Elenco dei farmaci epatotossici

Conseguenze dell'induzione e dell'inibizione enzimatica

A seguito dell'induzione enzimatica nei ratti trattati con fenobarbitale, la somministrazione di tetracloruro di carbonio ha causato una necrosi della zona 3 più pronunciata.

Il consumo di alcol aumenta significativamente la tossicità del paracetamolo: un danno epatico significativo è possibile con soli 4-8 g di farmaco. Apparentemente, ciò è dovuto all'induzione del P450-3a (P450-II-E1) da parte dell'alcol, che svolge un ruolo importante nella formazione di metaboliti tossici. Inoltre, è coinvolto nell'ossidazione delle nitrosammine in posizione alfa. Teoricamente, questo può aumentare il rischio di cancro negli alcolisti. La cimetidina, che inibisce l'attività delle P450 ossidasi a funzione mista, riduce l'effetto epatotossico del paracetamolo. L'omeprazolo ha un effetto simile. Anche dosi elevate di ranitidina riducono il metabolismo del paracetamolo, mentre dosi basse ne aumentano l'epatotossicità.

La somministrazione di farmaci che inducono enzimi microsomiali, come la fenitoina, determina un aumento dei livelli sierici di GGT.

Funghi del genere Amanita

Il consumo di vari funghi del genere Amanita, tra cui A. phalloides e A. vema, può portare a insufficienza epatica acuta. La malattia può essere suddivisa in 3 stadi.

• Lo stadio I inizia 8-12 ore dopo l'ingestione di funghi ed è caratterizzato da nausea, crampi addominali e feci molli simili a brodo di riso. Dura 3-4 giorni.
• Lo stadio II è caratterizzato da un evidente miglioramento delle condizioni dei pazienti.
• Lo stadio III comprende distrofia epatica, renale e del sistema nervoso centrale con massiva distruzione cellulare. Nel fegato, si rileva una marcata necrosi della zona 3 in assenza di una significativa reazione infiammatoria. Nei casi fatali si osserva steatosi epatica. Nonostante il grave danno epatico, è possibile la guarigione.

La tossina fungina falloidina inibisce la polimerizzazione dell'actina e causa colestasi. L'amanitina inibisce la sintesi proteica inibendo l'RNA.

Il trattamento consiste nel supportare la funzionalità degli organi vitali con tutti i mezzi possibili, inclusa l'emodialisi. Sono stati segnalati casi di trapianto di fegato con esito positivo.

Salicilati

Nei pazienti trattati con salicilati per febbre reumatica acuta, artrite reumatoide giovanile, artrite reumatoide dell'adulto e lupus eritematoso sistemico, possono svilupparsi lesioni epatiche acute e persino epatite cronica attiva. Il danno epatico si verifica anche a bassi livelli sierici di salicilati (inferiori a 25 mg%).

Cocaina

In caso di intossicazione acuta da cocaina e rabdomiolisi, i segni biochimici di danno epatico compaiono nel 59% dei pazienti.

L'esame istologico del fegato rivela necrosi delle zone 1, 2 o una combinazione con obesità a piccole goccioline della zona 1.

Il metabolita epatotossico è il nitrossido di norcocaina, che si forma per N-metilazione della cocaina con la partecipazione del citocromo P450. I metaboliti altamente reattivi danneggiano il fegato attraverso la perossidazione lipidica, la formazione di radicali liberi e il legame covalente alle proteine epatiche. L'epatotossicità della cocaina è potenziata dall'uso di induttori enzimatici, come il fenobarbital.

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Ipertermia

Il colpo di calore è accompagnato da danni agli epatociti, che nel 10% dei casi sono gravi e possono portare alla morte della vittima. L'esame istologico rivela una pronunciata infiltrazione grassa a goccioline fini, ristagno ematico, colestasi (talvolta duttale), emosiderosi e infiltrazione dei sinusoidi con cellule primitive. Nei casi con esito fatale, la dilatazione delle venule del sistema portale è marcata. L'esame biochimico può rilevare un aumento della bilirubina, dell'attività delle transaminasi e una diminuzione dei livelli sierici di protrombina e albumina. Il danno si sviluppa a causa dell'ipossia e dell'effetto diretto della temperatura elevata. Alcune alterazioni possono essere associate a endotossiemia. L'obesità aumenta il rischio di danno epatico.

Il colpo di calore durante l'esercizio fisico è caratterizzato da collasso, convulsioni, ipertensione e iperpiressia. Può essere complicato da rabdomiolisi e danni ai neuroni cerebellari. Il trattamento include ipotermia e reidratazione. Potrebbe essere necessario il trapianto di fegato.

La 3,4-metilenediossimetanfetamina (ecstasy) può causare una sindrome da ipertermia maligna con necrosi epatocitaria simile all'epatite virale. Potrebbe essere necessario un trapianto di fegato.

Ipotermia

Sebbene si osservino cambiamenti significativi nel fegato negli animali da esperimento durante l'ipotermia, negli esseri umani sono insignificanti. La probabilità di gravi danni al fegato dovuti all'esposizione a basse temperature è bassa.

Ustioni

Entro 36-48 ore dall'ustione, si sviluppano alterazioni epatiche che ricordano il quadro clinico dell'avvelenamento da tetracloruro di carbonio. Sono accompagnate da lievi alterazioni degli indicatori biochimici della funzionalità epatica.

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Zona 1 di necrosi epatocitaria

Le alterazioni morfologiche sono simili a quelle del danno alla zona 3, ma sono limitate principalmente alla zona 1 (periportale).

Solfato ferroso

L'ingestione accidentale di dosi elevate di solfato di ferro provoca necrosi coagulativa degli epatociti della zona 1 con nucleopicnosi, carioressi e assenza o lieve infiammazione.

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Fosforo

Il fosforo rosso è relativamente atossico, ma il fosforo giallo è estremamente velenoso: anche 60 mg possono essere fatali. La polvere di fosforo giallo, usata per uccidere i topi o per fare petardi, viene assunta accidentalmente o per scopi suicidi.

L'avvelenamento provoca un'irritazione acuta dello stomaco. Il fosforo può essere rilevato nelle acque di risciacquo. L'aria espirata dal paziente ha un caratteristico odore d'aglio e le feci sono spesso fosforescenti. L'ittero si sviluppa al 3°-4° giorno. L'avvelenamento può progredire in modo fulminante con sviluppo di coma e morte entro 24 ore o, più spesso, entro i primi 4 giorni.

La biopsia epatica rivela necrosi della zona 1 con infiltrazione adiposa di grandi e medie dimensioni. L'infiammazione è minima.

Circa la metà dei casi si conclude con la guarigione, con il completo ripristino della funzionalità epatica. Non esiste un trattamento specifico.

Citopatie mitocondriali

L'effetto tossico di alcuni farmaci colpisce principalmente i mitocondri e consiste, in particolare, nella soppressione dell'attività degli enzimi della catena respiratoria. Clinicamente, ciò si manifesta con vomito e letargia del paziente. Si sviluppano acidosi lattica, ipoglicemia e acidosi metabolica. La beta-ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri è accompagnata dallo sviluppo di un'infiltrazione grassa di piccole goccioline. La microscopia elettronica rivela danni ai mitocondri. Il danno tossico colpisce molti organi e sistemi.

Valproato di sodio

Circa l'11% dei pazienti trattati con valproato di sodio presenta aumenti asintomatici dell'attività delle transaminasi, che diminuiscono con la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco. Tuttavia, possono svilupparsi reazioni epatiche più gravi, incluso il decesso. Sono colpiti principalmente bambini e adolescenti, di età compresa tra 2,5 mesi e 34 anni; nel 69% dei casi l'età dei pazienti non supera i 10 anni. Gli uomini sono più spesso colpiti. I primi sintomi compaiono entro 1-2 mesi dall'inizio dell'assunzione del farmaco e non si verificano dopo 6-12 mesi di trattamento. Le prime manifestazioni includono vomito e alterazione della coscienza, accompagnati da ipoglicemia e disturbi della coagulazione del sangue. Inoltre, possono essere identificati altri segni caratteristici della sindrome da obesità da goccioline.

La biopsia rivela un'obesità a piccole goccioline, principalmente nella zona 1. Nella zona 3 si nota una necrosi epatocitaria di vari gradi di gravità. La microscopia elettronica rivela danni mitocondriali.

La disfunzione mitocondriale, in particolare la beta-ossidazione degli acidi grassi, è causata dal valproato di sodio stesso o dai suoi metaboliti, in particolare l'acido 2-propilpentanoico. La politerapia, presumibilmente attraverso l'induzione enzimatica, aumenta il rischio di danno epatico tossico fatale nei bambini piccoli. L'aumento osservato dell'ammoniaca nel sangue indica la soppressione degli enzimi del ciclo dell'urea nei mitocondri. Il valproato di sodio sopprime la sintesi dell'urea anche in individui sani, causando iperammoniemia. Gravi reazioni al farmaco possono essere dovute a carenze congenite degli enzimi del ciclo dell'urea, il che, tuttavia, non è stato dimostrato. Tuttavia, è stato segnalato un caso di paziente con deficit congenito di carbamoiltransferasi deceduto dopo aver assunto valproato di sodio.

Tetracicline

Le tetracicline inibiscono la produzione di proteine di trasporto che assicurano la rimozione dei fosfolipidi dagli epatociti, provocando lo sviluppo del fegato grasso.

Sono stati segnalati casi di donne in gravidanza decedute per insufficienza epatorenale, sviluppatasi dopo la somministrazione endovenosa di dosi elevate di tetraciclina per il trattamento della pielonefrite. Inoltre, la steatosi epatica acuta in gravidanza è stata associata all'uso di tetracicline. Sebbene il danno epatico si verifichi probabilmente solo con dosi elevate di tetracicline somministrate per via endovenosa, questi farmaci dovrebbero essere evitati nelle donne in gravidanza.

Analoghi nucleosidici con attività antivirale

Gli studi clinici sul FIAU (un derivato nucleosidico piridinico fluorurato originariamente proposto per il trattamento dell'AIDS) in pazienti con epatite B cronica hanno prodotto risultati deludenti. Dopo 8-12 settimane, i volontari hanno sviluppato insufficienza epatica, acidosi lattica, ipoglicemia, coagulopatia, neuropatia e insufficienza renale. Di questi, 3 pazienti sono deceduti per insufficienza multiorgano e 4 pazienti hanno richiesto trapianto di fegato, durante il quale 2 sono deceduti. La biopsia epatica ha rivelato obesità microvascolare e danno mitocondriale. Il meccanismo del danno consiste probabilmente nell'incorporazione del FIAU nel genoma mitocondriale al posto della timidina.

Epatite fulminante con grave acidosi lattica è stata segnalata in pazienti con AIDS trattati con didanosina. Alcuni effetti collaterali di zidovudina e zalcitabina sono probabilmente correlati alla soppressione della sintesi del DNA mitocondriale. La lamivudina, un analogo nucleosidico attualmente in fase di sperimentazione clinica in pazienti con epatite B, non ha effetti tossici significativi e non sopprime la replicazione del DNA mitocondriale nelle cellule intatte.

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Steatoepatite

La reazione, chiamata steatoepatite non alcolica, assomiglia istologicamente all'epatite alcolica acuta; la microscopia elettronica a volte rivela caratteristiche di fosfolipidosi lisosomiale. A differenza della vera epatite alcolica, i corpi ialini di Mallory si trovano nella zona 3.

Maleato di peresilina

Il maleato di perexilina, un analgesico oggi non più utilizzato, causa alterazioni istologiche nel fegato che ricordano l'epatite alcolica acuta. Le lesioni sono causate dall'assenza nei pazienti di un gene che assicura l'ossidazione della debrisochina. Questo difetto determina una carenza della reazione monoossidasica nei microsomi epatici.

Amiodarone

Il farmaco antiaritmico amiodarone può causare danni tossici a polmoni, cornea, tiroide, nervi periferici e fegato. Una compromissione della funzionalità epatica biochimica è stata osservata nel 15-50% dei pazienti.

Il danno epatico tossico si sviluppa solitamente dopo più di un anno dall'inizio del trattamento, ma può essere osservato anche durante il primo mese. Lo spettro delle manifestazioni cliniche è ampio: dall'aumento isolato asintomatico dell'attività delle transaminasi all'epatite fulminante con esito fatale. L'effetto epatotossico si manifesta solitamente con un aumento dell'attività delle transaminasi e, raramente, con ittero. In caso di decorso asintomatico, il danno epatico viene rilevato solo durante un esame del sangue biochimico di routine; il fegato non sempre si ingrossa. È possibile lo sviluppo di grave colestasi. L'amiodarone può portare allo sviluppo di cirrosi epatica con esito fatale. Il suo effetto tossico può manifestarsi anche nei bambini.

L'amiodarone ha un ampio volume di distribuzione e un T1 _/2 lungo, quindi il suo elevato livello ematico dopo l'interruzione della somministrazione può persistere per molti mesi. L'amiodarone e il suo principale metabolita N-desetilamiodarone possono essere rilevati nel tessuto epatico per diversi mesi dopo l'interruzione della somministrazione. La probabilità di sviluppare effetti collaterali e la gravità degli stessi dipendono dalla concentrazione del farmaco nel siero. La dose giornaliera di amiodarone deve essere mantenuta entro 200-600 mg.

L'amiodarone è iodato, il che determina un aumento della densità tissutale nelle scansioni TC. Tuttavia, questo non corrisponde al grado di danno epatico.

Le alterazioni istologiche ricordano l'epatite alcolica acuta con fibrosi e talvolta con marcata proliferazione dei piccoli dotti biliari. Può svilupparsi una grave cirrosi epatica. La microscopia elettronica rivela corpi lamellari di lisosomi carichi di fosfolipidi e contenenti figure di mielina. Vengono sempre rilevati durante il trattamento con amiodarone e indicano solo il contatto con il farmaco, non un'intossicazione. Inclusioni simili sono apparse in colture di epatociti di ratto esposte ad amiodarone e deetilamiodarone. Macrofagi granulari ingranditi della zona 3 con corpi lisosomiali, che apparentemente contengono iodio, possono fungere da marcatore precoce dell'effetto epatotossico dell'amiodarone. È possibile che il farmaco stesso o il suo principale metabolita sopprimano le fosfolipasi lisosomiali, che assicurano il catabolismo dei fosfolipidi.

Una fosfolipidosi simile può svilupparsi con la nutrizione parenterale e con il trattamento con trimetoprim/sulfametossazolo (Septrin, Bactrim).

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Estrogeni sintetici

Il trattamento del cancro alla prostata con dosi elevate di estrogeni sintetici può causare un quadro simile all'epatite alcolica.

Antagonisti del calcio

Il trattamento con nifedipina e diltiazem può portare allo sviluppo di steatoepatite, ma non vi sono dati sufficienti al riguardo.

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Amodiachina

L'amodiachina è un farmaco antimalarico che può causare una reazione epatica di varia gravità 4-15 settimane dopo l'inizio del trattamento. L'entità del danno epatico dipende dalla dose e dalla durata del trattamento. L'amodiachina non è attualmente utilizzata per prevenire la malaria. Nelle colture cellulari di mammifero, il farmaco inibisce la sintesi proteica.

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Cianammide

La cianamide è un inibitore dell'aldeide deidrogenasi utilizzato per indurre avversione all'alcol. Nei pazienti trattati con questo farmaco, in assenza di sintomi di danno epatico, la biopsia ha rivelato epatociti a vetro smerigliato nella zona 3, simili a cellule contenenti HBsAg. Tuttavia, questi epatociti non si coloravano con l'orceina ed erano PAS-positivi. Non sono stati rilevati dopo l'interruzione del farmaco.

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Fibrosi

La fibrosi si verifica nella maggior parte dei casi di danno epatico indotto da farmaci, ma è la caratteristica predominante solo in alcuni. Il tessuto fibroso si deposita nello spazio di Disse e interferisce con il flusso sanguigno sinusoidale, causando ipertensione portale non cirrotica e disfunzione epatocitaria. Il danno è causato da metaboliti tossici dei farmaci ed è solitamente localizzato in zona 3; l'eccezione è il metotrexato, che colpisce la zona 1.

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Metotrexato

Il danno epatico durante il trattamento con metotrexato è causato dalla formazione di un metabolita tossico nei microsomi, che causa fibrosi e infine porta alla cirrosi. Può svilupparsi un tumore epatico primario. L'epatotossicità si verifica solitamente durante la terapia a lungo termine, come nel caso di psoriasi, artrite reumatoide o leucemia. Nell'artrite reumatoide, il rischio di danno epatico tossico è inferiore rispetto alla psoriasi. Il danno epatico è raramente clinicamente evidente. La biopsia epatica rivela solitamente alterazioni reversibili nel tempo, sebbene sia stato osservato un grave danno epatico in 3 pazienti su 45 con artrite reumatoide. Il grado di fibrosi può variare da minimo, senza rilevanza clinica, a significativo, inclusa la cirrosi, punto in cui il farmaco deve essere interrotto.

La gravità della fibrosi è determinata dalla dose e dalla durata del trattamento. Un dosaggio di 5 mg a intervalli di almeno 12 ore tre volte a settimana (ovvero 15 mg/settimana) è considerato sicuro. La biopsia epatica prima del trattamento deve essere eseguita solo nei pazienti ad alto rischio che consumano quantità significative di alcol o hanno una storia di epatopatia. L'attività delle transaminasi è un indicatore debole di epatopatia, ma deve essere misurata mensilmente; un'attività delle transaminasi elevata è un'indicazione per la biopsia epatica. La biopsia epatica viene eseguita anche in tutti i pazienti che assumono metotrexato da 2 anni o che hanno ricevuto una dose cumulativa del farmaco superiore a 1,5 g.

L'ecografia (US) può rilevare la fibrosi e determinare le indicazioni per l'interruzione del trattamento con metotrexato. Sono stati segnalati casi di trapianto di fegato in pazienti con grave danno epatico da metotrexato.

Altri farmaci citostatici

Il grado di epatotossicità di altri farmaci citostatici varia. Il fegato è sorprendentemente resistente ai danni causati da questi farmaci, probabilmente grazie alla sua bassa attività proliferativa e all'elevata capacità di detossificazione.

I farmaci citostatici ad alte dosi causano un aumento delle transaminasi. Metotrexato, azatioprina e ciclofosfamide causano necrosi degli epatociti della zona 3, fibrosi e cirrosi. Dopo il trattamento della leucemia con citostatici, è stata osservata la comparsa di una moderata sclerosi di alcune zone portali, che ha portato alla comparsa di un quadro di ipertensione portale idiopatica.

La malattia veno-occlusiva può essere associata al trattamento con ciclofosfamide, busulfano o radioterapia. Durante l'assunzione di citarabina, si osserva lo sviluppo di colestasi, la cui gravità dipende dal dosaggio del farmaco. Il trattamento con azatioprina può essere complicato dallo sviluppo di colestasi epato-canalicolare. Durante il trattamento con ormoni sessuali o steroidei anabolizzanti, si osservano dilatazione dei sinusoidi, peliosi e sviluppo di tumori epatici. L'associazione di questi farmaci può potenziare l'effetto tossico dei farmaci: ad esempio, gli effetti della 6-mercaptopurina sono potenziati dalla doxorubicina.

L'uso a lungo termine di farmaci citostatici (pazienti dopo trapianto renale o bambini con leucemia linfatica acuta) porta a epatite cronica, fibrosi e ipertensione portale.

Arsenico

I composti organici trivalenti dell'arsenico sono particolarmente tossici. È stata segnalata ipertensione portale in assenza di cirrosi nel trattamento a lungo termine della psoriasi con triossido di arsenico all'1% (soluzione di Fowler). L'avvelenamento acuto da arsenico (probabilmente omicida) causa fibrosi perisinusoidale e malattia veno-occlusiva.

In India, l'arsenico presente nell'acqua potabile e nei rimedi popolari potrebbe essere la causa di ipertensione portale "idiopatica". Nel fegato si riscontrano fibrosi dei tratti portali e sclerosi dei rami della vena porta. È stato descritto lo sviluppo di angiosarcoma.

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Cloruro di vinile

Il contatto industriale a lungo termine con il cloruro di vinile provoca lo sviluppo di una reazione epatotossica. Inizialmente, si manifesta la sclerosi delle venule portali nella zona 1, clinicamente manifestata da splenomegalia e ipertensione portale. Successivamente, possono svilupparsi angiosarcoma epatico e peliosi. I primi segni istologici del contatto con il cloruro di vinile includono iperplasia focale degli epatociti e iperplasia focale mista di epatociti e cellule sinusoidi. Queste alterazioni sono seguite dallo sviluppo di fibrosi portale sottocapsulare e perisinusoidale.

Vitamina A

La vitamina A è sempre più utilizzata in dermatologia, per la prevenzione del cancro, l'ipogonadismo e dalle persone con disturbi alimentari. I segni di intossicazione compaiono con l'assunzione di una dose di 25.000 UI/die per 6 anni o di 50.000 UI/die per 2 anni. L'abuso di alcol aumenta la gravità dell'intossicazione.

Le manifestazioni di intossicazione includono nausea, vomito, epatomegalia, alterazioni dei test biochimici e ipertensione portale. L'accumulo di essudato o trasudato può causare ascite. Istologicamente, si riscontra iperplasia delle cellule di accumulo di grasso (cellule di Ito) contenenti vacuoli fluorescenti alla luce UV. Possono svilupparsi fibrosi e cirrosi.

Le riserve di vitamina A vengono metabolizzate lentamente, per cui è possibile rilevarla nel fegato per molti mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Retinoidi

I retinoidi sono derivati della vitamina A, ampiamente utilizzati in dermatologia. L'etretinato, che ha una struttura simile al retinolo, può causare gravi danni al fegato. Anche i suoi metaboliti, acitretina e isotretinoina, hanno un effetto epatotossico.

Danni vascolari

L'uso di contraccettivi o la terapia steroidea anabolica possono essere complicati dalla dilatazione focale dei sinusoidi della zona 1. Si verificano epatomegalia e dolore addominale, e l'attività enzimatica sierica aumenta. L'arteriografia epatica rivela rami dell'arteria epatica dilatati e assottigliati e contrasto parenchimale irregolare.

L'interruzione della terapia ormonale determina un'inversione di questi cambiamenti.

Un quadro simile si osserva quando si assume azatioprina dopo un trapianto renale. Dopo 1-3 anni, i pazienti possono sviluppare fibrosi epatica e cirrosi.

Peliosi

Questa complicanza provoca la formazione di ampie cavità piene di sangue, spesso rivestite da cellule sinusoidali. Sono distribuite in modo non uniforme e hanno un diametro da 1 mm a diversi centimetri. La formazione di cavità può essere dovuta al passaggio dei globuli rossi attraverso la barriera endoteliale dei sinusoidi, rivelata dalla microscopia elettronica, con il successivo sviluppo di fibrosi perisinusoidale.

La peliosi si osserva con l'assunzione di contraccettivi orali, con il trattamento del cancro al seno con tamoxifene e negli uomini con androgeni e steroidi anabolizzanti. La peliosi è stata descritta dopo trapianto renale. Può svilupparsi anche con il trattamento con danazolo.

Malattia veno-occlusiva

Le piccole vene epatiche della zona 3 sono particolarmente sensibili ai danni tossici, sviluppando edema subendoteliale e successiva collagenizzazione. La malattia è stata descritta per la prima volta in Giamaica come danno tossico alle piccole vene epatiche da parte di alcaloidi pirrolizidinici contenuti nelle foglie di senecione, utilizzate in alcune varietà di tisana medicinale. Successivamente è stata identificata in India, Israele, Egitto e persino in Arizona. Il suo sviluppo è associato al consumo di grano contaminato da eliotropio.

Nella fase acuta, la malattia si manifesta con fegato ingrossato e dolente, ascite e lieve ittero. Successivamente, sono possibili la guarigione completa, il decesso o il passaggio a una fase subacuta con epatomegalia e ascite ricorrente. Nella fase cronica, si sviluppa la cirrosi, che non presenta caratteristiche distintive. La malattia viene diagnosticata mediante biopsia epatica.

L'azatioprina causa endoteliite. L'uso a lungo termine di azatioprina dopo trapianto di rene o fegato è associato a dilatazione sinusoidale, peliosi, VOD e iperplasia nodulare rigenerativa del fegato.

Il trattamento con farmaci citostatici, in particolare ciclofosfamide, azatioprina, busulfano, etoposide, così come l'irradiazione totale a dosi superiori a 12 Gy, sono associati allo sviluppo di VOD. La VOD può svilupparsi anche con la terapia citostatica ad alte dosi dopo il trapianto di midollo osseo. Morfologicamente, è caratterizzata da un danno esteso alla zona 3, che comprende epatociti, sinusoidi e soprattutto piccole venule epatiche. Clinicamente, la VOD si manifesta con ittero, ingrossamento e dolore del fegato e aumento del peso corporeo (ascite). Nel 25% dei pazienti, è grave e porta alla morte entro 100 giorni.

Irradiazione del fegato. Il fegato è piuttosto sensibile alla radioterapia. L'epatite da radiazioni si sviluppa quando la dose totale di radiazioni al fegato raggiunge o supera i 35 Gy (10 Gy a settimana). I segni di VOD compaiono 1-3 mesi dopo la fine della terapia. Possono essere transitori, ma nei casi gravi portano a morte per insufficienza epatica. L'esame istologico rivela emorragie nella zona 3, fibrosi e obliterazione delle venule epatiche.

L'occlusione della vena epatica (sindrome di Budd-Chiari) è stata descritta dopo l'uso di contraccettivi orali e durante il trattamento con azatioprina dopo trapianto renale.