascolari.

Secondo studi clinici, la psoriasi stessa può essere un fattore di rischio per l'aterosclerosi, il che è coerente con la nota idea del ruolo dell'infiammazione sistemica cronica nello sviluppo di malattie. Studi clinici e sperimentali hanno dimostrato che il ruolo chiave nello sviluppo di aterosclerosi e psoriasi è svolto principalmente dalle stesse citochine (IL-1, IL-6, TNFα, ecc.). La ragione dell'associazione tra psoriasi e aterosclerosi rimane oggetto di dibattito scientifico, ma in queste condizioni patologiche possono verificarsi l'attivazione di un'infiammazione generalizzata aspecifica e il danno endoteliale da parte di radicali liberi reattivi, lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate, elevata pressione idrostatica, iperglicemia, ecc. La disfunzione dell'endotelio è uno dei meccanismi universali di patogenesi di molte malattie, che porta allo sviluppo accelerato di angiopatie, aterosclerosi, ecc.

In letteratura sono presenti scarse informazioni sullo stato funzionale dell'endotelio vascolare nella psoriasi. Nei pazienti maschi affetti da psoriasi, è stato riscontrato un aumento dell'attività del fattore di von Willebrand, l'endotelina I, soprattutto in forma diffusa e in associazione alla sindrome metabolica. La disfunzione endoteliale nei pazienti con psoriasi e ipertensione arteriosa è probabilmente dovuta a una compromissione dell'attività del metabolismo ossidativo della L-arginina e si manifesta con una diminuzione della biodisponibilità dell'NO e un elevato livello della sua inattivazione, uno stato di stress ossidativo e una compromissione dello stato antiossidante. Nei pazienti con psoriasi, l'ecografia evidenzia una compromissione della funzione endoteliale, con ispessimento dello strato intima-media rispetto agli individui sani, il che consente di considerare la psoriasi un fattore indipendente di aterosclerosi subclinica.

Il danno endoteliale può derivare da vari fattori, tra cui elevati livelli di omocisteina, LDL, insulino-resistenza, ecc., il cui livello è correlato alla disfunzione endoteliale. I dati clinici e statistici accumulati dagli studi confermano l'esistenza di disturbi del metabolismo lipidico nella psoriasi, caratteristici del processo aterosclerotico. La dislipidemia di tipo IIb, associata a psoriasi grave, è stata rilevata nel 72,3% dei pazienti con psoriasi e la presenza di malattie cardiovascolari (CVD) nel 60% dei pazienti. Un profilo sierico aterogenico è stato osservato nei pazienti maschi con psoriasi e concomitante ipertensione arteriosa. Il danno endoteliale ripetuto (pressione meccanica sulle pareti vasali nell'ipertensione arteriosa, ecc.) e l'aumentato afflusso focale di lipoproteine plasmatiche sono i principali meccanismi dell'aterogenesi.

Abbiamo dimostrato la presenza di disfunzione endoteliale in pazienti con psoriasi comune basandoci sullo studio del contenuto sierico di alcuni fattori che danneggiano l'endotelio e di sostanze con cui l'endotelio regola la crescita vascolare. Uno dei numerosi marcatori biochimici volti a identificare la disfunzione endoteliale è la proteina C-reattiva (PCR). Nei pazienti con psoriasi, è stato riscontrato un aumento significativo del contenuto di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) nel sangue. Nell'83,9% dei pazienti, il livello di VEGF superava i 200 pg/ml (oltre 3 volte rispetto al gruppo di controllo). L'entità della variazione di questo indicatore dipendeva dallo stadio e dalla prevalenza della dermatosi, dalla presenza di patologie concomitanti (cardiovascolari) e da disturbi del metabolismo lipidico. Un aumento significativo del contenuto di PCR è stato osservato in pazienti con psoriasi comune. È stata riscontrata una correlazione diretta tra il livello di PCR e l'indice PASI. Lo studio dei parametri dello spettro lipidico del siero sanguigno ci ha permesso di stabilire disturbi del metabolismo lipidico nel 68% dei pazienti, differenze affidabili in TC, LDL-C, VLDL-C e TG nei pazienti di età inferiore e superiore a 45 anni rispetto a quelli nei soggetti sani (p < 0,05). L'ipercolesterolemia è stata rilevata nel 30,8% dei pazienti di età inferiore a 45 anni e nel 75,0% dei pazienti di età superiore a 45 anni. Nel 68% dei pazienti, il livello di LDL-C era superiore alla norma e l'ipertrigliceridemia è stata rilevata nella maggior parte dei soggetti. Il contenuto di HDL-C era inferiore rispetto ai soggetti sani nel 56% dei casi, più spesso nei pazienti di età superiore a 45 anni.

La scelta del trattamento per un paziente con psoriasi è solitamente determinata dalla gravità della malattia. Secondo alcune stime, il trattamento topico è efficace nel 60-75% dei pazienti, ma in caso di psoriasi diffusa è necessario l'uso aggiuntivo di fototerapia, trattamento sistemico o una combinazione di entrambi. Tutti i metodi sistemici di trattamento della psoriasi sono progettati per cicli di breve durata a causa di una gamma significativa di effetti collaterali clinicamente significativi dei farmaci utilizzati. La terapia sistemica non consente di controllare il decorso della malattia a lungo termine; i pazienti con forme gravi di psoriasi sono spesso delusi dalla scarsa efficacia del trattamento. È necessario sottolineare l'effetto della terapia sistemica (citostatici) della psoriasi sullo stato dell'endotelio vascolare e, di conseguenza, un aumento del rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari. Pertanto, il trattamento con metotrexato, insieme all'azione epatotossica, è accompagnato da un aumento significativo dei livelli di omocisteina, uno dei marcatori del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Anche alterazioni sfavorevoli del metabolismo lipidico sono caratteristiche della terapia con acitretina. La ciclosporina ha un effetto nefrotossico e causa disturbi metabolici come ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. Negli ultimi anni, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, le statine, è stato oggetto di crescente attenzione in diverse malattie infiammatorie croniche. Nei pazienti con artrite reumatoide, è stata riscontrata un'associazione favorevole tra l'uso di statine (simvastatina, atorvastatina), l'attività della malattia e i livelli dei marcatori dell'infiammazione (PCR, IL-6, ecc.). Si ritiene che le statine, agenti ipolipemizzanti, abbiano anche una serie di ulteriori effetti non lipidici e pleiotropici e possano essere utilizzate in pazienti con malattie infiammatorie croniche della pelle (sclerodermia limitata, lupus eritematoso cronico). Gli effetti organoprotettivi delle statine – miglioramento della funzione endoteliale, riduzione dei livelli dei marcatori dell'infiammazione, distruzione tissutale – si sviluppano molto più rapidamente della riduzione del contenuto di colesterolo totale nel sangue. Nei pazienti con malattie infiammatorie croniche della pelle, uno degli aspetti più importanti nell'implementazione dei meccanismi d'azione delle statine è la loro proprietà immunomodulatrice. Le statine hanno la capacità di ridurre l'espressione e l'azione di varie molecole sulla superficie dei leucociti, sono in grado di bloccare la migrazione transendoteliale e la chemiotassi dei neutrofili e la secrezione di alcune citochine proinfiammatorie, come TNFα e INFγ.

Nel 2007 sono stati presentati i risultati del primo studio sulla simvastatina in pazienti con psoriasi. La terapia con simvastatina in 7 pazienti per 8 settimane ha determinato una riduzione affidabile dell'indice PASI del 47,3%, nonché un miglioramento della qualità della vita secondo la scala DLQJ. Il trattamento di 48 pazienti con psoriasi diffusa e ipertensione arteriosa con atorvastatina in combinazione con la terapia standard ha ridotto significativamente il contenuto di colesterolo totale (TC), trigliceridi (TG) e colesterolo LDL (LDL), nonché l'indice PASI, entro la fine del primo mese di trattamento. Entro il sesto mese di terapia, si è osservato un ulteriore miglioramento dell'effetto clinico.

La rosuvastatina è una statina di ultima generazione, un inibitore completamente sintetico dell'HMG-CoA reduttasi. Il farmaco ha l'emivita più lunga tra tutte le statine ed è l'unica statina minimamente metabolizzata dal sistema del citocromo P450, pertanto la probabilità di interazione con molti farmaci è bassa. Questa proprietà della rosuvastatina ne facilita la somministrazione nell'ambito di terapie complesse per i pazienti. Le molecole di rosuvastatina sono più idrofile rispetto alle molecole della maggior parte delle altre statine, altamente selettive per le membrane degli epatociti e hanno un effetto inibitorio più pronunciato sulla sintesi di LDL-C rispetto ad altre statine. Una delle caratteristiche principali della rosuvastatina è la sua efficacia ipolipemizzante già alla dose iniziale (10 mg al giorno), che aumenta con l'aumentare della dose fino al massimo. È stato inoltre dimostrato che il farmaco è in grado di aumentare in modo affidabile i livelli di HDL-C, un marcatore indipendente di rischio cardiovascolare, e in questo è superiore all'atorvastatina. Il potente potenziale antinfiammatorio della rosuvastatina può essere spiegato dalla sua capacità di entrare nella circolazione sistemica in concentrazioni molto elevate, mentre altre statine "agiscono" solo nel fegato.

L'esperienza con l'uso di rosuvastatina (al dosaggio di 10 mg) in terapia di combinazione su 24 pazienti con psoriasi comune di età compresa tra 47 e 65 anni indica non solo un effetto ipolipemizzante, ma anche antinfiammatorio del farmaco entro la fine della quarta settimana. Durante la terapia con rosuvastatina, è stata ottenuta una riduzione affidabile dei livelli di VEGF (del 36,2%) e PCR (del 54,4%), colesterolo totale (del 25,3%), trigliceridi (del 32,6%) e colesterolo LDL (del 36,4%) rispetto ai valori precedenti al trattamento. È stata osservata una riduzione affidabile del valore dell'indice PASI (da 19,3±2,3 a 11,4±1,1 punti).

È opportuno sottolineare che durante l'assunzione di rosuvastatina non sono stati rilevati effetti collaterali, né alterazioni dei livelli delle transaminasi epatiche, della bilirubina e della glicemia.

Pertanto, la terapia con rosuvastatina ha determinato non solo una riduzione delle frazioni lipidiche aterogeniche e dei fattori infiammatori, ma anche una riduzione dei livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). L'assenza di una correlazione tra PCR e VEGF suggerisce che la riduzione del VEGF sia un effetto diretto del farmaco, non un effetto mediato dall'azione sui lipidi ematici e sui fattori infiammatori. È stato ormai dimostrato che gli effetti delle statine sono molteplici: hanno un effetto positivo sullo spettro lipidico, sulla crescita tumorale, inibendo lo sviluppo di questo processo e hanno un effetto pleiotropico favorevole (tra cui un miglioramento della funzione endoteliale, un aumento della bioattività dell'ossido nitrico e una possibile stabilizzazione della placca psoriasica e aterosclerotica grazie all'inibizione dell'angiogenesi). Considerati gli effetti delle statine sopra descritti, nonché la sicurezza del loro utilizzo, la possibilità di somministrazione orale e il costo relativamente basso, sembra appropriato il loro utilizzo nella psoriasi.

EI Sarian. Disfunzione endoteliale in pazienti con psoriasi e statine // Rivista Medica Internazionale - N. 3 - 2012

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