Encefalopatia perinatale: cause e gestione

L'encefalopatia neonatale è una sindrome clinica di compromissione della funzione cerebrale nei neonati a termine o quasi a termine durante la prima settimana di vita, caratterizzata da riduzione della coscienza e/o convulsioni, spesso accompagnate da depressione della respirazione, del tono e dei riflessi. Un sottotipo importante è l'encefalopatia ipossico-ischemica, che rappresenta una percentuale significativa di casi ma non spiega tutte le cause. Una terminologia corretta è essenziale, poiché determina il percorso diagnostico, la prognosi e le conclusioni giuridicamente vincolanti in merito all'associazione con l'ipossia intrapartum. [1]

Negli ultimi due decenni, la comprensione delle cause e delle conseguenze di questa sindrome è cambiata in modo significativo. Un rapporto di una task force congiunta dell'American College of Obstetricians and Gynecologists e dell'American Academy of Pediatrics sottolinea le molteplici vie che portano al danno cerebrale e raccomanda cautela nell'attribuire la colpa a un evento acuto intrapartum. Ciò ha ridotto l'incidenza di conclusioni retrospettive errate e migliorato la qualità dell'assistenza perinatale. [2]

I compiti principali del medico sono riconoscere rapidamente la sindrome, valutarne la gravità utilizzando la scala di Sarnat modificata, determinare la probabilità di origine ipossico-ischemica sulla base di una combinazione di criteri e identificare cause alternative trattabili, come ipoglicemia, sepsi, ictus e carenza di piridossina. Ciò determina l'inizio tempestivo della terapia neuroprotettiva, principalmente l'ipotermia terapeutica. [3]

Le moderne strategie di gestione si basano su finestre temporali chiare e marcatori oggettivi: dati di gas nel sangue e lattato, EEG integrato in ampiezza, risonanza magnetica precoce e scala di Sarnat. Un corretto invio a un centro di raffreddamento nelle prime ore di vita può ridurre la mortalità e la grave disabilità. [4]

Codice secondo ICD-10 e ICD-11

Nell'ICD-10, l'encefalopatia ipossico-ischemica del neonato è codificata nel blocco P91 "Altri disturbi cerebrali nei neonati", spesso come P91.6, con possibili ulteriori dettagli utilizzando simboli chiarificatori. Ciò è importante per registrare la morbilità e documentare accuratamente le cartelle cliniche. [5]

L'ICD-11 identifica i codici per l'encefalopatia ipossico-ischemica come malattia del sistema nervoso, nonché un codice separato per la variante nei neonati. I codici più comunemente utilizzati sono 8B24 "Encefalopatia ipossico-ischemica" e KB04 "Encefalopatia ipossico-ischemica in un neonato". Questa struttura enfatizza un approccio clinico-eziologico. [6]

Per i casi di danno cerebrale ipossico al di fuori del periodo neonatale, vengono utilizzate categorie diverse, il che previene errori statistici e clinici. La codifica è sempre basata sull'età, sul contesto e sull'eziologia confermata. [7]

In situazioni controverse, è utile consultare le attuali linee guida ICD-11, poiché delineano i principi di post-coordinamento e la scelta del codice guida, che migliora l'accuratezza delle formulazioni diagnostiche. [8]

Epidemiologia

Nei paesi ad alto reddito, l'incidenza dell'encefalopatia ipossico-ischemica è di circa 1-3 casi ogni 1000 nati vivi, con tassi che si sono stabilizzati negli ultimi anni a circa 1,7 ogni 1000 secondo ampie coorti. Ciò riflette il limite di riduzione raggiunto con gli attuali livelli di assistenza ostetrica e neonatale. [9]

A livello globale, l’onere rimane significativo: nei paesi a basso e medio reddito, i tassi di prevalenza variano ampiamente, da circa 1,5 a oltre 20 per 1000, riflettendo le variazioni nell’accesso a cure perinatali di qualità e alla rianimazione neonatale. Anche le differenze nelle definizioni e nella registrazione influenzano le stime di prevalenza. [10]

I dati degli studi sul carico globale delle malattie mostrano che la mortalità per disturbi neonatali è generalmente diminuita tra il 1990 e il 2019, ma l’incidenza dell’encefalopatia neonatale rimane elevata in contesti con scarse risorse, a sostegno della priorità dei programmi per migliorare la qualità dell’assistenza ostetrica. [11]

Anche con l'ipotermia terapeutica, l'incidenza di esiti avversi rimane significativa, quindi gli sforzi sono diretti alla prevenzione, alla standardizzazione della diagnosi precoce e all'esplorazione di ulteriori approcci neuroprotettivi. [12]

Motivi

L'eziologia dell'encefalopatia neonatale è multifattoriale. Il sottotipo chiave è il danno ipossico-ischemico, associato a ipossia acuta o subacuta e ischemia durante o poco prima del travaglio, in particolare con eventi come distacco di placenta, prolasso del cordone ombelicale e gravi disturbi del ritmo cardiaco fetale. Tuttavia, una percentuale significativa di casi è causata da altri meccanismi. [13]

Cause alternative includono infezioni nella madre e nel neonato, infiammazioni, ictus nel neonato, emorragia intracranica, gravi disturbi metabolici ed elettrolitici, esposizioni tossiche, carenza di vitamina B6 e malattie metaboliche ereditarie. L'identificazione di questi fattori è fondamentale, poiché molti richiedono una terapia specifica. [14]

Le revisioni contemporanee sottolineano che il termine "encefalopatia perinatale" senza specificazione della causa non dovrebbe essere la diagnosi finale: il termine operativo "encefalopatia neonatale" è appropriato per primo, seguito dalla chiarificazione dell'eziologia dopo l'esame. Questo approccio riduce il rischio di attribuzione errata e migliora la qualità della ricerca. [15]

Per stabilire una connessione con un evento ipossico intranatale acuto, si utilizza una serie di criteri: acidosi metabolica pronunciata nei gas del sangue del cordone ombelicale, punteggi bassi sulla scala Apgar al decimo minuto, necessità di rianimazione prolungata, lesioni caratteristiche alla risonanza magnetica e segni clinici ed elettrofisiologici. [16]

Fattori di rischio

I fattori di rischio materni e ostetrici includono preeclampsia, corioamnionite, distacco di placenta, anomalie del cordone ombelicale, travaglio difficile prolungato, nonché restrizione della crescita intrauterina e ipossia intrauterina. Questa combinazione di fattori aumenta la probabilità di un esito avverso e richiede una maggiore vigilanza. [17]

I fattori fetali includono infezioni intrauterine, anemia, ictus, malformazioni congenite e difetti metabolici genetici. In alcuni casi, gli incidenti vascolari nel neonato diventano la causa primaria, il che impone un diverso algoritmo diagnostico. [18]

Anche i fattori organizzativi – riconoscimento tardivo della sofferenza fetale, inizio ritardato della rianimazione, mancanza o trasferimento intempestivo in un centro di raffreddamento – influenzano l’esito, come dimostrato dagli studi sulla qualità dell’assistenza. [19]

Infine, i fattori di rischio per esiti neurologici persistenti includono la gravità della scala di Sarnat, la durata e la gravità dei disturbi nell'attività elettrica di fondo del cervello secondo l'EEG e il modello di danno secondo la risonanza magnetica. [20]

Patogenesi

Il danno ipossico-ischemico innesca una cascata di deficit energetico, eccitotossicità, stress ossidativo e infiammazione. Il processo si sviluppa in fasi: la deplezione energetica primaria è seguita da una fase latente, quindi da un esaurimento energetico secondario, quando si verifica una parte significativa della morte neuronale. La finestra per l'intervento con ipotermia terapeutica è nel periodo iniziale. [21]

Morfologicamente, i neonati a termine hanno maggiori probabilità di presentare lesioni nei gangli della base e nei talami, con coinvolgimento degli arti posteriori delle capsule interne, o di sviluppare un pattern cortico-sottocorticale "borderline". Il tipo di pattern è associato alla natura e alla durata dell'ipossia e correla con gli esiti motori e cognitivi. [22]

L'esame elettrofisiologico rivela disturbi nell'attività di fondo con una transizione verso modelli a basso voltaggio o "burst-suppression", spesso con attività convulsiva precoce. Il grado e la durata della depressione di fondo nell'EEG sono associati in modo affidabile alla prognosi, che persiste anche durante l'ipotermia. [23]

A livello sistemico, è spesso presente un danno multiorgano – disfunzione miocardica, insufficienza renale, coagulopatia – che riflette la gravità dell’ipossia primaria e aggrava l’ischemia cerebrale. Il supporto completo degli organi bersaglio fa parte della terapia patogenetica. [24]

Sintomi

Il quadro clinico varia da lieve letargia e iporeflessia a stupore e coma, difficoltà respiratoria, apnea e convulsioni generalizzate o focali. La scala di Sarnat classifica la gravità in lieve, moderata e grave in sei domini, standardizzando la valutazione e lo screening per l'ipotermia. [25]

La forma lieve ha solitamente un esito favorevole, ma i dati attuali indicano un rischio di deficit cognitivi latenti, che richiedono un piano di monitoraggio e un intervento precoce. Ciò giustifica un attento neuromonitoraggio anche con sintomi minimi. [26]

Nelle forme moderate e gravi, i rischi di convulsioni, insufficienza respiratoria, necessità di cure intensive e esiti neuroevolutivi avversi sono elevati, il che giustifica l'inizio il più precoce possibile del raffreddamento e del monitoraggio EEG. [27]

È importante ricordare la variabilità del fenotipo in eziologie alternative: ad esempio, nella sepsi si aggiungono febbre e instabilità emodinamica, mentre nell'ipoglicemia i sintomi possono fluttuare ed essere mascherati da danno ipossico. [28]

Forme e fasi

La classificazione di Sarnat rimane lo standard clinico: valutazione del livello di coscienza, attività spontanea, tono muscolare, riflessi, funzioni autonome e convulsioni. Le scale modificate migliorano la riproducibilità e ampliano l'applicabilità nelle prime ore di vita. [29]

La stadiazione aiuta a stratificare il rischio, prevedere gli esiti e determinare le indicazioni per l'ipotermia. Tuttavia, nell'era del raffreddamento, il valore prognostico della valutazione puramente clinica è in qualche modo alterato, richiedendo l'integrazione con i dati EEG e di neuroimaging. [30]

Nella pratica di routine, la scala è integrata con metriche elettroencefalografiche quantitative e tendenze automatizzate dell'attività di fondo, che già nelle prime 6-12 ore forniscono un'elevata accuratezza prognostica. [31]

I fenotipi basati sui modelli di danno MRI vengono distinti separatamente, poiché sono correlati con il tipo di disturbi dello sviluppo e aiutano a pianificare una riabilitazione precoce. [32]

Complicazioni e conseguenze

La fase acuta può essere accompagnata da stato convulsivo, insufficienza respiratoria, ipertensione polmonare, disfunzione miocardica, insufficienza renale acuta e coagulopatia. Queste condizioni richiedono la gestione del protocollo in un'unità di terapia intensiva neonatale. [33]

Gli esiti a lungo termine includono paralisi cerebrale, deterioramento cognitivo, epilessia e disturbi del linguaggio e del comportamento. La gravità di Sarnat, la depressione prolungata dell'attività di fondo sull'EEG e il danno profondo della materia grigia sulla risonanza magnetica sono forti predittori di esito negativo. [34]

Anche i bambini con sintomi iniziali lievi possono sviluppare deficit cognitivi sottili in età prescolare, evidenziando la necessità di un monitoraggio a lungo termine e di un intervento precoce. [35]

La riabilitazione interdisciplinare completa con terapia fisica, occupazionale e logopedica precoce migliora i risultati funzionali, soprattutto con l'identificazione precoce dei disturbi. [36]

Diagnostica

La diagnosi si basa sull'esame clinico utilizzando la scala di Sarnat, sui dati sull'evento perinatale acuto, sui gas del sangue del cordone ombelicale e sui primi marcatori di laboratorio. I criteri per l'asfissia grave includono un pH basso e/o un deficit di basi elevato durante la prima ora di vita, bassi punteggi di Apgar a 10 minuti e la necessità di una rianimazione prolungata. [37]

L'EEG integrato in ampiezza e/o l'EEG a scala completa sono indicati per tutti i bambini con encefalopatia da moderata a grave, così come per le crisi convulsive: confermano la diagnosi, identificano le crisi silenti e aiutano nella prognosi. Il monitoraggio a lungo termine dei cicli di fondo e del sonno durante le prime 24 ore migliora l'accuratezza della valutazione. [38]

La neuroimmagine gioca un ruolo chiave: l'ecografia cerebrale precoce aiuta a escludere emorragie importanti e idrocefalo, mentre la risonanza magnetica nei giorni dal terzo al quinto di vita rivela modelli di danno alla materia grigia profonda e/o alle zone di confine, consentendo una prognosi più precisa e un piano di riabilitazione. La spettroscopia RM migliora l'accuratezza della valutazione del danno metabolico. [39]

I test avanzati includono glucosio, elettroliti, lattato, ammoniaca, marcatori infiammatori ed emocolture se si sospetta un'infezione, nonché lo screening per malattie metaboliche se il quadro clinico è atipico o non ci sono segni di ipossia. Questo algoritmo impedisce di trascurare cause trattabili. [40]

Tabella 1. Criteri diagnostici e relative soglie

Componente	Cosa valutiamo?	Soglie e note
Gas nel sangue	pH, carenza di basi	pH ≤ 7,0 e/o deficit di basi ≥ 16 mmol per litro nella prima ora di vita
Apgar	Punto al decimo minuto	Meno o uguale a 5 punti o necessità di ventilazione a 10 minuti
EEG, aEEG	Attività di fondo, convulsioni	Sfondo a bassa tensione o "soppressione di raffiche", crisi elettrocliniche
Neuroimaging	Risonanza magnetica, spettroscopia RM	Lesioni dei gangli della base e del talamo e/o delle zone di confine, alterazioni della fosfocreatina
Clinica	Scala di Sarnath	Grado moderato o grave per la somma dei domini

Diagnosi differenziale

L'encefalopatia neonatale è una sindrome, non un sintomo di ipossia. Devono essere escluse sepsi, meningoencefalite, ipoglicemia grave, ipocalcemia, iponatriemia, ictus acuto nel neonato, emorragia intracerebrale, malattie metaboliche e carenza di piridossina. La determinazione della causa modifica la gestione e la prognosi. [41]

L'elettroencefalografia e la neuroimmagine aiutano a differenziare i modelli ipossici da ictus, emorragia e infiammazione. Nell'ictus, i cambiamenti focali e la lateralizzazione sull'EEG vengono rilevati più spesso, mentre nelle lesioni ipossiche si osservano disturbi di fondo diffusi. [42]

I marcatori di laboratorio guidano la ricerca: ipoglicemia e ipocalcemia richiedono una correzione immediata, mentre colture positive di sangue e liquido cerebrospinale richiedono terapia antibatterica. Se si sospettano difetti metabolici ereditari, è indicato uno screening esteso per acidi organici e acilcarnitine. [43]

Nei casi controversi, la dinamica dell'EEG e la risonanza magnetica ripetuta sono di importanza decisiva, poiché alcune lesioni si manifestano più tardi, soprattutto nei bambini dopo ipotermia. [44]

Trattamento

Il cardine del trattamento dell'encefalopatia ipossico-ischemica nei neonati a termine e nei pretermine tardivi è l'ipotermia terapeutica: inizio entro le prime sei ore di vita, con una temperatura target di circa 33,5 gradi Celsius e durata di 72 ore con riscaldamento controllato. Questo metodo riduce la mortalità e la disabilità grave, secondo meta-analisi e raccomandazioni. [45]

I criteri di selezione includono un'età gestazionale di 36 settimane o più, un peso di 1.800 grammi, segni biochimici di asfissia grave nella prima ora di vita ed encefalopatia clinica moderata o grave e/o background anomalo secondo l'EEG integrato in ampiezza. Nei casi dubbi, una decisione viene presa in consultazione con il centro di raffreddamento. [46]

Il controllo delle crisi epilettiche viene eseguito secondo i protocolli: il fenobarbital rimane il farmaco di prima linea, seguito da fosfenitoina, levetiracetam e midazolam, secondo le indicazioni. Studi randomizzati hanno dimostrato che il fenobarbital è altamente efficace come terapia iniziale nei neonati, sebbene il suo profilo di effetti collaterali richieda un monitoraggio. I farmaci vengono interrotti prima della dimissione se non ci sono crisi epilettiche in corso o segni di epilessia. [47]

La terapia intensiva comprende la garanzia di una ventilazione e ossigenazione adeguate, il mantenimento della normotermia al di fuori del periodo di raffreddamento, la correzione del glucosio e degli elettroliti, l'uso cauto dell'ossigeno sotto controllo della pulsossimetria, il supporto emodinamico e la correzione della coagulopatia. Se si sospetta un'infezione, la terapia antibatterica viene iniziata immediatamente. [48]

Tabella 2. Ipotermia terapeutica: parametri chiave

Parametro	Raccomandazioni
Indicazioni	Encefalopatia moderata o grave a ≥ trentasei settimane con criteri per asfissia e/o background anomalo secondo EEG integrato in ampiezza
Inizio	Nelle prime sei ore di vita, preferibilmente il prima possibile
Bersaglio	La temperatura è di circa trentatré gradi e mezzo per settantadue ore
Riscaldamento	Lento, circa mezzo grado all'ora sotto monitoraggio

Tabella 3. Trattamento delle crisi epilettiche nei neonati con encefalopatia

Linea	Preparazione	Dose di carico tipica	Commenti
Primo	fenobarbitale	venti milligrammi per chilogrammo per via endovenosa	Più efficace del levetiracetam come terapia iniziale secondo i dati RCT
Secondo	Fosfenitoina o levetiracetam	venti milligrammi per chilogrammo o sessanta milligrammi per chilogrammo per via endovenosa	La scelta dipende dalla comorbilità, inclusa quella cardiaca
Refrattario	Midazolam, lidocaina e altri	Secondo il protocollo del dipartimento	Revisione in collaborazione con un neonatologo-neurologo

Tabella 4. Cure di supporto in terapia intensiva

Direzione	Bersaglio	Note
Supporto respiratorio	Normocapnia e adeguata ossigenazione	Evitare l'iperossia, concentrarsi sulla pulsossimetria e sui gas nel sangue
Emodinamica	Pressione di perfusione stabile	Inotropi secondo indicazione, terapia infusionale cauta
Metabolismo	Normoglicemia e normonatremia	Monitoraggio frequente, correzione tempestiva delle violazioni
Coagulazione	Prevenzione delle emorragie	Monitoraggio piastrinico e coagulogramma, correzione secondo indicazioni

Tabella 5. Cosa è attualmente considerato un coadiuvante dell'ipotermia

Approccio	Stato attuale delle prove
Neuroprotettori adiuvanti, cellulari e altre nuove tecnologie	Ricercato attivamente ma non di routine; l'ipotermia rimane lo standard

Prevenzione

La prevenzione primaria è finalizzata a ridurre il rischio di ipossia intranatale acuta: gestione della gravidanza di alta qualità, diagnosi e trattamento tempestivi delle infezioni e della preeclampsia, monitoraggio della crescita fetale, gestione razionale del travaglio e prontezza per interventi ostetrici di emergenza. [49]

La prevenzione secondaria prevede il riconoscimento precoce e l'invio dei neonati con segni di encefalopatia a un centro con accesso all'ipotermia e al neuromonitoraggio, con raffreddamento iniziato entro le prime ore di vita. La standardizzazione dei protocolli riduce i ritardi e migliora i risultati. [50]

La prevenzione terziaria comprende l'identificazione precoce e la correzione dei fattori che peggiorano l'esito, come ipoglicemia, ipocalcemia, anemia, infezioni, nonché l'inizio tempestivo della riabilitazione e del sostegno familiare. [51]

Un elemento chiave a tutti i livelli è la formazione del personale e il coordinamento interdisciplinare tra ostetrici, anestesisti, neonatologi e neurologi. [52]

Previsione

La prognosi dipende dalla gravità iniziale secondo la scala di Sarnat, dalla durata della depressione EEG di fondo e dal modello della lesione alla risonanza magnetica. Un danno profondo della materia grigia e un background sfavorevole a lungo termine sono associati a un alto rischio di gravi conseguenze. [53]

L'ipotermia terapeutica riduce il rischio di morte e di grave disabilità, ma non lo elimina completamente, quindi la riabilitazione precoce e il monitoraggio dinamico da parte di un team multidisciplinare sono fondamentali. [54]

I metodi automatizzati e quantitativi di analisi EEG nelle prime ore di vita dimostrano un'elevata accuratezza prognostica e sono destinati a diventare uno standard per il processo decisionale e per le informazioni familiari. [55]

Anche con segnali precoci favorevoli, è necessario monitorare le funzioni cognitive e il linguaggio nella prima infanzia, poiché alcuni deficit compaiono più tardi. Un intervento precoce migliora i risultati educativi e sociali. [56]

Domande frequenti

• "Encefalopatia perinatale" ed "encefalopatia neonatale" sono la stessa cosa?

No. La pratica attuale raccomanda di utilizzare il termine "encefalopatia neonatale" come diagnosi sindromica nella prima settimana di vita, e poi di specificare la causa, ad esempio, "dovuta a lesione ipossico-ischemica". Il termine "encefalopatia perinatale" senza specificare la genesi è considerato non informativo. [57]

• Qual è il momento ottimale per iniziare l'ipotermia?

Il più presto possibile, ma non oltre le sei ore di vita. Durata: settantadue ore con una temperatura obiettivo di circa trentatré gradi e mezzo e riscaldamento controllato. [58]

• Quale farmaco anticonvulsivante dovrei scegliere per primo?

Il fenobarbitale rimane il farmaco di prima linea nei neonati, compresi quelli con encefalopatia ipossico-ischemica. Se inefficace, fosfenitoina, levetiracetam e midazolam vengono utilizzati secondo il protocollo. [59]

• Quali sono i segnali più sfavorevoli rilevati dalla risonanza magnetica?

Le lesioni dei gangli della base, del talamo e degli arti posteriori delle capsule interne, soprattutto in combinazione con una prolungata depressione di fondo dell'EEG, prevedono un rischio più elevato di compromissione motoria e cognitiva.[60]

• È vero che le forme lievi passano sempre senza conseguenze?

Non sempre. Dati recenti mostrano un rischio di sottili problemi cognitivi e comportamentali, quindi tutti i bambini dovrebbero essere monitorati e ricevere un intervento precoce. [61]