Disturbo del sonno - Trattamento

Trattamento dell'insonnia

L'insonnia è un sintomo di disturbo del sonno, che può essere la manifestazione di diverse patologie. Pertanto, il primo passo verso il trattamento dell'insonnia dovrebbe essere una ricerca costante della causa del disturbo. Solo stabilendo la causa dell'insonnia è possibile sviluppare una strategia efficace per il suo trattamento. Poiché le cause sono diverse, il trattamento può variare significativamente. In alcuni casi, i pazienti necessitano innanzitutto di aiuto per affrontare lo stress: questo potrebbe richiedere una consulenza con uno psicoterapeuta o uno psicologo. Nei casi in cui il disturbo del sonno sia causato da cattive abitudini o azioni scorrette del paziente, è importante convincerlo a seguire le regole dell'igiene del sonno. Se i disturbi del sonno sono associati a una malattia somatica o neurologica, all'abuso di sostanze psicoattive o all'uso di droghe, la correzione di queste condizioni è il modo più efficace per normalizzare il sonno.

L'insonnia si sviluppa spesso in concomitanza con disturbi mentali, principalmente la depressione. Se a un paziente viene diagnosticata una depressione maggiore, viene sempre attentamente valutata per l'insonnia. Ad esempio, nella Hamilton Depression Rating Scale, spesso utilizzata per valutare la gravità della depressione, 3 dei 21 item sono dedicati ai disturbi del sonno. Valutano difficoltà ad addormentarsi, risvegli notturni e risvegli mattutini prematuri. D'altra parte, la depressione dovrebbe sempre essere esclusa in un paziente con insonnia. È opinione diffusa che il sonno migliori anche con la diminuzione della depressione. Sebbene questo modello sia supportato dall'esperienza clinica, esistono pochissimi studi specifici che valutino i cambiamenti nel sonno in relazione alla diminuzione della depressione. Un recente studio su pazienti con depressione trattati con psicoterapia interpersonale (senza l'uso di farmaci) ha dimostrato che una diminuzione della gravità della depressione era accompagnata da un peggioramento di alcuni indicatori del sonno, ad esempio il grado di frammentazione e l'attività delta nel sonno lento. Inoltre, è stato riscontrato che una bassa attività delta nel sonno a onde lente nei pazienti che hanno raggiunto la remissione era associata a un rischio maggiore di ricaduta. Questi dati indicano che la relazione tra fisiologia del sonno e depressione dovrebbe essere tenuta in considerazione nella valutazione delle condizioni dei pazienti.

Negli ultimi anni è apparso un numero piuttosto elevato di nuovi antidepressivi. Sebbene la loro efficacia sia comparabile, differiscono significativamente in diverse proprietà farmacologiche. Il loro meccanismo d'azione è associato all'influenza su diversi sistemi neurotrasmettitoriali del sistema nervoso centrale, principalmente noradrenergici, serotoninergici e dopaminergici. La maggior parte degli antidepressivi altera l'attività di uno o più di questi sistemi, bloccando la ricaptazione del mediatore da parte delle terminazioni presinaptiche.

Una delle proprietà per cui gli antidepressivi differiscono significativamente tra loro è la selettività. Alcuni antidepressivi (ad esempio i triciclici) hanno un ampio profilo farmacologico, bloccando vari tipi di recettori nel cervello: istamina (H1), recettori colinergici muscarinici e recettori alfa-adrenergici. Gli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici sono spesso spiegati da effetti non selettivi su molti tipi di recettori. Ad esempio, farmaci come l'amitriptilina e la doxepina hanno un pronunciato effetto sedativo, che è almeno in parte spiegato dalla loro capacità di bloccare i recettori istaminici H1. Gli antidepressivi triciclici con azione sedativa sono spesso raccomandati per i pazienti che soffrono di depressione e insonnia. Alcuni studi hanno dimostrato che questi farmaci accorciano il periodo di latenza del sonno e ne riducono il grado di frammentazione.

Altri antidepressivi sono più selettivi, agendo prevalentemente su un solo sistema neurotrasmettitoriale. Un esempio sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), come la fluoxetina. L'insonnia è uno degli effetti collaterali più comuni degli SSRI, che si verifica nel 20-25% dei casi. Diversi studi sull'uso di PSG hanno dimostrato un effetto avverso degli SSRI sul sonno: durante il loro utilizzo sono stati osservati una diminuzione dell'efficienza del sonno e un aumento del numero di risvegli completi o parziali. Si presume che l'effetto degli SSRI sul sonno sia mediato da una maggiore stimolazione dei recettori 5-HT2 della serotonina. Questo punto di vista è supportato dal fatto che due antidepressivi, nefazodone e mirtazapina, che migliorano il sonno, secondo studi preclinici, bloccano efficacemente i recettori 5-HT2. Si sa relativamente poco sull'effetto della mirtazapina sul sonno. Tuttavia, l'effetto del nefazodone sul sonno è stato studiato in modo sufficientemente dettagliato, sia in persone sane che in pazienti con depressione. In uno studio, è stato condotto uno studio comparativo degli effetti di nefazodone e fluoxetina in pazienti con depressione e disturbi del sonno. L'effetto dei farmaci sul sonno è stato valutato utilizzando la PSG. Entrambi i farmaci hanno portato a una riduzione significativa e comparabile dei sintomi depressivi, ma i loro effetti sul sonno erano diversi. I pazienti che assumevano fluoxetina hanno mostrato una minore efficienza del sonno e un numero maggiore di risvegli rispetto ai pazienti che assumevano nefazodone.

Questi risultati dimostrano che diversi antidepressivi influenzano la fisiologia del sonno in modo diverso, pur avendo effetti antidepressivi approssimativamente uguali. Nella scelta di un farmaco per il trattamento di un paziente con depressione e insonnia, è necessario tenere conto del suo effetto sull'architettura del sonno. Molti medici preferiscono combinare un antidepressivo con effetto attivante (ad esempio, fluoxetina) con un ipnotico nei pazienti con depressione e insonnia. Sebbene questa pratica sia diffusa e supportata da molti esperti, la sua efficacia e sicurezza non sono state studiate in studi controllati che utilizzano metodi di valutazione oggettiva come la PSG. Nella pratica, viene spesso utilizzata la combinazione di trazodone, un antidepressivo con un pronunciato effetto sedativo (solitamente a dosi molto basse), con un farmaco attivante come la fluoxetina. Nonostante la popolarità di questa combinazione e la convinzione di molti medici nella sua efficacia, non esistono dati che dimostrino l'efficacia di tale strategia.

Trattamento farmacologico dell'insonnia

Per molti pazienti affetti da insonnia, i farmaci sono una componente essenziale, se non obbligatoria, del trattamento. Negli ultimi decenni, sono stati utilizzati diversi farmaci per trattare l'insonnia. In passato, i barbiturici (ad esempio, il secobarbital) o gli ipnotici simili ai barbiturici come il cloralio idrato erano particolarmente utilizzati nel trattamento dell'insonnia. Ora sono raramente utilizzati a causa dei frequenti effetti collaterali, dell'elevato rischio di dipendenza e dei sintomi di astinenza associati all'uso prolungato.

Attualmente, gli antidepressivi sedativi come l'amitriptilina e il trazodone sono spesso utilizzati per trattare l'insonnia. L'efficacia di questi farmaci nel trattamento della combinazione di depressione e insonnia è indubitabile. Tuttavia, molti medici prescrivono antidepressivi sedativi a dosi relativamente basse a pazienti con insonnia che non soffrono di depressione. Questa pratica è spiegata, almeno in parte, dal desiderio di evitare l'uso a lungo termine di sonniferi, associato al rischio di dipendenza e sindrome da astinenza. Come dimostra l'esperienza clinica, basse dosi di antidepressivi causano un miglioramento sintomatico in molti pazienti con insonnia cronica. L'efficacia e la sicurezza di questo metodo di trattamento non sono state dimostrate da studi clinici. Va inoltre tenuto presente che questa classe di farmaci può causare gravi effetti collaterali, sebbene siano meno comuni a basse dosi.

Benzodiazepine

Attualmente, i farmaci più ampiamente utilizzati per il trattamento dell'insonnia sono le benzodiazepine, tra cui triazolam, temazepam, quazepam, estazolam, flurazepam e il derivato imidazopiridinico zolpidem.

Gli ipnotici benzodiazepinici differiscono principalmente per la velocità d'azione (velocità di insorgenza dell'effetto), l'emivita e il numero di metaboliti attivi. Tra gli ipnotici benzodiazepinici, triazolam, estazolam e flurazepam hanno un'azione più rapida. Il temazepam agisce lentamente; il quazepam occupa una posizione intermedia. In alcuni casi, la conoscenza di questa caratteristica dei farmaci è importante per la scelta del trattamento. Ad esempio, se un paziente ha difficoltà ad addormentarsi, un farmaco ad azione rapida sarà più efficace. Il paziente deve essere informato sulla velocità d'azione del farmaco. Il paziente dovrebbe assumere un farmaco ad azione rapida poco prima di coricarsi; assumendolo troppo presto, si espone al rischio di cadute o altri incidenti.

La durata d'azione del farmaco è determinata dalla durata del periodo di semi-eliminazione e dalla presenza di metaboliti attivi. La capacità dei farmaci di mantenere il sonno e la probabilità di alcuni effetti collaterali dipendono da questi indicatori. Le benzodiazepine sono generalmente suddivise in farmaci a breve durata d'azione (T1/2 non superiore a 5 ore), farmaci ad azione intermedia (media) (T1/2 da 6 a 24 ore) e farmaci a lunga durata d'azione (T1/2 superiore a 24 ore). Secondo questa classificazione, il triazolam è classificato come farmaco a breve durata d'azione, l'estazolam e il temazepam come farmaci ad azione intermedia, il flurazepam e il quazepam come farmaci a lunga durata d'azione. Tuttavia, la durata d'azione dipende anche dai metaboliti attivi. Ad esempio, il quazepam e il flurazepam sono classificati come farmaci a lunga durata d'azione, tenendo conto del periodo di semi-eliminazione delle sostanze primarie, e i loro metaboliti attivi hanno un periodo di semi-eliminazione ancora più lungo. Per questo motivo, entrambi i farmaci possono accumularsi nell'organismo se assunti ripetutamente.

Le benzodiazepine a breve e lunga durata d'azione presentano diverse proprietà che dovrebbero essere prese in considerazione nel trattamento dell'insonnia. Pertanto, le benzodiazepine a breve durata d'azione non sono caratterizzate dal fenomeno dell'effetto postumo, che può manifestarsi in sonnolenza diurna, rallentamento delle reazioni psicomotorie, compromissione della memoria e di altre funzioni cognitive. Inoltre, con un uso ripetuto, non tendono praticamente ad accumularsi. Gli svantaggi dei farmaci a breve durata d'azione includono una scarsa efficacia nei disturbi del mantenimento del sonno (frequenti risvegli notturni, risvegli mattutini prematuri), nonché la possibilità di sviluppare tolleranza e insonnia da rimbalzo. I farmaci a lunga durata d'azione sono efficaci nei disturbi del mantenimento del sonno e hanno un effetto ansiolitico durante il giorno. Il loro utilizzo riduce il rischio di sviluppare tolleranza e insonnia da rimbalzo. Gli svantaggi dei farmaci a lunga durata d'azione sono, innanzitutto, la possibilità di sviluppare sonnolenza diurna, compromissione della memoria e di altre funzioni cognitive e psicomotorie, nonché il rischio di accumulo con l'uso ripetuto.

L'efficacia e la sicurezza delle benzodiazepine approvate per l'uso nell'insonnia sono state studiate in dettaglio in studi clinici prospettici controllati che utilizzano la PSG. Gli studi clinici hanno dimostrato che le benzodiazepine migliorano la qualità del sonno, che si esprime in una riduzione del periodo di latenza del sonno e in una diminuzione del numero di risvegli notturni. Di conseguenza, il paziente si sente più riposato e vigile. Gli effetti collaterali includono principalmente sonnolenza diurna, disturbi della memoria, disturbi di altre funzioni cognitive e psicomotorie, vertigini e insonnia da rimbalzo. La probabilità di effetti collaterali dipende dalle proprietà farmacologiche del farmaco, principalmente dal periodo di semieliminazione e dalla capacità di formare metaboliti attivi.

Secondo la PSG, le benzodiazepine hanno ridotto la latenza dell'addormentamento, ridotto il grado di frammentazione del sonno, riducendo il numero di risvegli completi o parziali e la durata della veglia dopo l'addormentamento, e aumentato l'efficienza del sonno. Sono stati osservati diversi cambiamenti nella fisiologia e nell'architettura del sonno nel contesto del trattamento con benzodiazepine. Ad esempio, nello stadio II, l'EEG ha rivelato un aumento significativo della rappresentazione dei fusi del sonno, ma il significato clinico di questo effetto è sconosciuto. Con l'uso a lungo termine di benzodiazepine, è stata osservata la soppressione del sonno a onde lente e del sonno REM, ma non è noto se ciò abbia effetti avversi.

L'insonnia da rimbalzo si verifica con frequenza variabile dopo l'interruzione improvvisa dell'uso cronico di benzodiazepine. Questo fenomeno è stato ampiamente studiato utilizzando la PSG. L'insonnia da rimbalzo si verifica molto più spesso dopo l'interruzione delle benzodiazepine a breve durata d'azione rispetto a quelle a lunga durata d'azione. Questa complicanza ha importanti implicazioni cliniche. Pertanto, un paziente affetto da insonnia grave noterà probabilmente un miglioramento assumendo una benzodiazepina. Con l'uso a lungo termine, si svilupperà una certa tolleranza al farmaco nel tempo, ma la qualità generale del sonno sarà comunque migliore rispetto a prima del trattamento. Se il paziente interrompe improvvisamente l'assunzione del farmaco o dimentica distrattamente una dose, si verificherà l'insonnia da rimbalzo (soprattutto se il paziente stava assumendo una benzodiazepina a breve durata d'azione). Sebbene si tratti di una reazione indotta farmacologicamente, il paziente ritiene che si tratti di un'esacerbazione della malattia stessa, dovuta alla mancanza di trattamento. Quando la benzodiazepina viene reintrodotta, il paziente riscontra un miglioramento pressoché immediato. Pertanto, sebbene l'insorgenza dell'insonnia sia stata semplicemente una reazione all'astinenza dal farmaco, il paziente giunge alla conclusione che è necessario assumerlo in modo continuativo per mantenere un buon sonno. Tale sviluppo di eventi rafforza la convinzione del paziente che l'uso prolungato di sonniferi sia necessario. A questo proposito, i pazienti devono essere avvertiti della possibilità di insonnia da rimbalzo in caso di dimenticanza di una dose e consigliati di sospendere gradualmente il farmaco nell'arco di 3-4 settimane, nonché di adottare alcune tecniche psicologiche per ridurre il disagio in caso di insonnia da rimbalzo.

I pazienti devono inoltre essere avvertiti del rischio di associazione di benzodiazepine con alcol, che può portare a grave depressione respiratoria e risultare fatale. Le benzodiazepine devono essere evitate o utilizzate con estrema cautela nei pazienti con apnea notturna ostruttiva, poiché questi farmaci deprimono il centro respiratorio e aumentano l'atonia muscolare durante il sonno, aumentando il grado di ostruzione delle vie aeree. Le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela anche negli anziani, che spesso hanno un sonno interrotto durante la notte. Se assumono una benzodiazepina prima di coricarsi, potrebbero cadere quando si svegliano nel cuore della notte per andare in bagno, poiché il farmaco causa confusione, disorientamento e vertigini. Inoltre, gli anziani assumono spesso diversi farmaci, il che rende possibili interazioni tra benzodiazepine e altri farmaci. Innanzitutto, è necessario considerare la possibilità di interazione delle benzodiazepine con i bloccanti dei recettori istaminici H1 e H2 e altri farmaci psicotropi. Ad esempio, l'antidepressivo nefazodone, che viene metabolizzato dall'enzima microsomiale epatico CYPII D-4, può interagire con le triazolobenzodiazepine (incluso il triazolam, che viene metabolizzato dallo stesso enzima).

Le benzodiazepine agiscono su diversi siti chiamati recettori delle benzodiazepine. Il recettore delle benzodiazepine è un componente del recettore GABA. Il GABA è un complesso recettoriale macromolecolare contenente siti che legano altre sostanze neuroattive, tra cui etanolo, barbiturici e la picrotossina, un composto con effetti convulsivi. La stimolazione del recettore GABA aumenta l'afflusso di ioni cloruro nella cellula, portando a un'iperpolarizzazione della membrana cellulare: questo meccanismo media l'effetto inibitorio del GABA. La stimolazione del sito di legame delle benzodiazepine aumenta la risposta al GABA, portando a una maggiore iperpolarizzazione in presenza di una quantità fissa di GABA. In assenza di GABA o con l'inattivazione del recettore GABA, la stimolazione del recettore delle benzodiazepine non causerà una risposta fisiologica.

Il recettore GABA-A è costituito da cinque subunità individuali. Queste possono essere combinate in modi diversi, il che determina la variabilità della popolazione recettoriale GABA-A e, di conseguenza, dei recettori delle benzodiazepine. Da un punto di vista farmacologico, esistono diversi tipi di recettori per le benzodiazepine. Pertanto, i recettori per le benzodiazepine di primo tipo sono localizzati principalmente nel cervello e, a quanto pare, mediano gli effetti ansiolitici e ipnotici delle benzodiazepine. I recettori per le benzodiazepine di secondo tipo sono concentrati nel midollo spinale e forniscono un effetto miorilassante. I recettori per le benzodiazepine di terzo tipo (recettori periferici) si trovano sia nel cervello che nei tessuti periferici; non è ancora chiaro se siano coinvolti o meno nell'azione psicotropa delle benzodiazepine.

Le benzodiazepine sono in grado di causare una serie di effetti comportamentali in rappresentanti di diverse specie biologiche, tra cui un effetto sedativo dose-dipendente, che ne ha reso possibile l'uso come ipnotici. Per molti anni, le benzodiazepine sono state utilizzate anche come ansiolitici: questo effetto è stato previsto in un modello di stress di laboratorio, che ha dimostrato l'effetto anticonflittuale di questi farmaci. Inoltre, le benzodiazepine hanno effetti anticonvulsivanti e miorilassanti, che vengono utilizzati anche nella pratica clinica.

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Ipnotici non benzodiazepinici

Sebbene alcuni nuovi ipnotici siano strutturalmente diversi dalle benzodiazepine, agiscono anch'essi attraverso i recettori benzodiazepinici. Allo stesso tempo, esistono alcune differenze nel meccanismo d'azione degli ipnotici benzodiazepinici e non benzodiazepinici. Mentre le benzodiazepine si legano a praticamente tutti i tipi di recettori benzodiazepinici nel cervello, gli ipnotici non benzodiazepinici interagiscono selettivamente solo con i recettori di tipo 1. Questo ha un importante significato fisiologico e clinico. Mentre le benzodiazepine causano effetti sedativi e miorilassanti comparabili con un rilassamento muscolare minimo, i recettori non benzodiazepinici (ad esempio, lo zolpidem) hanno un effetto sedativo che supera significativamente l'effetto miorilassante. Inoltre, i recettori non benzodiazepinici causano meno effetti collaterali rispetto alle benzodiazepine. Tuttavia, la selettività d'azione dello zolpidem, come dimostrato da studi sperimentali, si manifesta solo a basse dosi e scompare con l'uso di dosi elevate.

Studi clinici su zolpidem, zaleplon e zopiclone hanno dimostrato che riducono il periodo di latenza del sonno e, in misura minore, il grado di frammentazione. Sono caratterizzati da una rapida insorgenza d'azione, un'emivita relativamente breve (per lo zolpidem, circa 2,5 ore) e l'assenza di metaboliti attivi. A differenza delle benzodiazepine, zolpidem e zaleplon sopprimono minimamente il sonno a onde lente e la fase REM, sebbene i dati al riguardo siano in qualche modo contraddittori.

Il rischio di insonnia da rimbalzo dopo l'interruzione di zolpidem e zaleplon è molto basso. In uno studio, pazienti con insonnia sono stati trattati con triazolam o zolpidem per 4 settimane, per poi passare al placebo. I pazienti che assumevano triazolam hanno manifestato un'incidenza maggiore di insonnia da rimbalzo dopo il passaggio al placebo rispetto ai pazienti che assumevano zolpidem. Sono necessari ulteriori studi controllati per valutare la capacità degli ipnotici non benzodiazepinici di ridurre l'insonnia da rimbalzo.

Sebbene gli ipnotici non benzodiazepinici migliorino significativamente l'addormentamento, sono meno efficaci delle benzodiazepine nel mantenimento del sonno e nel risveglio mattutino precoce. Hanno meno probabilità di causare effetti collaterali rispetto alle benzodiazepine, in parte a causa della loro emivita più breve. Interagiscono meno con l'alcol e deprimono la respirazione nei pazienti con apnea notturna ostruttiva. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare questi promettenti risultati preliminari.

Conoscere le caratteristiche farmacologiche dei diversi sonniferi aiuta a scegliere il farmaco più efficace e sicuro.

Barbiturici

Alcuni barbiturici, soprattutto quelli a media e lunga durata d'azione (ad esempio, secobarbital e amobarbital), sono ancora utilizzati per l'insonnia. Grazie al loro effetto sedativo, riducono il periodo di latenza del sonno e ne riducono la frammentazione. Tuttavia, la maggior parte dei sonnologi ne raccomanda la prescrizione in casi estremamente rari a causa dell'elevato rischio di effetti collaterali. Svantaggi significativi dei barbiturici sono: un'elevata probabilità di sviluppare tolleranza e dipendenza fisica, una grave sindrome da astinenza in caso di interruzione improvvisa del farmaco, la possibilità di profonda depressione del centro respiratorio in caso di assunzione concomitante di alcol e la morte in caso di overdose.

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Antistaminici

La difenidramina e altri antistaminici sono ampiamente utilizzati per l'insonnia. Molti sonniferi da banco contengono un antistaminico come principio attivo principale. Gli antistaminici sedativi possono effettivamente essere utili per l'insonnia, ma solo pochi studi clinici ne hanno dimostrato un'efficacia moderata per questo disturbo. Tuttavia, spesso si sviluppa tolleranza agli effetti ipnotici degli antistaminici, a volte entro pochi giorni. Inoltre, possono causare gravi effetti collaterali, tra cui eccitazione paradossa ed effetti anticolinergici. Questo è un problema particolare per i pazienti anziani che assumono spesso altri farmaci anticolinergici.

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Neurolettici

Diversi neurolettici (ad esempio la clorpromazina) hanno un marcato effetto sedativo. I neurolettici con effetto sedativo sono indicati principalmente per i disturbi del sonno in pazienti con psicosi attiva e grave agitazione. Tuttavia, dato il rischio di gravi effetti collaterali, tra cui la discinesia tardiva, il loro uso nella pratica quotidiana non è raccomandato per il trattamento dell'insonnia.

Triptofano

Il triptofano è un amminoacido essenziale, precursore della serotonina. Poiché la serotonina è coinvolta nella regolazione del sonno, inclusa la fase di addormentamento, è stato suggerito che il triptofano possa essere utile come ipnotico. L'interesse per il triptofano è aumentato soprattutto dopo che studi sperimentali hanno dimostrato che la somministrazione di dosi elevate di triptofano aumenta la concentrazione di serotonina nel cervello. Pertanto, l'assunzione di triptofano potrebbe aumentare l'attività dei sistemi serotoninergici nel cervello e causare un effetto ipnotico. Diversi studi clinici hanno confermato un moderato effetto ipnotico del triptofano, che si esprime principalmente nella riduzione della latenza del sonno. Tuttavia, diversi anni fa, gli studi negli Stati Uniti sono stati interrotti dopo la segnalazione dello sviluppo di alcuni gravi effetti collaterali correlati all'assunzione di triptofano, tra cui eosinofilia e mialgia, e si sono verificati anche casi con esito fatale. Successivamente si è scoperto che questi effetti collaterali erano causati da un'impurità presente nel farmaco e non dall'amminoacido stesso. Tuttavia, dopo questa storia, negli Stati Uniti il triptofano non è praticamente più utilizzato, sebbene in alcuni paesi europei venga ancora utilizzato su scala limitata per curare l'insonnia.

Melatonina

La melatonina ha guadagnato popolarità come trattamento nuovo ed efficace per l'insonnia, grazie alla pubblicità sui media. Tuttavia, ad oggi, solo un piccolo numero di studi ne ha valutato l'efficacia e la sicurezza. Forse i risultati più impressionanti sono stati ottenuti con la melatonina per il trattamento dell'insonnia negli anziani. Poiché la melatonina è un integratore alimentare, viene spesso utilizzata da pazienti che non sono stati sottoposti a test adeguati. L'efficacia e la sicurezza della melatonina devono ancora essere dimostrate in studi clinici più approfonditi. È opportuno notare che, poiché il farmaco è disponibile senza ricetta, alcuni pazienti potrebbero assumerne dosi superiori a quelle testate negli studi controllati.

Trattamento dell'insonnia cronica

Sebbene gli esperti raccomandino generalmente l'uso di sonniferi per un periodo limitato, di solito non più di 3-4 settimane, l'insonnia è spesso cronica. Pertanto, dopo aver interrotto l'assunzione del sonnifero, i sintomi dell'insonnia si ripresentano inevitabilmente in molti pazienti, anche se si aggiungono trattamenti non farmacologici.

Se il paziente continua ad assumere il sonnifero, l'efficacia del farmaco diminuisce nel tempo, si manifesta il suo effetto sui meccanismi fisiologici del sonno, con conseguente peggioramento della qualità del sonno. Questo tipo di preoccupazione è emersa in relazione ai risultati dello studio sulle benzodiazepine: alcuni pazienti hanno sviluppato tolleranza o dipendenza fisica da questi farmaci, insonnia da rimbalzo e altre manifestazioni della sindrome da astinenza.

Naturalmente, l'uso prolungato di sonniferi è associato a un certo rischio. Tuttavia, il medico si trova di fronte a un problema reale: come aiutare un paziente con insonnia cronica che, a causa dei disturbi del sonno, sperimenta gravi disturbi emotivi, riduce la capacità lavorativa, ecc. Inoltre, i disturbi del sonno cronici sono accompagnati da un aumento della mortalità. A questo proposito, è necessario valutare i pro e i contro di un particolare metodo di trattamento per ciascun paziente al fine di sviluppare il piano terapeutico più ottimale. È fondamentale informare il paziente in modo dettagliato sui pericoli associati all'uso di sonniferi e su come evitarli. Innanzitutto, è importante avvertirlo che non è possibile interrompere o saltare improvvisamente l'assunzione del farmaco. È opportuno ricorrere il più possibile a metodi di trattamento non farmacologici.

Esistono dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia dei sonniferi usati a lungo termine, ma alcuni dati sono incoraggianti.

In uno studio, a pazienti affetti da insonnia è stato somministrato zolpidem per 360 giorni. L'efficacia del farmaco non è diminuita durante lo studio e gli eventuali effetti collaterali sono stati generalmente lievi. Sono necessarie ulteriori ricerche sull'efficacia e la sicurezza della terapia a lungo termine per sviluppare raccomandazioni ottimali per l'uso di farmaci per il sonno nei pazienti con insonnia cronica.

Trattamento di altri disturbi del sonno

Trattamento per l'eccessiva sonnolenza diurna

L'eccessiva sonnolenza diurna può essere una manifestazione di apnea notturna ostruttiva, narcolessia, ipersonnia idiopatica o una conseguenza di un sonno notturno interrotto o di privazione del sonno (indipendentemente dalla causa).

Apnea notturna ostruttiva

L'apnea notturna ostruttiva rappresenta un importante problema di salute pubblica, ma il trattamento farmacologico ha avuto scarso impatto. Acetazolamide, nicotina, stricnina, medrossiprogesterone e alcuni antidepressivi, in particolare la protriptilina, sono stati proposti in diverse occasioni per il trattamento dell'apnea notturna ostruttiva. Il medrossiprogesterone è stato ritenuto utile grazie al suo effetto stimolante sul centro respiratorio. Gli antidepressivi (come la protriptilina) possono essere utili grazie al loro effetto soppressivo sulla fase REM del sonno, durante la quale si verificano la maggior parte degli episodi di apnea.

Purtroppo, i risultati degli studi clinici su questi agenti nell'apnea notturna ostruttiva sono stati deludenti. I metodi più comunemente utilizzati per trattare questa condizione oggi sono la terapia posizionale (al paziente viene insegnato come evitare di sdraiarsi sulla schiena durante il sonno), i dispositivi intraorali (compresi quelli che impediscono alla lingua di ricadere all'indietro), le procedure chirurgiche (ad esempio, tonsillectomia, adenoidectomia, tracheostomia, uveopalatofaringoplastica) e i dispositivi per creare una pressione positiva continua nelle vie aeree superiori. Quest'ultimo metodo è particolarmente diffuso ed è spesso considerato il metodo di scelta per l'apnea notturna ostruttiva.

La ricerca di base sulla fisiopatologia dei disturbi respiratori nel sonno si è concentrata sul ruolo di vari sistemi neurotrasmettitoriali nella regolazione dell'attività muscolare delle vie aeree superiori. È stato dimostrato che i neuroni serotoninergici nel nucleo del rafe caudale proiettano ai motoneuroni che controllano l'attività muscolare delle vie aeree superiori. Agenti farmacologici che agiscono su queste vie serotoninergiche potrebbero migliorare l'efficacia del trattamento dell'apnea notturna.

Narcolessia

La narcolessia è una malattia caratterizzata da un aumento della sonnolenza diurna, accompagnata da cataplessia e altri sintomi caratteristici. Il suo trattamento si basa principalmente sull'uso di psicostimolanti in combinazione con farmaci che migliorano il sonno notturno, spesso disturbato nella narcolessia. In alcuni casi, ai pazienti viene consigliato di fare brevi pause per dormire durante il giorno. È importante discutere con i pazienti le problematiche relative alla capacità di guidare un'auto, nonché i problemi che sorgono in relazione alla malattia sul lavoro o a scuola.

Nella narcolessia, vengono utilizzati con particolare frequenza psicostimolanti come destroamfetamina, metilfenidato, pemolina o antidepressivi ad azione attivante, come protriptilina e fluoxetina. Gli psicostimolanti correggono principalmente la sonnolenza diurna e gli attacchi di sonno, ma hanno scarso effetto sulla cataplessia. Gli antidepressivi riducono le manifestazioni della cataplessia, ma sono molto meno efficaci in relazione alla sonnolenza diurna.

Sebbene gli psicostimolanti abbiano un significativo effetto terapeutico nella narcolessia, facilitando in molti casi la vita dei pazienti e migliorandone la qualità, l'uso di questi farmaci incontra una serie di limitazioni significative. Possono influire negativamente sul sistema cardiovascolare, contribuendo ad accelerare la frequenza cardiaca e ad aumentare la pressione sanguigna, e possono causare insonnia, ansia, agitazione, irrequietezza e, meno comunemente, altri disturbi mentali. Inoltre, con il loro uso a lungo termine, esiste il rischio di sviluppare tolleranza e dipendenza e, con l'interruzione improvvisa del loro uso, è possibile una grave sindrome da astinenza. Per prevenire lo sviluppo di tolleranza, si raccomanda di ridurre regolarmente (ad esempio, ogni 2-3 mesi) la dose dello psicostimolante o di interromperla del tutto, organizzando una "sospensione" dall'assunzione.

I problemi associati all'uso prolungato di psicostimolanti ci costringono a cercare nuovi mezzi per il trattamento della narcolessia. Negli ultimi anni, il modafinil è stato sempre più utilizzato per la narcolessia. Studi controllati hanno dimostrato che il modafinil riduce efficacemente la sonnolenza diurna, ma non ha un effetto significativo sulla cataplessia. Pertanto, il modafinil può essere il farmaco di scelta nei pazienti con grave sonnolenza diurna, ma cataplessia relativamente lieve. Nei casi in cui i pazienti presentino anche gravi manifestazioni di cataplessia, una combinazione di modafinil e protriptilina, efficace nella cataplessia, sembra promettente. Tuttavia, sono necessari studi clinici per valutare l'efficacia e la sicurezza di tale combinazione.

Il modafinil presenta evidenti vantaggi rispetto ad altri psicostimolanti grazie al suo profilo di effetti collaterali più favorevole. Durante il suo utilizzo, mal di testa e nausea sono i sintomi più comuni; allo stesso tempo, gli effetti collaterali a carico del sistema cardiovascolare e l'agitazione sono molto meno comuni; inoltre, il rischio di sviluppare tolleranza, dipendenza e sindrome da astinenza è inferiore.

Si ritiene che l'effetto degli psicostimolanti (come l'amfetamina e il metilfenidato) sia spiegato dall'aumento del rilascio di noradrenalina e dopamina nelle aree cerebrali coinvolte nel mantenimento dello stato di veglia, i cosiddetti "centri del risveglio". Il rischio di sviluppare dipendenza da farmaci può essere associato a un aumento dell'attività dopaminergica. Studi preclinici hanno dimostrato che il modafinil attiva i "centri del risveglio" senza influenzare significativamente i sistemi neurotrasmettitoriali catecolaminergici. Questo potrebbe spiegare il basso rischio di sviluppare dipendenza da farmaci. Il meccanismo d'azione alla base del modafinil rimane sconosciuto.

Movimenti periodici degli arti durante il sonno. La prevalenza di movimenti periodici degli arti durante il sonno aumenta significativamente con l'età ed è più alta negli anziani. Questa condizione è spesso associata alla sindrome delle gambe senza riposo.

I movimenti periodici degli arti possono portare alla frammentazione del sonno, che solitamente si manifesta attraverso lamentele da parte dei pazienti di insonnia, sonno agitato e sonnolenza diurna.

Diversi farmaci sono stati utilizzati per ridurre i movimenti periodici degli arti durante il sonno con risultati variabili. Il farmaco più comunemente usato è una benzodiazepina a lunga durata d'azione, come il clonazepam. Studi clinici sull'efficacia delle benzodiazepine nei movimenti periodici degli arti durante il sonno hanno prodotto risultati contrastanti. Tuttavia, è stato dimostrato che il clonazepam riduce il numero di risvegli, migliora la qualità del sonno (in base alle sensazioni soggettive) e riduce la sonnolenza diurna. Poiché le benzodiazepine stesse possono causare sonnolenza diurna, è importante assicurarsi che gli effetti collaterali non superino i potenziali benefici del trattamento.

Un'altra direzione nel trattamento farmacologico dei movimenti periodici degli arti è l'uso di farmaci dopaminergici, come la L-DOPA o gli agonisti del recettore della dopamina (bromocriptina, pramipexolo, ropinirolo). Numerosi studi hanno dimostrato che questi farmaci riducono i movimenti periodici degli arti durante il sonno e alleviano le manifestazioni della sindrome delle gambe senza riposo. Tuttavia, durante il loro utilizzo, possono manifestarsi sintomi di rimbalzo il giorno successivo all'assunzione del farmaco, sotto forma di ansia, agitazione e insonnia. Raramente, i pazienti sviluppano sintomi psicotici durante l'assunzione di L-DOPA.

Gli oppioidi sono utilizzati anche per trattare i movimenti periodici degli arti durante il sonno. È stato dimostrato che riducono i movimenti periodici degli arti durante il sonno e la sindrome delle gambe senza riposo. Tuttavia, poiché comportano un rischio di abuso e dipendenza, devono essere usati con cautela e solo quando benzodiazepine, L-DOPA o agonisti del recettore della dopamina hanno fallito.

Disturbi del comportamento del sonno

Durante il sonno possono comparire o intensificarsi episodicamente diversi cambiamenti autonomici o comportamentali. Il termine "parasonnie" viene utilizzato per descrivere fenomeni psicomotori specificamente associati a diverse fasi del sonno. Le parasonnie che si verificano durante la fase del sonno a onde lente includono il sonnambulismo e i terrori notturni. Il disturbo comportamentale del sonno REM, come suggerisce il nome, comporta determinate azioni, a volte violente e aggressive, che si verificano durante il sonno REM e spesso riflettono il contenuto dei sogni. Queste condizioni devono essere differenziate dalle crisi epilettiche notturne. La diagnosi differenziale è spesso impossibile senza la PSG, che può rivelare l'attività epilettica nei pazienti con crisi.

Come per altri disturbi del sonno, il trattamento dei disturbi del comportamento del sonno è più efficace se la causa è nota. Nei pazienti con crisi epilettiche notturne, è necessario scegliere un regime terapeutico più efficace per la forma conclamata di epilessia. Il clonazepam è efficace nel disturbo del comportamento del sonno REM. Questi pazienti dovrebbero sottoporsi a ulteriori esami per escludere lesioni focali del mesencefalo o di altre parti del tronco encefalico. Se la causa viene identificata, il disturbo sottostante deve essere trattato. Nelle parasonnie, l'efficacia della terapia farmacologica è limitata. La consulenza psicologica e le tecniche di modificazione del comportamento sono più efficaci in questi casi.

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Disturbi del ritmo circadiano del sonno

Questo gruppo di disturbi del sonno comprende disturbi del ritmo circadiano endogeni, come la sindrome da fase di sonno anticipata, la sindrome da fase di sonno ritardata, cicli sonno-veglia irregolari (con durata diversa dalle 24 ore) e disturbi del sonno causati da turni di lavoro o jet lag.

Il trattamento di questi disturbi prevede principalmente la consulenza psicologica e la correzione dei modelli comportamentali volti all'adattamento al ritmo circadiano alterato. La fototerapia viene utilizzata anche per i disturbi del sonno associati a disturbi del ritmo circadiano. L'esposizione alla luce viene eseguita in determinati periodi del ciclo di 24 ore per modificarlo nella direzione desiderata. Ad esempio, l'esposizione alla luce la sera consente al ritmo endogeno di modificarsi, ritardando il sonno, mentre l'esposizione alla luce al mattino presto consente al ritmo di modificarsi, anticipando il sonno. Apparentemente, l'effetto dell'esposizione alla luce sul ritmo circadiano endogeno è mediato da alterazioni nella secrezione di melatonina.

Da un punto di vista farmacologico, l'uso della melatonina rappresenta una nuova promettente direzione nel trattamento dei disturbi del sonno associati a disturbi del ritmo circadiano, ma sono necessari ulteriori studi per valutarne l'efficacia. La capacità della melatonina di indurre uno sfasamento nel ciclo sonno-veglia è stata dimostrata sia in studi sperimentali che clinici. Sono stati pubblicati diversi studi preliminari sull'effetto benefico della melatonina sui disturbi del sonno causati da lavoro a turni o jet lag. È stato dimostrato che la melatonina induce uno sfasamento e ha un effetto ipnotico diretto. Come ottimizzare l'equilibrio tra l'effetto della melatonina sul ritmo circadiano e l'effetto ipnotico è una questione che deve essere affrontata. Attualmente, è in corso la ricerca tra gli analoghi chimici della melatonina per un composto che sia superiore alla melatonina in termini di selettività, efficacia e sicurezza.

Altri trattamenti per l'insonnia

In circa la metà dei pazienti affetti da insonnia, la causa non può essere determinata nemmeno dopo un'attenta visita. Il trattamento in questi casi, considerati insonnia idiopatica, è principalmente sintomatico e mira a prevenire una nuova evoluzione del disturbo del sonno. La maggior parte degli esperti ritiene che i sonniferi debbano essere usati con estrema cautela nella maggior parte dei pazienti affetti da insonnia. Recentemente, sono stati proposti diversi metodi che possono fungere da alternativa o da complemento al trattamento farmacologico dell'insonnia. Alcuni di essi sono descritti di seguito.

1. Regole di igiene del sonno. Discutere con il paziente di vari aspetti dell'igiene del sonno spesso aiuta a modificare i suoi schemi comportamentali, con un effetto positivo sulla qualità del sonno. Per sviluppare le misure più efficaci, si raccomanda al paziente di tenere un "diario del sonno" dettagliato per un certo periodo di tempo, analizzando quali schemi importanti possono essere identificati.
2. Controllo dello stimolo. Si tratta di una tecnica di modificazione del comportamento che può ridurre la probabilità di insonnia e aiutare il paziente a gestire meglio lo stress che ne consegue. Ad esempio, il controllo dello stimolo suggerisce al paziente di andare a dormire solo quando si sente molto assonnato. Se non riesce ad addormentarsi entro un tempo ragionevole, gli si consiglia di non aspettare che arrivi il sonno, ma di alzarsi e andare in un'altra stanza. È inoltre importante non dormire durante il giorno.
3. Metodi di rilassamento. Diversi metodi di rilassamento, tra cui il biofeedback, la meditazione e le tecniche di rilassamento muscolare profondo, permettono di raggiungere un obiettivo: il rilassamento, particolarmente importante in situazioni di maggiore tensione. È importante insegnare al paziente metodi di rilassamento, grazie ai quali potrà addormentarsi più velocemente.
4. Terapia cognitiva. Sebbene inizialmente sviluppata per il trattamento della depressione, la terapia cognitiva può essere utile anche per i pazienti con disturbi del sonno. Molti pazienti con disturbi del sonno tendono a percepire i sintomi in modo catastrofico, il che può contribuire alla cronicità dell'insonnia. Identificare le idee negative associate alla malattia e sviluppare un atteggiamento più razionale nei suoi confronti può migliorare significativamente le condizioni dei pazienti.
5. Terapia di restrizione del sonno. Un metodo di recente sviluppo che prevede la limitazione del tempo trascorso a letto durante la notte (ad esempio, dall'1:00 alle 6:00). Dopo essersi alzato dal letto alle 6:00, il paziente evita a tutti i costi il sonno diurno, indipendentemente da quanto sia riuscito a dormire la notte precedente, e va a letto non prima dell'1:00. In questo modo, si accumula gradualmente un deficit di sonno, a causa del quale, col tempo, il paziente si addormenta più velocemente e il suo sonno diventa più profondo. Dopo aver ottenuto un miglioramento stabile, il tempo trascorso a letto viene gradualmente aumentato. Questo metodo, piuttosto duro per i pazienti, produce spesso buoni risultati.
6. Psicoterapia. Molte persone soffrono di insonnia a causa di gravi problemi psicosociali o personali. In questi casi, il paziente dovrebbe essere indirizzato a uno specialista per la psicoterapia. Se una persona non è in grado di identificare e risolvere efficacemente i propri problemi psicologici, è destinata a ricadere nei disturbi del sonno.

È importante che un medico conosca i diversi trattamenti non farmacologici per l'insonnia. Sono stati pubblicati diversi libri di successo che descrivono questi metodi. In alcuni casi, è consigliabile indirizzare i pazienti a psicoterapeuti o sonnologi esperti in trattamenti non farmacologici per i disturbi del sonno.