Epatite A - Diagnosi

La diagnosi di epatite A si basa su dati clinici, epidemiologici e di laboratorio. Il contenuto informativo di questi elementi non è uniforme. I segni clinici possono essere classificati come a supporto, quelli epidemiologici come suggestivi, mentre i risultati degli esami di laboratorio sono di fondamentale importanza in tutte le fasi della malattia.

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Diagnosi di laboratorio dell'epatite A

I metodi diagnostici di laboratorio per l'epatite A si dividono in specifici e aspecifici. I metodi specifici si basano sull'identificazione del patogeno, dei suoi antigeni o anticorpi.

Per rilevare il virus dell'epatite A, si utilizzano solitamente il metodo della microscopia elettronica immunologica (IEM) e le sue varie varianti, nonché i metodi di immunofluorescenza (IF), il dosaggio radioimmunologico (RIA) e il test immunoenzimatico (ELISA), tra gli altri. L'antigene del virus dell'epatite A viene rilevato nelle feci dei pazienti 7-10 giorni prima della comparsa dei sintomi clinici e nei primi giorni di malattia, il che può essere utilizzato per una diagnosi precoce. Tuttavia, a causa dell'intensità del lavoro, i metodi per rilevare il virus e il suo antigene non si sono ancora diffusi nella pratica clinica.

Attualmente, la diagnosi specifica dell'epatite A si basa esclusivamente sulla determinazione degli anticorpi anti-virus di classe IgM (anti-HAV IgM) e IgG (anti-HAV IgG) mediante radioimmunoanalisi o ELISA. Entrambi i metodi sono altamente sensibili e specifici.

All'esordio della malattia, gli anticorpi IgM (anti-HAV IgM) compaiono nel sangue; la loro sintesi inizia ancor prima della comparsa dei primi sintomi clinici e aumenta nella fase acuta della malattia; successivamente, il titolo anticorpale diminuisce gradualmente e le IgM anti-HAV scompaiono dal circolo sanguigno 6-8 mesi dopo l'esordio della malattia. Le IgM anti-HAV di classe sono presenti in tutti i pazienti con epatite A, indipendentemente dalla gravità della malattia, comprese tutte le forme latenti, anitteriche e inapparenti. La sintesi di anticorpi IgG (anti-HAV IgG) inizia in una fase più avanzata della malattia, di solito 2-3 settimane dopo l'esordio; il loro titolo aumenta più lentamente, raggiungendo il massimo nel 5-6° mese di convalescenza. Per questo motivo, per diagnosticare l'epatite A in tutte le fasi della malattia, vengono utilizzate solo le IgM anti-HAV di classe. Il valore diagnostico degli anticorpi IgG può essere accettato solo in caso di aumento del titolo nella dinamica della malattia.

Gli anticorpi anti-HAV della classe IgG vengono rilevati nel sangue dopo un'epatite A conclamata o latente per un tempo indefinitamente lungo, il che consente di valutare lo stato della struttura immunitaria della popolazione e la sua protezione contro l'epatite A.

I metodi aspecifici sono di grande importanza per valutare l'attività del processo, la gravità, le caratteristiche del decorso e la prognosi. Tra i numerosi test di laboratorio proposti a questo scopo, la determinazione dell'attività degli enzimi epatocellulari, degli indici del metabolismo dei pigmenti e della funzione di sintesi proteica del fegato è di fondamentale importanza.

Gli indicatori dell'attività enzimatica delle cellule epatiche occupano un posto centrale in tutte le diagnosi non specifiche dell'epatite virale. I risultati della determinazione dell'attività enzimatica possono essere considerati una sorta di "puntura enzimologica" del fegato. Tra i numerosi test enzimatici utilizzati in epatologia, i più utilizzati sono la determinazione dell'attività di ALT, AST, F-1-FA, sorbitolo deidrogenasi, glutammato deidrogenasi, urocaninasi e alcuni altri.

Un aumento dell'attività delle transferasi nella fase acuta dell'epatite A tipica si osserva nel 100% dei casi, nelle forme anitteriche nel 94% e nelle forme latenti nell'80%. L'attività dell'ALT aumenta in misura maggiore rispetto all'AST, pertanto il rapporto AST/ALT nella fase acuta dell'epatite A è inferiore a uno. L'attività delle transferasi diminuisce con il progredire della guarigione, con un rapporto AST/ALT che si avvicina a uno. Durante una riacutizzazione, l'attività delle transferasi aumenta nuovamente diversi giorni prima delle manifestazioni cliniche della riacutizzazione. Nelle forme protratte, l'attività delle transferasi rimane elevata per tutta la durata della malattia.

Data l'elevata sensibilità del test delle transaminasi, è importante sottolineare la sua aspecificità per l'epatite virale. Un'elevata attività delle transaminasi si osserva nell'infarto del miocardio, nel carcinoma epatico e nelle patologie pancreatiche. Un leggero aumento dell'attività può essere osservato in caso di infezioni respiratorie virali acute, polmonite, gastroenterite, mononucleosi infettiva, epatocolecistite, ecc. Tuttavia, solo nell'epatite virale (e nell'infarto del miocardio) si osserva un'ipertransferasemia elevata (decine di volte superiore ai valori normali) e stabile.

Tra i cosiddetti enzimi epatici specifici, l'F-1-FA è di primaria importanza. Un aumento dell'attività di questo enzima si osserva solo nell'epatite virale e non si riscontra in altre malattie infettive; lo stesso si può dire di altri enzimi epatici specifici - GLDG, urocaninasi, ecc. Il grado di aumento dell'attività di questi enzimi è correlato anche alla gravità della malattia: più grave è la forma della malattia, maggiore è la loro attività.

Tuttavia, è opportuno notare che la normalizzazione dell'attività enzimatica epatica in alcuni pazienti avviene più rapidamente della normalizzazione dell'attività ALT, il che riduce il valore prognostico della determinazione dell'attività enzimatica epatica. Per risolvere completamente tutti i problemi clinici, è razionale utilizzare una serie di test enzimatici nella pratica clinica. La determinazione dell'attività di ALT e F-1-FA può essere considerata ottimale.

Gli indicatori del metabolismo dei pigmenti hanno un contenuto informativo inferiore rispetto ai test enzimatici, poiché nell'epatite virale l'aumento del livello di bilirubina coniugata nel siero sanguigno si riscontra in una fase relativamente avanzata della malattia, solitamente tra il 3° e il 5° giorno, mentre nelle forme anitteriche l'aumento del contenuto di bilirubina nel siero sanguigno non si verifica affatto.

Un esame di laboratorio precoce che indica un disturbo del metabolismo dei pigmenti può essere la determinazione dell'urobilina e dei pigmenti biliari nelle urine.

Nelle fasi iniziali della malattia, i pigmenti biliari sono presenti nelle urine nell'80-85% dei casi. L'intensità della bilirubinuria aumenta con la gravità della malattia e, in generale, la curva della bilirubinuria rispecchia il livello di bilirubina coniugata nel sangue.

Pochissimi corpi di urobilinogeno e urobilina possono essere rilevati in persone sane utilizzando metodi quantitativi. Quando il fegato è danneggiato, i corpi di urobilina non vengono trattenuti dalle cellule epatiche e passano nel sangue e quindi nelle urine. L'urobilinuria si manifesta nelle fasi iniziali della malattia, raggiunge il massimo all'inizio dell'ittero e poi diminuisce. Al culmine dell'ittero grave, i corpi di urobilina di solito non vengono rilevati nelle urine. Ciò è dovuto al fatto che durante questo periodo, la maggior parte della bilirubina coniugata entra nel sangue, ma non nell'intestino, quindi il numero di corpi di urobilina nell'intestino diminuisce drasticamente.

Con la remissione dell'ittero, quando l'escrezione di bilirubina da parte degli epatociti e la pervietà dei dotti biliari vengono ripristinate, la quantità di corpi di urobilina nell'intestino aumenta e questi entrano nuovamente nel fegato in quantità sempre maggiori. Allo stesso tempo, la funzionalità di quest'ultimo rimane compromessa e pertanto i corpi di urobilina entrano nel sangue per rigurgito e vengono escreti con le urine. La quantità di urobilina nelle urine aumenta nuovamente bruscamente. Un'urobilinuria prolungata indica un processo patologico persistente nel fegato.

Tra gli indicatori della funzione di sintesi proteica del fegato, il test del timolo sedimentario è il più importante per la diagnosi di epatite A. Nell'epatite A, i suoi indicatori aumentano di 3-5 volte e, di norma, fin dai primi giorni di malattia. Con la scomparsa delle manifestazioni cliniche della malattia, gli indicatori del test del timolo diminuiscono lentamente. Nella maggior parte dei pazienti, la loro completa normalizzazione non si osserva nemmeno al momento della guarigione clinica. In caso di decorso prolungato della malattia, gli indicatori del test del timolo rimangono elevati per lungo tempo. Durante una riacutizzazione, gli indicatori di questo test aumentano nuovamente.

Altri test sedimentari (sublimato corrosivo, Veltman, ecc.) non hanno alcun valore diagnostico per l'epatite A.

Criteri diagnostici clinici per l'epatite A

La diagnosi di epatite A nei casi tipici si basa sull'insorgenza acuta della malattia con un breve aumento della temperatura e la comparsa di sintomi di intossicazione di varia intensità (letargia, perdita di appetito, nausea, vomito, ecc.). Già in questo periodo, molti pazienti avvertono una sensazione di pesantezza nell'ipocondrio destro, una maggiore sensibilità o persino dolore al tocco del bordo destro delle costole o alla palpazione della regione epatica. La lingua è solitamente patinata.

La diagnosi è notevolmente semplificata se i pazienti lamentano dolore addominale spontaneamente, e soprattutto se la palpazione rivela un fegato ingrossato e dolente. Questo sintomo può essere considerato il principale segno oggettivo dell'epatite A nel periodo pre-itterico. Al termine del periodo iniziale della malattia, il più delle volte 1-2 giorni prima della comparsa dell'ittero, si rivela un altro segno altamente informativo: l'imbrunimento delle urine e la successiva decolorazione delle feci.

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Criteri epidemiologici per l'epatite A

Un'anamnesi epidemiologica dettagliata consente di stabilire nella maggior parte dei pazienti la presenza di contatti con un paziente affetto da epatite in famiglia o nel gruppo di appartenenza 2-4 settimane prima della comparsa dei primi segni della malattia. Circa un terzo dei pazienti non ha contatti evidenti, ma in questi casi non si può escludere il contatto con persone affette da forme latenti o inapparenti della malattia, che possono manifestarsi sotto le mentite spoglie di altre patologie.

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Criteri di laboratorio di gravità

Sono stati proposti numerosi test di laboratorio che caratterizzano lo stato funzionale del fegato, raccomandati per la valutazione della gravità della patologia. Tuttavia, per la pratica clinica è necessario determinare un insieme minimo di indicatori di laboratorio che, in primo luogo, riflettano il più possibile il grado di insufficienza epatica funzionale e, in secondo luogo, siano caratterizzati dalla specificità.

In questo complesso minimo, diamo grande importanza alla determinazione della bilirubina totale e delle sue frazioni nel siero sanguigno, alla valutazione della funzione di sintesi proteica del fegato principalmente mediante i fattori della coagulazione del sangue e il titolo del sublimato e allo studio dell'attività degli enzimi con diversa localizzazione subcellulare.

Bilirubina e le sue frazioni

Quanto più grave è la forma della malattia, tanto più elevati sono i livelli di bilirubina nel siero sanguigno. Nelle forme lievi, il contenuto di bilirubina totale nella stragrande maggioranza dei casi (95%) non supera gli 85 μmol/l e si attesta in media tra 57,7±25,9 μmol/l secondo il metodo Jendrassik-Gleghorn; nelle forme moderate, nell'80% dei casi, il livello di bilirubina totale è compreso tra 85 e 170 μmol/l, con una media di 111,3±47,4 μmol/l; nelle forme gravi, quasi tutti i pazienti presentano un livello di bilirubina totale compreso tra 140 e 250 μmol/l. La differenza tra questi valori è statisticamente significativa (T>2 a p < 0,05).

Pertanto, il grado di iperbilirubinemia corrisponde alla gravità del danno epatico. Tuttavia, è spesso difficile valutare la gravità della malattia solo in base al livello di bilirubina totale nel siero, poiché esistono casi di epatite grave in cui il livello di bilirubina totale nel siero non supera gli 85 μmol/l e, viceversa, esistono casi con livelli di bilirubina totale eccessivamente elevati (fino a 400 μmol/l) con danno moderato al parenchima epatico. In questi pazienti, la componente colestatica predomina nel meccanismo del disturbo del metabolismo dei pigmenti. Per questo motivo, nella valutazione della gravità dell'epatite virale, viene attribuita particolare importanza alla bilirubina non coniugata (indiretta), il cui contenuto nelle forme gravi aumenta in media di 5-10 volte rispetto alla norma, mentre nelle forme lievi e moderate si osserva solo un aumento di 1,5-2 volte. La gravità della malattia è meglio riflessa dalla frazione monoglucuronidica, che nelle forme lievi supera i valori normali di 5 volte e nelle forme moderate di 10 volte o più. Tuttavia, un aumento della frazione monoglucuronidica difficilmente può essere considerato solo un indicatore di grave danno epatocitario, poiché il suo aumento è costantemente osservato nell'ittero colestatico e persino meccanico. Ecco perché, nella valutazione della gravità, è meglio concentrarsi sul contenuto di bilirubina non coniugata utilizzando il metodo di Jendrassik-Gleghorn. Un aumento della frazione non coniugata indica una violazione della coniugazione dei pigmenti nelle cellule epatiche e, pertanto, funge da indicatore di processi necrobiotici diffusi nel parenchima epatico.

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Indicatori della funzione di sintesi proteica del fegato

Il ruolo chiave del fegato nella sintesi proteica è stato dimostrato in numerosi studi condotti da autori nazionali e stranieri. È stato dimostrato che albumine, fibrinogeno, protrombina, proconvertina e la maggior parte delle α- e γ-globuline, nonché complessi proteici complessi (glico- e lipoproteine, ceruloplasmina, transferrina, ecc.) vengono sintetizzati principalmente nei ribosomi degli epatociti. È importante notare che la determinazione delle proteine totali nel siero non può essere utilizzata per valutare la gravità della malattia, poiché i valori delle proteine totali per le forme lievi, moderate e gravi di epatociti virali nei pazienti non differiscono significativamente. Lo stesso si può dire dello spettro proteico del sangue, che, sebbene caratterizzato da una certa disproteinemia nell'epatite A dovuta a una diminuzione del livello di albumine e a un aumento delle γ-globuline, il grado di espressione di queste alterazioni dipende poco dalla gravità della malattia.

Tra i parametri di laboratorio che caratterizzano la funzione di sintesi proteica del fegato, il più importante per valutare la gravità dell'epatite virale è la determinazione dei fattori della coagulazione nel siero. Più grave è la forma di epatite, minore è il contenuto di protrombina nel siero. Lo stesso si può dire del fibrinogeno e in particolare della proconvertina. Questi fattori della coagulazione sono sintetizzati esclusivamente nel fegato e, inoltre, la loro emivita varia da diverse ore (proconvertina) a 3 giorni (fibrinogeno), il che predetermina una rapida e irreparabile diminuzione dei livelli di fibrinogeno e proconvertina anche nelle forme lievi di epatite virale. Una diminuzione del livello di proconvertina si osserva anche nei casi in cui la malattia si manifesta con un livello di bilirubina normale. È stata stabilita una dipendenza del contenuto di fibrinogeno e proconvertina dal decorso della malattia: con un decorso ciclico regolare, il loro contenuto si normalizza rapidamente, una diminuzione a lungo termine del livello corrisponde a un decorso prolungato della malattia, che può essere utilizzato per la prognosi.

Nell'epatite A, la concentrazione di quasi tutti gli aminoacidi nel siero sanguigno aumenta. Anche l'escrezione della maggior parte degli aminoacidi con le urine aumenta. Il grado di iperaminoacidemia e iperaminoaciduria dipende direttamente dalla gravità della malattia. Al culmine delle manifestazioni cliniche nelle forme lievi della malattia, il contenuto totale di aminoacidi nel siero sanguigno supera in media i valori di controllo di 2 volte, e nelle urine giornaliere di 1,4 volte, nelle forme moderate di 3 e 1,7 volte, e nelle forme gravi di 4 e 2,2 volte, rispettivamente.

Lo stato della funzione di sintesi proteica del fegato può anche essere valutato indirettamente dalle alterazioni delle reazioni colloidali: i test del sublimato e del timolo. Tuttavia, il valore del test del timolo dipende poco dalla gravità del danno epatico e non può essere utilizzato per valutare la gravità dell'epatite virale. Il test del sublimato è di maggiore importanza per valutare la gravità dell'epatite virale, il cui valore diminuisce quasi sempre nelle forme gravi, mentre nelle forme lievi rimane entro i limiti di normalità.

Attività di enzimi con diversa localizzazione subcellulare. L'esperimento ha dimostrato che quando gli epatociti vengono danneggiati dal tetracloruro di carbonio, i primi a entrare nel sangue sono enzimi citoplasmatici non associati ad organelli cellulari - aldolasi, transaminasi, lattato deidrogenasi e altre sostanze; in caso di danno più profondo, vengono rilasciati enzimi con localizzazione mitocondriale, lisosomiale e altre localizzazioni intracellulari. Questi dati corroborano teoricamente la definizione di attività enzimatica con diversa localizzazione subcellulare per la valutazione della gravità del danno epatico.

Enzimi citoplasmatici

Con l'aumentare della gravità dell'epatite virale, aumenta anche l'attività degli enzimi citoplasmatici: nelle forme lievi della malattia, i livelli ematici di F-1-FA specifici per il fegato superano di 11 volte i valori riscontrati negli individui sani, nelle forme moderate di 18 volte e nelle forme gravi di 24 volte. L'attività della LDH epatica supera la norma rispettivamente di 3, 6 e 8 volte. Tuttavia, i livelli di altri enzimi citoplasmatici – ALT, AST, F-1-6-FA – dipendono meno dalla gravità. Pertanto, nelle forme lievi, l'attività di ALT è aumentata di 6 volte, nelle forme moderate di 6,4 volte e nelle forme gravi di 8 volte. Anche l'attività di F-1-6-FA, lattato deidrogenasi, ecc. è scarsamente correlata alla gravità della malattia.

Pertanto, tra i numerosi enzimi citoplasmatici per valutare la gravità dell'epatite virale, si raccomanda di determinare l'attività degli enzimi epatici organo-specifici F-1-FA e della quinta frazione della lattato deidrogenasi nel siero sanguigno, mentre gli enzimi epatici non specifici ALT, AST, F-1-6-FA e altri enzimi citoplasmatici non possono essere raccomandati per questi scopi.

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Enzimi mitocondriali

Secondo la maggior parte degli autori, l'attività degli enzimi mitocondriali nel siero sanguigno aumenta principalmente in caso di gravi danni al fegato.

L'attività degli enzimi mitocondriali aumenta in tutti i pazienti con epatite virale e, quanto più grave è la malattia, tanto maggiore è l'attività. Nella fase acuta della malattia, metà dei pazienti con forme moderate e tutti i pazienti con forme gravi presentano MDG-4 nel siero, cosa che non si osserva nelle forme lievi. L'attività della glutammato deidrogenasi nelle forme lievi supera i valori di controllo di 5 volte, nelle forme moderate di 9 volte e nelle forme gravi di 18 volte. Una dipendenza simile si osserva in altri enzimi con localizzazione mitocondriale. Questi dati ci consentono di raccomandare la determinazione dell'attività degli enzimi mitocondriali per valutare la gravità dell'epatite virale.

Enzimi lisosomiali

Nell'epatite virale, i lisosomi degli epatociti sono naturalmente coinvolti nel processo patologico e il momento del loro coinvolgimento corrisponde a pronunciati cambiamenti morfologici nel parenchima epatico.

Nella fase acuta dell'epatite virale, l'attività di RNasi, leucina aminopeptidasi, catepsine D e C aumenta in tutti i pazienti, ed è tanto maggiore quanto più grave è il danno epatico. Si osserva una relazione inversa per le catepsine B e soprattutto A, la cui attività mostra una chiara tendenza a diminuire con l'aumentare della gravità della malattia.

Inibitori della proteolisi

Attualmente, sono noti e ben studiati 6 inibitori della proteolisi: alfa1-antitripsina (α1-AT), a2-macroglobulina (α-MG), antitrombina III, inattivatore del C2 _, a-antichimotripsina e intera-α-antitripsina. Tutti gli inibitori delle proteinasi sono sintetizzati quasi esclusivamente dal fegato. Ciò determina la loro importanza nella valutazione della gravità dell'epatite virale. Tra tutti gli inibitori della proteolisi, a2-MG e a1-AT hanno il maggiore significato clinico. È noto che a1-AT rappresenta circa il 90% dell'attività totale di tutti gli inibitori. Inibisce l'attività di tripsina, plasmina, chimotrilsina, elastasi, ecc. Nonostante l'α2-MG rappresenti circa il 10% dell'attività antiproteolitica totale del siero sanguigno, attira l'attenzione dei medici principalmente perché inibisce non solo tripsina, chimotripsina, plasmina, trombina ed elastasi, ma anche l'attività della maggior parte delle catepsine epatiche, associate alla sindrome da autolisi nell'epatite virale. Si presume inoltre che l'α2-MG svolga il ruolo di regolatore dei sistemi della coagulazione e delle chinine, che sono di grande importanza nella patogenesi dell'epatite virale.

Il contenuto ematico di a1AT nelle forme lievi, moderate e gravi di epatite virale aumenta proporzionalmente alla gravità della malattia, mentre il livello di a2-MG, al contrario, diminuisce. È importante notare, tuttavia, che le differenze nel contenuto di questi inibitori a seconda della gravità della malattia non sono sempre affidabili.

Indici lipidici del sangue

Nell'epatite virale nei bambini, si osservano alterazioni significative nello spettro lipidico del siero sanguigno. Nella fase acuta, in tutte le forme della malattia, aumenta il contenuto di trigliceridi, fosfolipidi, acidi grassi non esterificati (NEFA), mono-, digliceridi e colesterolo libero. Il grado di espressione di questi disturbi dipende direttamente dalla gravità della malattia. Se nelle forme lievi il contenuto di trigliceridi, fosfolipidi, mono-, digliceridi, colesterolo libero e lipidi totali aumenta in media del 50%, nelle forme moderate e gravi aumenta di oltre 2 volte.

Il contenuto di NEFA aumenta in modo ancora più significativo. Nelle forme lievi, la loro quantità supera i valori normali di 2-3 volte e nelle forme gravi di 4-5 volte. Un'ulteriore dipendenza caratterizza la dinamica degli esteri del colesterolo: nelle forme lievi, il loro contenuto è entro i limiti normali, nelle forme gravi è inferiore alla norma del 40-50%. Il livello di colesterolo totale non dipende dalla gravità della malattia. In tutte le forme di epatite virale, la quantità di colesterolo totale tende ad aumentare, principalmente a causa dell'aumento della frazione libera. Il coefficiente di esterificazione del colesterolo diminuisce tanto più quanto più grave è la forma della malattia. Nella forma lieve, è in media 0,53 ± 0,009, in quella moderata 0,49 ± 0,015, in quella grave 0,41 ± 0,013 (normale 0,69 ± 0,01).

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Alcuni indicatori del metabolismo interstiziale

Un ruolo universale nel metabolismo intermedio di proteine, grassi e carboidrati spetta ai processi di acetilazione biologica, la cui attività è principalmente associata all'attività del coenzima A (CoA) e dipende dallo stato funzionale del fegato. Il coenzima A attiva gli acidi organici sotto l'azione dei corrispondenti enzimi, formando con essi tioesteri, composti ricchi di energia che possono partecipare a reazioni con una varietà di composti nella cellula. Attraverso il CoA, si realizza il collegamento del metabolismo dei carboidrati e dei grassi con il ciclo degli acidi tricarbossilici (ciclo di Krebs). Il CoA partecipa alla sintesi di un'ampia varietà di composti: colesterolo, ormoni steroidei, all'ossidazione degli acidi grassi liberi, alla decarbossilazione ossidativa del piruvato, ecc.

Lo stato della capacità acetilante dell'organismo può essere valutato in base alla percentuale di sulfonamidi acetilati escreti nelle urine giornaliere dopo una dose di streptocida bianco di 0,1-0,3 g per dose. L'intensità dei processi di acetilazione dei sulfonamidi dipende direttamente dall'attività biologica dei processi di acetilazione nell'organismo. Pertanto, determinando la percentuale di sulfonamidi acetilati, è possibile valutare indirettamente i processi citobiochimici che si verificano nelle cellule epatiche.

Nelle persone sane, la capacità di acetilazione è in media del 52,5±0,93%. Nell'epatite virale, la capacità di acetilazione al culmine della malattia è significativamente ridotta: nella forma lieve al 44±1,38%, nella forma moderata al 38±1,25% e nella forma grave al 30,6+3,33%.

Tra gli altri indicatori del metabolismo interstiziale correlati alla valutazione dello stato funzionale del fegato e, quindi, alla valutazione della gravità della patologia, occorre prestare attenzione alla determinazione del contenuto di acido piruvico e lattico, che, come è noto, svolgono un ruolo fondamentale nei processi di degradazione e sintesi dei carboidrati. La dinamica dei valori medi del piruvato è inversamente proporzionale alla sua capacità di acetilare i sulfonamidi. In forma lieve, la concentrazione di piruvato supera i valori normali di 2 volte, in forma moderata di 2,5 volte e in forma grave di 4 volte.

Si può quindi affermare che lo stato funzionale del fegato si riflette in vari indicatori biochimici, ma nessuno di essi, nei singoli valori, evidenzia l'attività di specifici enzimi delle cellule epatiche (F-1-FA, GLDG, ecc.) che supera gli standard di 5-10 volte.

Il decorso della malattia è ciclico. La durata media del periodo itterico è di 7-10 giorni. La normalizzazione delle dimensioni del fegato avviene tra il 25° e il 35° giorno. Circa nello stesso periodo, il suo stato funzionale viene completamente ripristinato. Solo nel 5% dei pazienti la malattia ha un decorso protratto.

Diagnosi differenziale dell'epatite A

Nel periodo pre-itterico dell'epatite A, nel 70-90% dei casi, la diagnosi di ARVI viene formulata erroneamente. Le difficoltà diagnostiche consistono nel fatto che, nella fase iniziale dell'epatite A, a volte si riscontra una lieve iperemia della mucosa dell'orofaringe o congestione nasale. Tuttavia, occorre tenere presente che i fenomeni catarrali (tosse, naso che cola) non sono tipici dell'epatite A e, se si verificano, sono solitamente causati da effetti residui dell'ARVI o sono una conseguenza del decorso combinato di epatite A e ARVI. La dinamica della malattia è importante per la diagnosi differenziale. Nei pazienti con epatite A, quando la temperatura corporea scende, i sintomi di intossicazione possono persistere. I disturbi dispeptici (nausea, vomito) persistono, spesso compare dolore addominale e il fegato aumenta di volume, fenomeno non tipico delle infezioni virali respiratorie.

Errori diagnostici possono verificarsi nel differenziare l'epatite A da infezioni intestinali, appendicite acuta, invasione elmintica, mesadenite, ecc. L'analisi degli errori diagnostici ci convince che le difficoltà oggettive sussistono solo nel 1-2° giorno dall'esordio della malattia, quando non sono presenti segni caratteristici delle suddette malattie e dell'epatite A. A differenza dell'infezione intestinale, il vomito nell'epatite A non è frequente, le feci molli nel periodo pre-itterico sono estremamente rare, mentre l'infezione intestinale acuta è caratterizzata dalla comparsa frequente di feci molli con impurità patologiche dopo il vomito. Un esame obiettivo rivela brontolio e dolore lungo l'intestino; se si nota dolore nell'epatite A, è esclusivamente associato alla zona epatica.

In caso di invasione elmintica, come nel caso dell'epatite A, si possono manifestare sintomi quali inappetenza, letargia, debolezza, dolori addominali, nausea e perfino vomito, ma questi sintomi si manifestano per diverse settimane e perfino mesi, mentre il periodo pre-itterico nell'epatite A non dura quasi mai più di 7 giorni, più spesso dura 3-5 giorni.

Alcuni pazienti con epatite A possono avvertire un dolore piuttosto intenso nella fase prodromica e, in alcuni casi, vengono sospettati per appendicite acuta, pancreatite acuta o altre patologie degli organi addominali. In caso di epatite A, la palpazione addominale è solitamente indolore, l'addome è morbido e si riscontra dolore nella regione epatica. Non si riscontra tensione dei muscoli retti dell'addome né sintomi di irritazione peritoneale, nemmeno in caso di forte dolore addominale. È importante considerare che la sindrome dolorosa nell'epatite A si verifica a causa di un rigonfiamento acuto del fegato, ed è sempre possibile rilevarne un ingrossamento acuto e dolore durante la palpazione, mentre nell'appendicite acuta il dolore è solitamente localizzato nella regione iliaca destra e nella pancreatite acuta il dolore è localizzato nella proiezione del pancreas. Nella diagnosi differenziale dell'epatite A con le patologie chirurgiche degli organi addominali, è importante tenere conto della natura della reazione termica, della frequenza cardiaca, delle condizioni della lingua e soprattutto della natura delle alterazioni del sangue periferico: nell'epatite A si riscontra una tendenza alla leucopenia e alla linfocitosi, mentre in caso di appendicite acuta, pancreatite e altre patologie chirurgiche si osserva una leucocitosi di natura neutrofila. Inoltre, nell'epatite A, con un'anamnesi correttamente raccolta, è quasi sempre possibile identificare alterazioni delle condizioni del paziente diversi giorni prima dell'insorgenza del dolore addominale: aumento della temperatura corporea, scarso appetito, malessere, a differenza dell'addome acuto, in cui la malattia si manifesta in modo acuto e il dolore addominale rappresenta il primo segno della malattia.

Tra i metodi di laboratorio utilizzati nel periodo pre-itterico, i test biochimici sono di grande importanza, in particolare i test enzimatici. Un aumento dell'attività degli enzimi ALT, F-1-FA e di altri indicatori si osserva anche prima della comparsa dei primi sintomi clinici dell'epatite A, mentre in tutte le altre malattie con cui viene effettuata la diagnosi differenziale, l'attività di questi enzimi non aumenta in modo significativo. Un aumento dell'indicatore del test del timolo, così come un aumento del livello di bilirubina coniugata nel siero, dovrebbe essere considerato un test diagnostico affidabile nel periodo prodromico dell'epatite A. Per una diagnosi accurata dell'epatite A, si utilizza la determinazione di marcatori specifici della malattia: la rilevazione di IgM anti-HAV di classe nel siero.

Nella diagnosi differenziale dell'epatite A in fase itterica, sembra importante rispondere in prima istanza alla domanda: quale tipo di ittero (sovraepatico, epatico, sottoepatico) dobbiamo affrontare in ciascun caso specifico. Identificare il tipo di ittero in base alla localizzazione del disturbo primario del metabolismo del pigmento è molto arbitrario, ma un tale approccio facilita significativamente un esame mirato del paziente e giustifica la necessità di una terapia differenziata.

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Ittero sopraepatico

Si presentano a seguito di un'aumentata emolisi degli eritrociti e di un'eccessiva formazione di bilirubina non coniugata in condizioni di ridotta attività funzionale del fegato. Questo tipo di ittero si verifica in caso di anemie emolitiche ereditarie e acquisite, varie intossicazioni, emorragie massive, ecc. L'anemia emolitica sferocitica, l'enzimopatia eritrocitaria e altre rare forme di anemia causate da emoglobinopatia vengono talvolta scambiate per epatite virale. Gli errori diagnostici in questi casi sono principalmente associati alla sottostima dei dati anamnestici indicativi della natura familiare della malattia, nonché all'errata interpretazione delle manifestazioni cliniche e del decorso della malattia. Nella diagnosi differenziale, si dovrebbe tenere presente il decorso a onde a lungo termine dell'anemia emolitica fin dalla giovane età, e un esame obiettivo rivela sempre un'anemia più o meno pronunciata e, soprattutto, un aumento significativo delle dimensioni della milza; Anche il fegato può essere ingrossato, ma moderatamente, e l'ittero può essere debole anche durante una crisi. L'urina spesso rimane chiara o presenta lievi alterazioni a causa di un aumento della quantità di urobilina; la bilirubina non viene rilevata nelle urine. Nel siero sanguigno, il contenuto di bilirubina esclusivamente non coniugata è aumentato. Altri parametri biochimici (attività enzimatica, livello del test del timolo) non subiscono alterazioni. Il colore delle feci nell'anemia emolitica, a differenza dell'epatite virale, è marrone scuro a causa di un'elevata quantità di stercobilinogeno. La diagnosi di anemia emolitica è confermata dalle alterazioni del sangue: riduzione dell'emoglobina e del contenuto di eritrociti, microsferocitosi, reticolocitosi e ridotta resistenza osmotica degli eritrociti alle soluzioni ipotoniche di cloruro di sodio.

In casi tipici, la diagnosi differenziale dell'anemia sferocitica ereditaria con l'epatite A non presenta particolari difficoltà. Possono sorgere difficoltà nei casi in cui, in caso di anemia emolitica cronica, il livello di bilirubina coniugata nel sangue inizia ad aumentare e compare dolore addominale, mentre a causa dell'eccesso di bilirubina possono formarsi calcoli pigmentari nei dotti biliari o nella cistifellea, causando manifestazioni cliniche di ittero meccanico e colecistite calcolotica.

L'epatite A può assomigliare in larga misura all'ittero emolitico di origine autoimmune, accompagnato da febbre alta, cefalea, ittero moderato e iperbilirubinemia. La diagnosi in questi casi si basa sulla presenza di anemia a rapido sviluppo, non caratteristica dell'epatite A, nonché sulla discrepanza tra ittero lieve e intossicazione grave. Tra gli indicatori di laboratorio, l'anemia autoimmune è caratterizzata da leucocitosi, reticolocitosi e aumento della VES, mentre gli indicatori dei test di funzionalità epatica presentano lievi alterazioni. La diagnosi di anemia emolitica autoimmune è confermata dalla rilevazione di anticorpi antieritrociti mediante reazione di Coombs diretta e indiretta, mentre la diagnosi di epatite A è confermata dalla presenza di anticorpi specifici - anti-HAV classe IgM.

Anche forme più rare di anemia emolitica associate a patologia dell'emoglobina e a fermentopatia eritrocitaria possono essere erroneamente diagnosticate come epatite virale, poiché la principale manifestazione clinica della malattia è l'ittero. Per stabilire una diagnosi in questi casi, è necessario uno studio ematologico specifico: determinazione della natura dell'emoglobina e del contenuto di enzimi negli eritrociti.

Ittero epatico

Gli ittero epatico hanno un meccanismo di origine eterogeneo; possono insorgere a seguito di una compromissione della captazione, coniugazione o escrezione della bilirubina da parte delle cellule epatiche. Nei casi in cui la captazione della bilirubina sia prevalentemente compromessa, la bilirubina non coniugata si accumula nel siero e si manifesta un quadro clinico caratteristico della sindrome di Gilbert; in caso di compromissione della coniugazione (glucuronidazione) della bilirubina, si manifesta la sindrome di Crigler-Pajar, e in caso di compromissione dell'escrezione della bilirubina coniugata, si manifesta un quadro clinico tipico delle sindromi di Dubin-Johnson o di Rotor.

I pazienti con sindrome di Gilbert vengono spesso ricoverati erroneamente nel reparto di epatite e la diagnosi differenziale può risultare difficoltosa quando l'ittero, come manifestazione di iperbilirubinemia funzionale, si manifesta in concomitanza con altre patologie: infezione respiratoria virale acuta, infezione intestinale acuta, ecc. In questo caso, sintomi come febbre, nausea e vomito, che precedono la comparsa dell'ittero, delineano il quadro del periodo pre-itterico dell'epatite virale e sembrano dimostrare la natura ciclica della malattia. Il contatto con un paziente affetto da epatite A complica in modo particolare la diagnosi. Per la diagnosi di iperbilirubinemia funzionale, i dati anamnestici sulla natura familiare dell'ittero sono di notevole importanza. L'iperbilirubinemia ha un decorso a onda, con periodi di aumento dell'ittero che coincidono con diverse condizioni di stress: sforzo fisico, infezione respiratoria virale acuta, ecc. La diagnosi definitiva viene formulata dopo un esame di laboratorio. Nell'iperbilirubinemia funzionale, il contenuto di bilirubina non coniugata nel siero sanguigno è aumentato, mentre l'attività degli enzimi epatocellulari rimane entro i valori normali. È molto più difficile stabilire la diagnosi corretta nei casi in cui, con iperbilirubinemia funzionale, insieme all'aumento del livello di bilirubina non coniugata, aumenta anche il livello della frazione coniugata. Tra i pazienti osservati con iperbilirubinemia funzionale, quasi la metà presentava un aumento del contenuto della frazione coniugata, ma l'indicatore di bilirubina non superava il 25% (nell'epatite virale è 3-5 volte superiore) e l'attività degli enzimi epatocellulari (APT, AST, F-1-FA, ecc.) non cambiava significativamente.

In rari casi, sorgono difficoltà oggettive nella diagnosi differenziale dell'epatite A con le sindromi di Dubin-Johnson e Rotor, in cui il disturbo del metabolismo del pigmento si verifica nella fase di escrezione della bilirubina da parte degli epatociti e, pertanto, nel siero sanguigno, come nell'epatite A, il livello della frazione coniugata della bilirubina aumenta prevalentemente, si osservano urine scure e scolorimento delle feci. Tuttavia, a differenza dell'epatite A, in queste epatiti pigmentarie l'ittero compare su uno sfondo di temperatura normale, non è accompagnato da sintomi di intossicazione. Il fegato non è significativamente ingrossato. L'attività degli enzimi epatici e gli indicatori del test del timolo rimangono nei limiti della norma.

Angiocolecistite e angioepatocolecistite

Talvolta è necessario differenziare l'epatite A dall'angiocolecistite o dall'angioepatocolecistite, che possono presentare un lieve ittero e una variazione temporanea del colore delle urine. A differenza dell'epatite A, nell'angioepatocolecistite i sintomi più comuni sono dolore addominale parossistico o sordo, soprattutto nell'ipocondrio destro, nausea, vomito periodicamente ricorrente, inappetenza e intolleranza a determinati alimenti, in particolare a quelli grassi. Questi pazienti presentano spesso febbre subfebbrile prolungata, dolori articolari transitori, spesso tendenza alla stitichezza e talvolta feci molli periodiche. L'angiocolecistite può avere un esordio acuto, con aumento della temperatura corporea, vomito e dolore addominale parossistico. Un esame obiettivo spesso rivela un lieve ingrossamento del fegato, dolorabilità e tensione muscolare alla palpazione nell'ipocondrio destro. Può essere presente un lieve ittero o subicterio della sclera. Nell'angiocolecistite e nell'angioepatocolecistite non si riscontra un ittero cutaneo pronunciato; la milza, di solito, non è palpabile. Le alterazioni del colore delle urine e delle feci sono incostanti e di breve durata. Durante gli esami di laboratorio, il livello di bilirubina nel sangue di solito non è elevato o è leggermente elevato a causa della frazione coniugata. L'attività degli enzimi epatici specifici può essere leggermente elevata solo in singoli pazienti. In questi rari casi, è particolarmente importante valutare correttamente il decorso clinico della malattia: l'assenza di un periodo pre-itterico, la durata dei disturbi soggettivi senza una dinamica significativa dei sintomi clinici, il dolore nella proiezione della colecisti, la durata della febbre, ecc. Muco, batteri o lamblia si trovano nella bile ottenuta durante l'intubazione duodenale e l'ecografia rivela segni di infiammazione: pareti ispessite della colecisti, ristagno e compromissione dell'evacuazione della bile. Nel sangue periferico; leucocitosi moderata, neutrofilia, aumento della VES, che, in combinazione con le manifestazioni cliniche, contribuiscono a stabilire la diagnosi di angiocolecistite.

Molti sintomi caratteristici dell'epatite A si osservano anche in altre malattie infettive (yersiniosi, leptospirosi icteroemorragica, mononucleosi infettiva, ecc.) e non infettive (leucemia acuta, colelitiasi, tumore al fegato, ecc.).

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Yersiniosi

È particolarmente difficile differenziare l'epatite A dalla yersiniosi, che si manifesta con danno epatico. In questi casi, la malattia, come nell'epatite A, può manifestarsi con un aumento della temperatura corporea, sintomi di intossicazione, dolore addominale, aumento delle dimensioni del fegato e della milza e alterazioni del colore delle urine e delle feci. Nel siero sanguigno della yersiniosi si osservano un aumento del livello di bilirubina e un'elevata attività degli enzimi epatocellulari, il che rende queste malattie clinicamente molto simili. Tuttavia, a differenza dell'epatite A, nella forma epatica della yersiniosi si osserva più spesso una febbre prolungata; in alcuni pazienti, compare un'eruzione cutanea puntiforme su uno sfondo iperemico, principalmente nelle pieghe inguinali, intorno alle articolazioni, su mani e piedi. È caratteristico il dermografismo bianco, a volte artralgia, fenomeni catarrali sono comuni, iniezione dei vasi sclerali, disturbi intestinali a breve termine. I metodi di ricerca di laboratorio sono di importanza decisiva per la diagnosi. Nella yersiniosi, nel sangue periferico si rilevano costantemente leucocitosi moderata, neutrofilia e VES elevata, mentre nell'esame biochimico si riscontra un valore relativamente basso del test del timolo, il che è del tutto insolito per l'epatite A. In rari casi, la diagnosi differenziale è possibile solo sulla base dei risultati di uno studio specifico per l'epatite A e la yersiniosi.

Leptospirosi

La forma itterica della leptospirosi (leptospirosi itteroemorragica) differisce dall'epatite A per la stagionalità estiva, la rapida insorgenza della malattia con un brusco aumento della temperatura corporea, brividi e forte mal di testa. Sono caratteristici il dolore muscolare, soprattutto nei muscoli del polpaccio e dell'occipitale, il gonfiore e l'iperemia del viso, l'iniezione dei vasi sclerali, le eruzioni cutanee e le emorragie, e le eruzioni erpetiche. Al culmine dell'intossicazione, si riscontra un danno renale, che si manifesta con una riduzione della diuresi, proteinuria, ematuria e cilindruria. L'ittero delle mucose e della pelle compare solitamente tra il 3° e il 5° giorno di malattia e può essere lieve o moderato. Con la comparsa di ittero, i sintomi di intossicazione persistono, il che non è tipico dell'epatite A. La malattia è caratterizzata da sintomi di danno al sistema nervoso centrale: confusione, delirio, agitazione, fenomeni meningei, completamente insoliti per l'epatite A. In caso di leptospirosi, si riscontrano elevata leucocitosi, neutrofilia, aumento della VES nel sangue periferico, anemia, trombocitopenia ed eosinopenia. Le analisi biochimiche del sangue mostrano un aumento del contenuto di bilirubina, sia coniugata che non coniugata, l'attività degli enzimi epatici non aumenta bruscamente e gli indicatori del test del timolo spesso rimangono entro i limiti normali.

Mononucleosi infettiva

La mononucleosi infettiva può assomigliare all'epatite A solo se accompagnata da ittero. Queste forme di mononucleosi infettiva sono rare: rappresentano il 2,7% dei casi. L'ittero si manifesta al culmine della mononucleosi infettiva e scompare parallelamente alla scomparsa delle altre manifestazioni della malattia.

La comparsa dell'ittero non dipende dal grado di ingrossamento del fegato. L'ittero è solitamente di intensità lieve e non domina il quadro clinico della malattia. La mononucleosi infettiva è caratterizzata in particolare da danni all'anello linfoide dell'orofaringe, ingrossamento dei linfonodi cervicali e ingrossamento della milza. Le alterazioni caratteristiche nel sangue periferico sono di grande importanza diagnostica: leucocitosi, linfocitosi, monocitosi e, soprattutto, la comparsa di un gran numero di cellule mononucleate atipiche. Queste cellule vengono spesso rilevate nei primi giorni della malattia o al suo apice e solo in alcuni pazienti compaiono dopo 1-1,5 settimane. Nella maggior parte dei pazienti, le cellule mononucleate atipiche possono essere rilevate entro 2-3 settimane dall'esordio della malattia, a volte scompaiono entro la fine della prima o l'inizio della seconda settimana. Nel 40% dei casi, vengono rilevate nel sangue per un mese o più. Nei test biochimici per la mononucleosi infettiva, si osserva un moderato aumento dell'attività di ALT, AST e F-1-FA. Tuttavia, a differenza dell'epatite A, queste alterazioni sono incostanti e debolmente espresse; più caratteristici sono l'aumento del livello degli enzimi escretori (ALT, ALP, GGT) e la disproteinemia. Nei casi dubbi, vengono utilizzati metodi di ricerca specifici per stabilire una diagnosi.

Ittero subepatico

Possono sorgere difficoltà oggettive nella diagnosi differenziale dell'epatite A con gli ittero sottoepatico, che si verificano a causa dell'ostruzione meccanica del normale deflusso biliare. Il deflusso biliare può essere ostruito da tumori della zona epatopancreatoduodenale, cisti del coledoco, calcoli nel dotto biliare, ecc. Gli errori diagnostici in questi casi si verificano di solito solo nelle fasi precoci della malattia e sono spesso dovuti a una sottostima dei dati anamnestici (comparsa di ittero come primo sintomo della malattia in assenza di sintomi di intossicazione, dolore addominale parossistico e ittero intermittente). Il dolore è particolarmente intenso negli ittero di origine calcolotica. Nei pazienti con ittero meccanico di origine tumorale, la sindrome dolorosa può essere completamente assente. La diagnosi differenziale in questi casi può essere difficile, soprattutto se l'ittero compare dopo un breve aumento della temperatura corporea. Tutti gli ittero sottoepatico sono caratterizzati da un decorso protratto e si manifestano con sintomi di colestasi più o meno pronunciati: ittero di natura congestizia, prurito cutaneo, tracce di grattamento. Durante un esame obiettivo di questi pazienti, si possono rilevare i sintomi di Ortner, di Murphy (nella colelitiasi) e di Courvoisier (in un processo tumorale). Il grado di ingrossamento del fegato non ha valore diagnostico differenziale, ma tuttavia, in caso di ittero associato a un processo tumorale, a volte abbiamo notato un ingrossamento asimmetrico del fegato e della tuberosità alla palpazione. In caso di ostruzione del dotto biliare comune da parte di un calcolo, la sindrome dolorosa è quasi sempre determinata nella proiezione della colecisti, ma non nella proiezione del margine epatico. Un aumento delle dimensioni della milza non è generalmente caratteristico di ittero meccanico.

Tra i dati di laboratorio, l'elevata attività degli enzimi escreti dal fegato nel siero è particolarmente tipica dell'ittero sottoepatico: SF, LAP, GGT, 5-nucleotidasi, mentre l'attività degli enzimi epatici (ALT, AST, F-1-FA, ecc.) rimane normale o leggermente aumentata nei primi giorni della malattia. In caso di ittero meccanico, il livello di bilirubina coniugata (diretta) nel sangue rimane elevato per lungo tempo, si rilevano elevati livelli di colesterolo totale e beta-lipoproteine, il che indica anche la prevalenza della sindrome da colestasi nella genesi dell'ittero.

Le alterazioni nel sangue periferico sono incostanti, ma con l'ittero meccanico si osservano spesso leucocitosi moderata, neutrofilia, spostamento di banda e aumento della VES, cosa che non si osserva nell'epatite virale.

Spesso, per la diagnosi dell'epatite A, sono determinanti metodi di ricerca particolari: ecografia, endoscopia, radiografia, scintigrafia, laparoscopia, ecc., nonché risultati negativi dei test per specifici marcatori dell'epatite virale.