Epatite fulminante (maligna)

Epatite fulminante - una forma speciale di epatite acuta clinica risultante dalla necrosi epatica submassiva o massiva indotta dall'agente eziologico, e caratterizzato da un complesso sintomi clinici e biochimici di insufficienza epatica progressiva.

Infezione da HCV maligna è descritto con vari nomi: necrosi acuta del fegato, fegato tossici, massiccio o submassiva hepatodystrophy necrosi epatica, atrofia giallo acuta del fegato, ecc Tutti i titoli esistenti non può essere considerato del tutto efficace dal momento che entrambi riflettono i cambiamenti morfologici (necrosi epatica). , o non coprono affatto l'essenza patogenetica dei cambiamenti nel fegato (distrofia tossica del fegato). Nella letteratura straniera, il termine "epatite fulminante", cioè l'epatite con corso fulminante, è usato per designare tali forme. In linea di principio, questa terminologia non è discutibile, ma il termine "fulminanti", o "fulmine" suona troppo fatale, soprattutto se si considera che la malattia spesso finisce ripresa negli ultimi anni.

Non soddisfano i medici e termini come "hepatodystrophy", "insufficienza epatica", "encefalopatia portale", "encefalopatia epatica", gepatonekroz "gepatargiya" "et al.

Secondo la maggior parte medici, ad esempio, epatite virale, accompagnati da necrosi massiva o fegato submassiva e insufficienza epatica progressiva, propriamente detta maligno, data la gravità dei sintomi clinici ed elevata mortalità. La forma maligna non può essere identificata con una forma grave della malattia. Questi due qualitativamente differenti stati - sia in manifestazioni cliniche (forma maligna di sintomi osservati sono assenti in altre forme di epatite) e morfologica (massiccia talvolta totale necrosi epatica,, si trova solo in forma maligna). D'altra parte, la forma maligna non può essere identificata con il concetto di "insufficienza epatica" o "coma epatico". Il termine "forma maligna" serve per riferirsi a una forma clinica separata di epatite virale, mentre il concetto di "insufficienza epatica" riflette una violazione della funzionalità epatica. È accettato per distinguere tra insufficienza epatica di I, II, III gradi, così come forme compensate, subcompensate e scompensate di epatite maligna. In quei casi in cui l'insufficienza epatica è accompagnata da danni al sistema nervoso centrale, è consuetudine parlare di un coma epatico. Di conseguenza, il coma epatico è una manifestazione estremamente grave di insufficienza epatica, la sua fase finale.

La forma maligna non può essere interpretata come una complicazione dell'epatite virale. Ancora S.P. Botkin avanzò la proposizione che l'atrofia gialla acuta si inseriva nel concetto di "ittero catarrale" come la forma più severa, unificata con essa in eziologia ed essenza. Secondo le idee moderne, in ogni caso, anche il più semplice, di epatite virale, le cellule epatiche muoiono, cioè c'è "un'atrofia epatica in miniatura". Alla luce di ciò, la forma maligna dovrebbe essere considerata la forma più grave di epatite virale.

[1], [2], [3], [4],

Cause di epatite maligna

Tra i fattori che possono portare al processo di sviluppo nel fegato fulminante secernere virus principalmente epatotropi - attivatori epatite A, B, C, D ed E, con la loro proporzione nella comparsa di epatite maligno è 60-70%.

I virus erpetici 1, 2, 4, 5 e 6 possono essere isolati come agenti causali dell'epatite fulminante.

L'epatite fulminante può verificarsi con danno epatico tossico a causa di avvelenamento da alcool, funghi, veleni industriali e farmaci (antidepressivi, antitubercolosi, paracetamolo, ecc.). Alcune malattie metaboliche "come la malattia di Wilson-Konovalov, la steatoepatite, in alcuni casi diventano la causa dell'epatite fulminante. Va notato che, secondo vari autori, nel 20-40% dei casi l'eziologia dell'epatite fulminata rimane instabile.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Pathomorphology

In termini di gravità e prevalenza, la necrosi epatica nelle forme maligne di epatite può essere massiccia o sottomessa. Con massiccia necrosi, quasi tutto l'epitelio si perisce o un bordo insignificante di cellule è lasciato intorno alla periferia dei lobuli. Con necrosi sottomessa, la maggior parte degli epatociti viene distrutta. Principalmente al centro dei lobuli.

La necrosi del fegato può essere acuta o subacuta. Con l'epatite virale, di solito si osserva al culmine delle manifestazioni cliniche, dal quinto al quattordicesimo giorno della malattia. Una necrosi meno frequente del fegato si sviluppa all'inizio della malattia, anche prima della comparsa di ittero (forme fulminee), o nel tardo periodo - alla 3-4a settimana dall'esordio della malattia (forme subacute).

Quando l'indagine pathoanatomical ha rivelato la necrosi acuta del fegato, una diminuzione in massa quasi due volte, è annotata una capsula rugosa di consistenza flaccida; il fegato sembra sfocare sul tavolo, il tessuto facilmente lacrime. Su una sezione, vaste aree di colore giallo ocra o rosso scuro sono determinate impregnando il tessuto con la bile e la circolazione del sangue inquietante (moscato sottolineato). L'esame istologico rivela vasti campi dello stroma devastato e addormentato con la conservazione di un piccolo margine dell'epitelio epatico lungo la periferia dei lobi; i processi rigenerativi sono assenti o insignificanti. Stroma e reticoloendotelio di solito non subiscono necrosi. I cambiamenti necrotici sono così grandi che il farmaco assomiglia a un'immagine di autolisi completa del fegato da cadavere.

Tale quadro viene solitamente osservato in caso di esito letale al 6 ° -8 ° giorno della malattia. A insorgenza tardiva della morte del fegato viene anche ridotto nelle dimensioni e sciolto ma consistenza più elastici, e appare sul taglio variegato alternando una pluralità di piccolo lavandino rosso e giallo vybuhayushih più porzioni. Istologicamente determinato vasti campi di vari gradi di prevalenza dei cambiamenti distrofici nel parenchima epatico con una graduale eliminazione di detriti cellulari, fino al completo svuotamento del parenchima.

Necrosi epatica subacuta solito plotnovata, senza ridurre sostanzialmente il peso corporeo. Microscopicamente osservata eterogeneità dei cambiamenti morfologici in diverse regioni di esso dovuta ai lobi di impegno graduali nel processo necrotico: oltre a necrosi massiva e submassivnsh in alcuni lobuli visibile rigenerazione attiva di sopravvivere epatociti con localizzazione delle cellule rigenerative preferibilmente attorno portale tratto s, con proliferazione del tessuto connettivo e alterata parenchima architettonica . Le zone di rigenerazione cellulare v'è una sorta di atomizzazione di epatociti obesità con un aumento della loro dimensione e persistenza nel centro del nucleo. I processi in diverse parti del fegato procedono in modo diverso. La centrale, prigilyusnth particolare, nei pressi sviluppo grandi vasi di alterazioni patologiche nel processo in vista delle parti periferiche dell'organo. Inoltre, il lobo sinistro del fegato è solitamente più colpito dalla destra. Se un necrosi epatica acuta è stata ritardata per un lungo periodo (5-6 mesi o più), allora il quadro di cirrosi postnecrotic.

Nelle forme maligne di epatite, i cambiamenti distrofici si riscontrano non solo nel fegato, ma anche nei reni, nella milza, nel cervello e in altri organi. Nei pazienti che sono morti per coma epatico, i reni mostrano vari gradi di distrofia dei grassi e delle proteine, fino alla necrosi diffusa dell'epitelio renale; in spleen - vampate di calore, e iperplasia della pasta Mielosi reticolare: nel cervello - gravi alterazioni degenerative delle cellule nervose, le pareti dei vasi glia preferenzialmente localizzati nella corteccia, le regioni subcorticali del tronco encefalico e il cervelletto. In alcuni casi, l'esame istologico del cervello dei bambini che sono morti per coma epatico, rivela infiltrati perivascolari cellulari intorno ai gangli della base, nella dura dura madre e nella sostanza sottocorticale bianca. Di solito ci sono disturbi circolatori, stasi, edema perivascolare, gravi alterazioni distrofiche nella macroglia che porta alla sua morte, così come la microglia. Nei casi di distrofia subacuta, sono registrati i cambiamenti proliferativi nella macroglia. I cambiamenti morfologici nel cervello sono solitamente associati a effetti tossici che si sviluppano in relazione alla rapida dissoluzione del tessuto epatico.

Perché l'epatite individuale prende un corso maligno?

La domanda è molto complicata. Dato che l'epatite fulminante si sviluppa quasi esclusivamente nei bambini piccoli, e molto spesso -. Pretermine di età compresa tra 2-6 mesi, si può presumere che i fattori determinanti sono inadeguati sistemi immunitari e speciale sensibilità dei processi metabolici che si verificano in parenchima epatico bassa differenziata

È necessario tenere conto del fatto che all'età di 1 anno vi è una crescita particolarmente rapida del bambino e un aumento della massa del fegato, che a sua volta determina l'intensità dei processi metabolici e, di conseguenza, la loro maggiore vulnerabilità.

Anche il fattore che influisce negativamente sul decorso dell'epatite virale può essere un'elevata infettività dell'agente patogeno. È importante sottolineare che tutti i bambini che sono morti a causa di una necrosi epatica massiccia sono stati diagnosticati con epatite B o epatite B e D; l'infezione in loro si è presentata con trasfusione endovenosa di plasma o sangue, a volte multipli, cioè l'infezione era massiccia.

Paradossale a prima vista sembra essere l'assenza di HBsAg nel siero di bambini con forme di epatite maligne. Dei 36 pazienti esaminati con massiva necrosi epatica, HBsAg è stato rilevato in 9 bambini. E l'antigene in questi pazienti era determinato solo per i primi giorni di malattia; durante gli studi successivi nei periodi precomatoso e in coma non era più determinato. Questi dati possono essere spiegati dalla distruzione totale del parenchima epatico, che funge da substrato morfologico per la replicazione virale.

Apparentemente, con epatite fulminante a causa della scarsa sintesi HBsAg in epatociti e profonda insufficiente apporto danneggiato nel suo sangue invece di eccesso di antigene (come è il caso con la luce e forme moderate) v'è un eccesso di anticorpi appropriati (anti-Nve, anti-HBs e anti-HBV).

Pertanto, i nostri studi ci hanno permesso di approfondire la nostra comprensione dell'immunopatogenesi dell'epatite virale. In una certa misura ci hanno permesso di credere che l'attacco iperimmune sul fegato infetto abbia un ruolo nello sviluppo della forma maligna della malattia. Ci sono anche motivi per considerare l'effetto del virus e dei suoi complessi con gli anticorpi come fattore determinante nello sviluppo della necrosi epatica massiva. Nell'intimo meccanismo di interazione del virus con gli epatociti, i processi attivati di perossidazione lipidica e l'azione delle idrolasi lisosomiali sono di grande importanza.

L'ipotesi da noi suggerita può servire come base per la costruzione di una terapia patogenetica per forme gravi di epatite virale e per diventare un punto di partenza per ulteriori studi approfonditi sulla patogenesi della malattia.

Come si sviluppa l'epatite maligna?

Il ruolo dei virus epatotropici

La patogenesi delle forme maligne rimane difficile e poco compresa. Prima di tutto, non è facile rispondere alla domanda che è al centro della valanga di crollo incontrollato del parenchima epatico, qual è il ruolo dei virus e dei fattori di aggressione autoimmuni, quali sono i meccanismi di guida della citolisi e autolisi.

Per rispondere a queste domande abbiamo provato sulla base di uno studio completo della persistenza del virus epatotropi, lo studio di perossidazione lipidica, l'attività di idrolasi lisosomiali, fissando anticorpi e anticorpi specifici per il tessuto del fegato.

In lzolyatah l'HBV, ottenute da pazienti con forma fulminante di epatite B, significativamente più spesso rispetto ai pazienti con variante benigna della malattia sono identificati da molteplici e unici mutazioni nelle regioni RRE-CORE e il nucleo di P-gene, così come nel gene della polimerasi. Inoltre, con elevata frequenza con epatite fulminante nel genoma dell'HBV contrassegnato piena regione sintetico violazione RRE-82.

Vi è evidenza di una rilevazione predominante in pazienti con epatite B fulminante di un ceppo mutante di HBVe-minus.

Nell'emergere di forme maligne nell'epatite virale acuta, oltre ai ceppi mutanti di patogeni, viene data grande importanza all'infezione mista. Per esempio, co-infezione con virus dell'epatite B e D, così come l'epatite D superinfekniya a vettore HBV cronica o epatite cronica può essere una frequenza elevata provoca la formazione di forme di epatite fulminante.

Come hanno dimostrato gli studi, con la co-infezione da epatite B e D, la forma lieve della malattia è stata registrata nel 14%, moderata - in 18, grave - in 30 e maligna - nel 52% dei pazienti.

La superinfezione dell'epatite D nei portatori cronici del virus dell'HBV in forma fulminante è stata stabilita nel 42% dei casi.

Hepatologists Presumibilmente, epatite fulminante sviluppa prevalentemente in epatite B e D, ma ci sono sporadica di forme maligne di comunicazione e l'epatite C. Tuttavia, ciotola con epatite fulminante HCV genoma rilevata simultaneamente con il virus dell'epatite B

L'epatite enterale A ed E può svilupparsi nella forma fulminante relativamente raramente.

Con il virus dell'epatite E, un'incidenza elevata di epatite fulminante è associata nelle donne in gravidanza nelle regioni endemiche dell'epatite E, raggiungendo il 20-40%.

L'epatite A in termini di possibile sviluppo di forme maligne è più pericolosa per gli anziani.

Il meccanismo di necrosi epatica massiva acuta o subacuta o submassiva è uno dei più difficili e meno compresi in epatologia. La maggior parte Epatologi aspetto moderno necrosi epatica massiva associata alla sindrome citolitica, da intesa come l'insieme di tutte le variazioni di epatociti riflettono istologica, disturbi biochimici e umorali nel fegato derivanti in risposta al danno alle cellule epatiche fattori aggressivi (preimushestvenno virus epatotropi).

In questa cartella, viene fatto un tentativo di presentare la patogenesi della necrosi epatica basata sullo studio della perossidazione lipidica, sul ruolo delle proteinasi lisosomiali, sullo stato immunologico e sui processi autoimmuni.

Ossidazione dei perossidi dei lipidi e sindrome da citolisi

È noto che il segno primario e il più antico segno di varie lesioni cellulari sono i cambiamenti nelle membrane cellulari e, tra le cause che causano questi disturbi, uno dei primi posti è l'ossidazione dei lipidi perossidica.

L'ossidazione del perossido si verifica in qualsiasi cellula e in varie strutture di membrana. Questo processo è di una catena, di natura radicalica libera in condizioni patologiche. In condizioni fisiologiche, questo non accade, poiché esiste un intero sistema che regola la perossidazione. Permanentemente basso livello di processo endogeno normalmente regolata principalmente antiossidanti tissutali (tocoferolo, glucocorticoidi, ecc.), Esistenza di glugation perossidasi decompone idroperossidi lipidici senza la formazione di cellule radicali liberi rigorosamente ordinate struttura. Tuttavia, in varie condizioni patologiche, quando l'effetto di contenimento di antiossidanti riduce oppure varia l'organizzazione strutturale delle cellule perossidazione può drasticamente accelerare acquisendo "esplosiva" pericolosa.

Per lo studio della perossidazione lipidica, è stato usato un metodo cinetico per misurare la chemiluminescenza del siero del sangue, cioè una luminescenza ultrafausa avviata da ioni ferrosi. Secondo il parere di Yu.A. Vladimirov et al. (1969), questa emissione è dovuta alla ricombinazione dei radicali del perossido, e quindi la sua intensità caratterizza la velocità del processo di perossidazione lipidica. Quest'ultimo è stato anche valutato in base alla quantità del prodotto finale, la maldeide dialdeide (MDA). Lo spettro lipidico del siero di sangue è stato esaminato mediante cromatografia su strato sottile su un gel fissato in Yu.A. Boryshkova et al (1966); YE Veltisheva ssoavt. (1974). Questa tecnica consente di identificare fosfolipidi, colesterolo libero, mono-, di- e trigliceridi, esteri di colesterolo e NFA. Con una semplice aggiunta, è possibile calcolare il livello di colesterolo totale e di lipidi totali e derivare anche il fattore di esterificazione del colesterolo.

Si è scoperto che nel periodo acuto dell'epatite virale nel siero del sangue, il numero di aumenti significativamente aumentati dei tassi di perossidazione lipidica e la luminescenza superweak degli aumenti sierici. Il grado di gravità dei disturbi rivelati dipende direttamente dalla gravità della malattia.

Alti livelli di perossidazione lipidica si osservano anche durante lo sviluppo dell'epatodistrofia, nel periodo di riduzione acuta della dimensione del fegato. Con lo sviluppo del coma epatico, questi indicatori in alcuni pazienti mostrano una tendenza al ribasso. Nel periodo di coma epatico intensità profonda chemiluminescenza nettamente diminuita (da 3 volte rispetto a quella in precoma) e contenuto MDA dopo una certa diminuzione nuovamente aumentati, avvicinando i valori segnate in forme gravi, prima di necrosi epatica. Questi cambiamenti nella fase terminale della necrosi epatica associata apparentemente con piena collasso e svuotamento parenchima questo organo. I processi di perossidazione lipidica nell'epatite virale si intensificano sullo sfondo di cambiamenti significativi nello spettro lipidico del siero del sangue. Nella fase acuta della malattia in tutte le forme aumenta trigliceridi, fosfolipidi, NEFA, beta-lipoproteine, colesterolo libero riducendo tasso di esterificazione del colesterolo.

Il grado di espressione di questi disturbi, così come i parametri di perossidazione, è direttamente correlato alla gravità della malattia. Se la forma lieve di trigliceridi, fosfolipidi, mono- e diglitteridov, colesterolo libero e lipidi totali è aumentato del 44-62%, poi con forme moderate e gravi - da 70-135% rispetto alla norma. Ancor più significativamente aumenta il contenuto di PEGC. Con una forma lieve, la loro quantità supera il normale di 2,8 volte e, nel caso di una forma grave, 4,3 volte. Una diversa relazione caratterizza la dinamica degli esteri di colesterolo; con una forma lieve, il loro contenuto è nella norma, con un grave - inferiore alla norma del 40,2%. Il livello di colesterolo totale non è correlato con la gravità della malattia. In tutte le forme aumenta al 16-21% principalmente dovuto all'aumento della frazione libera, il cui contenuto in lieve aumento di 1,6 volte, e quando grave - 2,2 volte contro la norma. Il coefficiente di esterificazione del colesterolo diminuisce di più, più pesante è la forma della malattia.

Con lo sviluppo della necrosi epatica massiva drasticamente ridotto contenuto di esteri del colesterolo beta-lipoproteine e trigliceridi, mentre una diminuzione moderata altre frazioni lipidiche, oltre ai fosfolipidi e PEZHK cui contenuto con lo sviluppo di aumenti coma epatico ancora di più.

Confrontando la perossidazione dei lipidi dallo spettro siero lipidi nel corso della malattia indicato correlazione diretta tra l'intensità della perossidazione lipidica, da un lato, e il contenuto NEFA di mono e digliceridi, fosfolipidi, trigliceridi, - dall'altro, quindi le prestazioni di rete di queste frazioni lipidiche maggiore è l'intensità del siero sanguigno e maggiore è il contenuto MDA.

Ai fattori che potenziano i processi di perossidazione lipidica, molti autori attribuiscono il fenomeno dell'ipossia.

Sotto ipossia si verifica un disturbo parziale della struttura della membrana, si accumula il ferro ridotto e si creano le condizioni per aumentare la perossidazione lipidica.

Gli studi hanno dimostrato la presenza di ipossia in pazienti con epatite virale. La natura dell'ipossia non è definitivamente stabilita. Si suggerisce che lo sviluppo dell'ipossia circolare con disturbi circolatori locali nel fegato e nell'ipossia tissutale sia associato a una diminuzione dell'attività dei processi di riduzione dell'ossidazione. MV Melk stabilì una relazione diretta tra il grado di intossicazione e la gravità dell'ipossia.

I fenomeni di ipossia, accumulo di ferro, acidi grassi insaturi e marcati cambiamenti nello spettro lipidico creano le condizioni necessarie per migliorare la perossidazione lipidica nell'epatite virale.

Non meno significativo nel potenziamento della perossidazione lipidica può essere una violazione dei sistemi antiossidanti - gli assorbitori del processo. In condizioni fisiologiche, gli antiossidanti riducono l'intensità della perossidazione lipidica. Alcuni ricercatori associano le proprietà antiossidanti con alcune sostanze, ad esempio con tocoferolo, ormoni steroidei. Altri credono che le proprietà antiossidanti siano insite nella somma delle componenti lipidiche, la cui influenza reciproca porta a un cambiamento delle proprietà antiossidanti.

È stato dimostrato che le sostanze ricche in gruppi solfidrilici (SH) possono attenuare l'effetto dannoso dei prodotti di perossidazione lipidica. Tuttavia, questo meccanismo di neutralizzazione dei perossidi tossici non può verificarsi nell'epatite virale, poiché il contenuto dei gruppi sulfidrilici in questa malattia è nettamente ridotto. Un livello particolarmente basso di gruppi SH nel siero del sangue è osservato con necrosi massiva del fegato con esito letale. Di conseguenza, l'aumento della perossidazione lipidica e l'accumulo di perossidi tossici che causano danni alle membrane cellulari dell'epatite virale sono associati a una diminuzione dell'attività dei sistemi antiossidanti.

Così, i nostri studi hanno rivelato alterazioni significative nel metabolismo lipidico in epatite virale, la cui essenza è quello di aumentare nel contenuto di siero NEFA, mono-, di- e trigliceridi e colesterolo, migliorando la perossidazione lipidica. Questi disturbi sono proporzionali alla gravità del processo patologico nel fegato. Si ritiene che, a seguito della penetrazione del virus nelle cellule epiteliali del fegato e la successiva interazione con le cellule substrati pone catena reazioni radicaliche che agiscono come iniziatori di perossidazione lipidica - componente essenziale delle membrane cellulari. I gruppi idrossilici risultanti causano la comparsa di "buchi" nella barriera idrofobica della membrana biologica. Prima di tutto, la permeabilità delle membrane per gli ioni di idrogeno, potassio, sodio e calcio aumenta. Le cellule perdono sostanze biologicamente attive, compresi gli enzimi. Il potenziale biologico dell'epatocita cade. Sono attivate le proteinasi lisosomali, che possono diventare lo stadio finale di morte del parenchima epatico.

Enzimi proteolitici lisosomiali e sindrome di autolisi

I lisosomi contengono più di 60 enzimi idrolitici (comprese le catepsine A, B, D, C) in grado di scindere i composti biologicamente attivi di tutte le classi principali e quindi servire come causa della morte cellulare. Tuttavia, oggi l'idea dei lisosomi domina come una "borsa" contenente tutto il necessario per la vita delle cellule.

La proteolisi intracellulare gioca un ruolo importante nelle reazioni di immunità, sintesi e disintegrazione di sostanze fisiologicamente attive. Viene mostrato, ad esempio, la partecipazione di idrolasi acide nella formazione di isoforme di alcuni enzimi, nonché sostanze ormonali di natura proteica (tiroxina, insulina, ecc.). Le reazioni che si verificano nei lisosomi in condizioni fisiologiche possono essere caratterizzate come autolisi limitata, che è parte integrante del processo continuo di rinnovamento cellulare. Sono stati ottenuti molti dati sul ruolo dei lisosomi e degli enzimi lisosomiali nell'accelerare i processi di sloughing e lisi di cellule funzionalmente inadatte. L'energia e il materiale plastico rilasciati allo stesso tempo vengono utilizzati nella costruzione di nuove strutture cellulari. Pertanto, i lisosomi "aprono la via" alla rigenerazione intracellulare, liberando la cellula dai prodotti di decadimento. L'isolamento strutturale delle idrolasi acide all'interno dei lisosomi è di grande importanza biologica, poiché fornisce una protezione fisiologica delle proteine intracellulari contro l'effetto distruttivo dei propri enzimi. Una protezione aggiuntiva è la presenza nella cellula degli inibitori della proteolisi. Attualmente sono noti inibitori delle catepsine B, C, D e di altri enzimi proteolitici.

Un grande ruolo può essere giocato dal pH del mezzo, dalla concentrazione di ioni di calcio e di sodio. Idrolasi lisosomiali particolarmente semplice attivati variazione del pH al lato acido, poiché in un ambiente acido, non solo sono attivati idrolasi, ma promuove i substrati denaturazione e proteine, facilitando in tal modo la loro enzimi splitting lisosomi. Particolarmente importante per l'attivazione delle idrolasi lisosomali è lo stato delle membrane lisosomiali. Con una maggiore permeabilità di quest'ultimo o nel caso della loro rottura, è particolarmente facile contattare gli enzimi con substrati. In questo caso, le idrolasi acide possono diffondersi nel citoplasma e causare il decadimento idrolitico delle cellule. Si può presumere che condizioni simili siano create nell'epatite virale, specialmente nei casi accompagnati da una massiccia necrosi del fegato

Gli studi hanno rivelato alcuni cambiamenti molto importanti del sistema e antiproteoliticheskoy attività proteolitica del siero del sangue per l'epatite virale nei bambini. L'essenza di questi cambiamenti è che la fase acuta della malattia segnato regolare aumento di acido RNasi, leucina aminopeptidasi, catepsina D, C, e in minor misura - catepsina B. In questo caso l'attività dell'inibitore - a2-macroglobulina - pronunciata tendenza rileva riduzione.

I cambiamenti notati sono più pronunciati nelle forme gravi della malattia rispetto ai polmoni. Diminuendo le manifestazioni cliniche della malattia epatica e ripristinare la capacità funzionale dell'attività degli enzimi lisosomiali diminuisce all'aumentare attività a2-macroglobulina, avvicinando i valori normali durante il periodo di convalescenza, ma solo nelle forme lievi della malattia.

Un aumento dell'attività degli enzimi lisosomiali indica un forte aumento della permeabilità delle membrane dei lisosomi, i "magazzini" degli enzimi proteolitici. Le condizioni sono create per l'azione distruttiva degli enzimi sul parenchima del fegato colpito dal virus. Tuttavia, nei casi che si verificano senza necrosi massiva, l'azione distruttiva di idrolasi lisosomiali limited conservati organizzazione cellula costruttiva e apparentemente mancano condizioni ottimali ambientali (pH, concentrazione di K +, Ca2 +, Na2 +, ecc), e l'effetto di contenimento dei sistemi inibenti .

Quando la necrosi ingombranti e submassiva causa di processi degenerativi profondità nel parenchima epatico specialmente drasticamente ridotto inibitore della sintesi di proteasi lisosomiali - a2-macroglobulina e marcato spostamento del pH al lato acido, ci sono le condizioni ottimali per l'attivazione ed il rilascio di idrolasi lisosomiali vacuoli acide. La fase finale della loro azione potrebbe essere l'autolisi del parenchima epatico.

Nelle prime fasi di un periodo di necrobiosis "cellula vivente" - "cellule morte" autoliticheekih elabora intensificazione si verifica a causa di aumento "attaccato" enzimi proteici, e come risultato di aumentare l'attività degli enzimi proteolitici. Ad un necrobiosis profondo (principalmente nel periodo "cellula morta" - "cella necrotica") L'attività enzimatica proteolitica diminuisce a causa del loro decadimento inoltre drasticamente ridotta possibilità di esposizione ad proteasi proteine, come avviene proteine della coagulazione e può produrre stabile composti poco solubili. È ovvio che nell'epatite virale ci sono interazioni complesse tra i processi di necrobiosi, coagulazione e proteolisi. Necrobiosi e proteolisi nelle cellule sembrano svilupparsi simultaneamente, rafforzandosi a vicenda. In questo caso, gli enzimi proteolitici sono suscettibili di cambiare lo stato fisico e chimico di strutture cellulari, causando loro degenerazione, e questo, a sua volta, migliora proteolisi. Viene creato un krut chiuso - l'epatocita diventa una "vittima" dei propri sistemi proteolitici.

Conclusioni importanti derivano dall'analisi dei risultati della determinazione dell'attività delle proteinasi del sangue simili a tripsina

Con l'epatite virale in un periodo acuto della malattia, l'attività delle proteinasi tripsina-simili è inferiore al normale e, in caso di malattia grave, non è affatto determinata. Attività diminuita di proteasi tipo tripsina può essere spiegato in particolare da un forte aumento del contenuto di siero loro inibitore - un 1-antitripsina, la cui attività in forme lievi supera la norma di 0.5-2 volte, mentre pesante - 2-3.

Come stihanija manifestazioni cliniche di epatite virale e fegato test funzionali normalizzare l'attività della proteina inibitore della tripsina Az diminuisce, mentre il siero proteolitichesygh aumenta l'attività enzimatica, avvicinandosi normale. La completa normalizzazione delle proteinasi tripsina-simili si verifica entro il 15-20esimo giorno della malattia, indipendentemente dalla gravità e dal loro inibitore, nel giorno 25-30 della malattia e solo in forme lievi.

Nei pazienti con epatite fulminante nel periodo precomatoso e in particolare comatoso, l'attività delle proteinasi tipo tripsina inizia ad aumentare drasticamente, mentre l'attività inibitoria diminuisce rapidamente.

Attività di a1-antitripsina aumentata con un corso favorevole di epatite virale, si tende a considerare come una reazione di difesa finalizzato alla soppressione dell'attività di tipo tripsina proteasi -. Tripsina, callicreina, plasmina, ecc Tale posizione viene confermata dai bassi livelli di proteasi siero in forme lievi, moderate e gravi non accompagnate da necrosi del fegato.

Un quadro diverso è visto in pazienti con necrosi epatica massiva, lo sviluppo di coma epatico e la successiva morte. In questi casi, un brusco calo dell'attività dell'inibitore è accompagnato da almeno un brusco aumento dell'attività della proteasi tripsina-come sangue crea le condizioni ottimali per la loro azione patologica. E 'noto che aumentando l'attività di proteasi tipo tripsina porta ad un aumento della formazione di precursore - sostanze chinine bioattivi (bradichinina, kalidina) che aumentano drasticamente la permeabilità vascolare, abbassare la pressione sanguigna, e diuresi, causa sindrome di dolore, soffocamento e palpitazioni. Ci sono tutte le ragioni per credere che nella patogenesi di coma epatico, soprattutto nella genesi della sindrome emorragica in chinine epatite virale, attivato da enzimi proteolitici di sangue, giocano un ruolo importante. Pertanto, aumentando la permeabilità della membrana lisosomiale nel siero epatite virale acuta aumenta notevolmente l'attività di proteasi acide tessuti - RNAsi. Leucina aminopeptidasi (LAP), catepsine B e C. In un corso favorevole della epatite virale azione distruttiva di proteinasi limitate in conservati organizzazione strutturale degli epatociti prodotto sufficiente e 1-antitripsina e a2-macroglobulina, e possibilmente una mancanza di condizioni ambientali ottimali (pH, concentrazione di ioni, e et al.).

Quando maniera maligna da profondi processi distruttivi nel parenchima del fegato, disturbi delle strutture subcellulari organizzative, forte riduzione di inibitori proteolisi sono condizioni ottimali per il rilascio di idrolasi lisosomiali vacuoli acidi e loro effetti negativi sulla substrati proteici all'interno epatociti. Questo è in una certa misura contribuiscono alla variazione del pH al lato acido, l'accumulo di ioni di sodio e di calcio in epatociti. Idrolasi lisosomiali fase finale dell'azione in pazienti con epatite fulminante diventa autolisi parenchima epatico con il collasso delle proprie proteine in sostanze più semplici - amminoacidi e peptidi. Clinicamente, si manifesta una diminuzione delle dimensioni del fegato e della massa del parenchima epatico, il rapido aumento dei sintomi di intossicazione, lo sviluppo di coma epatico. Riducendo l'attività degli enzimi lisosomiali a zero dopo una brusca riduzione delle dimensioni del fegato in un periodo di profonda coma epatico riferisce alla distruzione completa del epatociti dell'apparato lisosomiale seguita dalla cessazione della sua attività funzionale.

Questo è il principale significato patogenetico delle idrolasi lisosomiali nell'epatite virale accompagnata da necrosi epatica massiva o sottomessa.

Il ruolo dell'immunità cellulare nella patogenesi della massiva necrosi epatica

Le risposte immunitarie cellulari sono note per essere essenziali nel determinare la natura del decorso dell'epatite virale. Si suggerisce che la distruzione virus risultante delle cellule epatiche e regolazione di quest'ultimo sulla sintesi delle proteine virali aventi una reazione autoimmune contro le cellule del fegato, il processo patologico si sviluppa tipo ipersensibilità ritardata con prevalenza delle reazioni autoimmuni cellulari. Sommario Quest'ultimo è che a causa della interazione virus e antigeni epatociti indotti da virus appaiono sulla superficie di quest'ultimo; Le cellule T che riconoscono questi nuovi determinanti distruggono gli epatociti infetti. Il virus viene rilasciato dalle cellule e, a sua volta, infetta altri epatociti. Di conseguenza, le cellule epatiche vengono rilasciate dal virus a costo della propria morte. Inoltre, come risultato della stimolazione di cellule T epatociti danneggiate vengono attivati cellule B reattive agli antigeni superficiali epatociti compresi specifico per lipoproteina fegato. C'è una sintesi di anticorpi a questa macrolipoproteina, che è considerata una componente normale delle membrane di epatociti intatti. Questi anticorpi, raggiungendo il fegato, si legano alla superficie degli epatociti. Poiché il meccanismo più probabile che porta alla necrosi è la fissazione del complemento, si ipotizza anche l'attivazione delle cellule K. Secondo questo concetto, il processo patologico nelle forme gravi di epatite virale è causata non tanto la replicazione e l'effetto citotossico del virus, ma piuttosto una reazione delle cellule immunitarie di determinanti antigenici.

HM Wexler et al. è stata studiata la funzione citotossica dei linfociti sul modello degli epatociti rigeneranti di un espianto colto di tessuto epatico bioptico di pazienti con epatite B (1973). Gli studi hanno permesso di rilevare il distinto effetto citotossico dei linfociti sulle cellule epatiche nel 55% dei pazienti con epatite virale acuta e nel 67% dei pazienti con cirrosi. Insieme a questo, il siero di sangue, ricco di HBsAg, e la preparazione purificata di HBsAg hanno stimolato la proliferazione di cellule di colture di tessuto bioptico del fegato e dei dotti biliari.

Sulla base dei risultati di questi studi, epatologi cominciarono a credere che il più importante, se non decisivo, fattore di sviluppo di una massiccia necrosi del fegato e l'attività delle cellule mmunokompetentnyh di epitopi immunogenici del virus. Pertanto, epatite virale, comprese le sue forme più gravi, può essere considerato come un disturbo immunologico causata da una reazione delle cellule immunitarie. Si deve presumere che i pazienti con necrosi epatica massiva in epatociti prevalgono particelle virali complete particolarmente attivi. Secondo questa vista, il principale meccanismo di necrosi epatica è citolisi immune, causando la morte di massa parenchimale epatica. Poiché le indicazioni per la sensibilizzazione specifica per lipoproteina fegato presente nella maggior parte dei pazienti con epatite, un meccanismo di sensibilizzazione all'antigene membrane delle cellule del fegato è stato visto come un importante processo autoimmune che è comune a tutte le varietà di malattie, e soprattutto, diventa una causa di danno epatico prolungato.

Tuttavia, nonostante questi dati, molti epatologi dimostrano moderazione nell'interpretazione dei risultati ottenuti in relazione alla citotossicità. Il fatto è che il fenomeno della citotossicità dei linfociti è un processo universalmente diffuso e non deve essere considerato come un anello guida nella patogenesi della malattia. Dobbiamo anche tenere conto del fatto che nei pazienti morti con corso fulminante di necrosi massiva del fegato alla dissezione e nell'indagine morfologica, non è possibile rilevare una massiccia infiltrazione linfocitica; Allo stesso tempo, i campi solidi dell'epitelio epatico necrotizzato si rivelano senza i fenomeni di riassorbimento e aggressività linfomonocitica.

I risultati hanno mostrato che nella fase acuta di epatite B è rilevato come sangue-HBs antigene di superficie e l'antigene e, riguarda l'involucro interno del virus. La circolazione dell'antigene E è di breve durata (durante le prime 2 settimane della malattia) e in seguito di anticorpi anti-HBE. In generale, i componenti dell'e-system, cioè HBeAg e anti-HBe, sono stati trovati nel 33,3% dell'esaminato. La circolazione di HBsAg nel sangue era più lunga (in media 31 giorni); mentre i titoli HBsAg in pazienti con forma da moderata a grave erano più alti che nei pazienti con forma lieve. Anticorpi contro HBsAg non sono stati rilevati. In variante maligna dell'epatite B nella maggioranza sorveglianza di e-sistema all'inizio della malattia caratterizzata comparsa nel sangue insieme NVeAg e HBsAg, ma come gli antigeni Precoma e virus coma nel sangue non viene più rilevato. Sullo sfondo di componenti virali circolanti nelle dinamiche di epatite cambiamenti nei rapporti quantitativi di sottopopolazioni di linfociti osservato. Così, il primo e il secondo decennio della malattia, cioè all'altezza della malattia, il livello di E-ROC per tutte le forme di malattia è significativamente ridotto in percentuale, poiché il valore assoluto di salice. Nel quarto decennio con lieve a moderata forme del numero di E-ROCK aumenta al suo valore normale, in una grave malattia contenuti ROCK-E in questo periodo non è ancora normale, costituendo 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). Il contenuto di cellule B aumenta significativamente nel mezzo dell'epatite solo in forme lievi e fluttua entro limiti normali per forme da moderate a gravi. Entro l'inizio del periodo di convalescenza dei pazienti con gravi all'aumentare del contenuto di cellule B a 525,4 ± 98,9 cellule / mm ³ vs 383,9 + 33,2 cellule / mm ³ all'altezza della malattia (p <0,05 In generale, la dinamica del contenuto delle cellule B caratterizzato dal corso ciclico della malattia in piccole variazioni rispetto alle dinamiche in bambini sani. Il contenuto di linfociti senza cellule recettori e B T (cellule null), l'altezza di epatite supera la norma di oltre 2 tempi per tutte le forme della malattia Nel periodo della convalescenza precoce, il livello delle cellule zero rimane significativamente più alto con forme lievi e gravi della malattia.

Il contenuto dei linfociti T, che hanno un ruolo regolatore nella relazione delle cellule T-T, delle cellule T e B (cellule TM e TG), dipende poco dalla gravità della malattia. Tipico era una diminuzione del numero di cellule TM in forme leggere e medio-pesanti, una media di 1,5 volte rispetto alla norma, che era 22,7 + 3,1% (norma 36,8 ± 1,2%). La frazione delle cellule TG rimane invariata durante la malattia: il livello all'altezza della malattia è del 10,8 ± 1,8% (norma 10,7 + 0,8%).

La risposta dei linfociti allo stimolatore mitogeno universale del PHA in pazienti con decorso ciclico acuto dell'epatite B rimane vicina alla norma; il numero di linfociti T maturi è del 57,2 ± 3,6% al picco della malattia a una norma del 62,0 ± 2%.

La reattività specifica delle cellule T alla stimolazione con HBsAg aumenta con il recupero: la frequenza di risultati RTML positivi aumenta dal 42% nelle prime due settimane della malattia al 60% nella 4a settimana. Il valore medio dell'indice di migrazione è 0,75 ± 0,05 (norma 0,99 + 0,03). Di conseguenza, nell'86% dei pazienti viene rilevata una sensibilizzazione specifica all'antigene di superficie dell'epatite B. All'esame di follow-up al 3 ° -9 ° mese dopo l'epatite B acuta, l'inibizione della migrazione dei leucociti durante la stimolazione in vitro di HBsAg persiste in metà dei convalescenti.

Rispetto forme benigne della malattia di forme maligne di cellulo-mediata e umorale immunità nei pazienti hanno una serie di caratteristiche distintive. Così, il contenuto di E-ROCK. Abbastanza bassa in precoma. Caratterizzato da un declino costante nel periodo di coma è quasi 2 volte inferiore rispetto alla norma, mentre il numero di cellule B in 2 volte superiore al normale. Il contenuto quantitativa delle sottopopolazioni di attivo E-ROCK e ROK stabile e varia di poco nella dinamica della malattia e rispetto alla quantità in pazienti sani. Parallelamente una diminuzione del numero di cellule T di cellule nulle aumentò 3 volte rispetto allo standard. In epatite maligna in un periodo di necrosi epatica massiva e coma soprattutto epatico indicata totale incapacità linfociti trasformazione blastica sotto l'influenza di fitoemoagglutinina, Staphylococcus endotossina e HBsAg loro disabilità funzionale, si può concludere che l'epatite virale, specialmente nella forma maligna, ha un grezzo linfociti danni.

I dati presentati testimoniano disordini significativi nel legame cellulare dell'immunità in pazienti con epatite virale accompagnata da massiccia necrosi epatica. La natura delle violazioni rivelate rimane poco chiara. Essi possono indicare una carenza di immunità cellulare nei pazienti con forme maligne di epatite virale, ma è più probabile che questi cambiamenti derivano dalla distruzione delle cellule immunitarie del sangue periferico sono metaboliti tossici. A questo proposito si pone la questione: linfociti modificati come degenerative con membrane anormali non sono in grado di saltare la trasformazione e la migrazione, con una netta diminuzione tale nel loro quantità hanno un effetto devastante sul parenchima epatico, fino alla necrosi completa e lisi. Ecco perché l'ipotesi di aggressione autoimmune che coinvolge cellule immunocompetenti richiede ulteriori approfondimenti.

Il ruolo degli autoanticorpi nella patogenesi della necrosi epatica nell'epatite virale

Le idee moderne sulla natura autoimmune del danno epatico si basano sulla rilevazione molto frequente di anticorpi anti-corpo nell'epatite virale. Molti autori ritengono che gli autoanticorpi si trovano più spesso nelle forme gravi della malattia.

Tuttavia, il semplice rilevamento di anticorpi anti-organo circolanti nel sangue non determina ancora il loro reale ruolo nella patogenesi della malattia. Più promettenti in questo senso sono i metodi per studiare i cambiamenti immunomorfologici direttamente nel tessuto epatico. In uno dei primi lavori sull'esame immunopatologico del tessuto epatico nell'epatite, sono stati utilizzati anticorpi fluorescenti marcati con colorante contro la y-globulina umana. È stato dimostrato che con epatite virale acuta nel tessuto epatico si trovano costantemente cellule contenenti globulina y, localizzate principalmente nei tratti portale e sinusoidi all'interno dei lobuli. Secondo F, Paronetto (1970), le cellule che sintetizzano le y-globuline non sono correlate al virus; il loro numero è correlato al grado di distruzione del tessuto epatico. I risultati di questi studi sono stati ampiamente confermati da recenti studi che utilizzavano sieri monovalenti etichettati contenenti anticorpi contro IgA, IgG, IgM.

Per stabilire lo sviluppo ruolo autoaggressione necrosi massiva di fegato nei bambini condotto istochimica e tessuto studi di immunofluorescenza morti 12 bambini di fegato con sintomi di coma epatico (di questi, 8 ha avuto un necrosi epatica massiva, in 2 - necrosi submassiva, in 2 - subacuta epatite colestatica gigante attiva ). Oltre ai metodi convenzionali di studio morfologico e istochimico usato una variante diretta di Koons.

Fattori di immunità umorale (immunoglobuline e autoanticorpi) sono stati studiati in 153 pazienti con epatite virale. La forma severa della malattia era in 12, moderata - in 48, mite - in 80; 13 bambini sono stati colpiti da epatite virale con una forma cancellata o priva di anemia.

La determinazione degli anticorpi anti-organo circolanti è stata effettuata ripetutamente nel corso della malattia. Negli stessi sieri sono stati esaminati i livelli di IgA e IgM.

Anticorpi organo al fegato e muscoli intestinali lisci sono stati determinati nella reazione PGA, secondo Boyden, il contenuto di immunoglobuline - con il metodo della diffusione radiale semplice in agar. L'elaborazione statistica dei risultati è stata effettuata utilizzando un sistema multicanale per reazioni sierologiche singole e multiple, tenendo conto dei risultati negativi.

Il metodo di trattamento statistico utilizzato da noi si basa sulla distribuzione logaritmicamente normale dei titoli anticorpali; I numeri di serie delle diluizioni nella fila di tubi sono distribuiti secondo la legge normale. La mediazione della serie è stata effettuata dopo aver stabilito la posizione del tubo con la valutazione della reazione di 2+ in ciascuna riga e tenendo conto dei risultati negativi, grazie ai quali tutto il materiale ha partecipato al trattamento.

L'affidabilità della differenza tra l'altezza dei titoli anticorpali in diversi gruppi di pazienti è stata calcolata dal test dello studente. La correlazione tra i titoli degli anticorpi antitumorali e il contenuto di immunoglobuline nel siero di latte è stata determinata su un computer dal programma standard.

I risultati degli studi hanno dimostrato che nelle persone sane, gli anticorpi anti-organo in un titolo di 1:16 o superiore sono raramente trovati; In 2 su 20 esaminati, sono stati rilevati anticorpi al tessuto epatico, in 2 - al tessuto renale e in 1 - ai muscoli lisci dell'intestino. Dei pazienti con anticorpi di epatite virale nel tessuto epatico in un titolo diagnostico (1,16) e superiore sono stati trovati in 101 (66%) dei 153 esaminati al tessuto renale - in 13 (21,7%) di 60, e muscoli intestino liscia - in 39 (26,4%) dei 144 esaminati. Anticorpi anti tessuto epatico in pazienti con forme moderate e lievi di malattia sono incontrati con la stessa frequenza (36 su 48 e 52 80, rispettivamente) in pazienti con grave - significativamente meno spesso (in 4 dei 12).

Nelle ciclici curva flusso titoli anticorpali progivopechenochnyh epatite in forme lievi e moderate della malattia avuto un aumento pronunciato in recessione clinica e sintomi biochimici della malattia. La curva dei titoli degli anticorpi della muscolatura liscia ha ripetuto la curva precedente, ma a un livello inferiore. La figura mostra che con l'aumento della gravità della malattia, i titoli di anticorpi d'organo diminuiscono significativamente, con i titoli anticorpali più bassi erano in forma grave di epatite virale. In pazienti con forma maligna, i titoli di anticorpi al tessuto epatico erano particolarmente bassi e non sono stati rilevati autoanticorpi nel periodo di coma epatico profondo.

Quando il livello delle immunoglobuline nel siero del sangue è stato contemporaneamente esaminato, sono stati ottenuti i seguenti risultati.

In forme gravi della malattia ad un'altezza di manifestazioni cliniche osservate moderato aumento (1,5-1,8 volte rispetto alla norma) concentrazione di immunoglobuline di tutte le classi, il contenuto IgM pari a 1,72 ± 0,15 g / l "- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. Nel periodo di convalescenza precoce, il livello di IgM era statisticamente significativo. Persisteva una maggiore concentrazione di IgA e IgG.

Nei pazienti con forma maligna nel periodo di coma epatico profondo, il contenuto di immunoglobulina tendeva a diminuire e in media era di 1,58 vs 2,25 g / l nel periodo di precomatosi.

I risultati dell'analisi di correlazione dei titoli degli anticorpi anti-epatite e delle immunoglobuline hanno permesso di stabilire un'alta correlazione tra anticorpi epatici e IgM (coefficienti di correlazione 0,9 e 0,8).

Poiché epatite virale rilevato autoanticorpi (protivotkanevye, anticorpi a componenti cellulari, fattori reumatoidi e altri.), La piscina comune di immunoglobulina può essere un anticorpo ai tessuti e cellule. È anche noto che durante l'epatite virale acuta anticorpi muscolatura liscia generati sono anticorpi IgM, tuttavia è possibile che un livello inferiore di IgM nei pazienti con epatite B causa del piccolo contenuto di anticorpi sierici protivoorgannyh. Nei pazienti con forma maligna, in cui gli autoanticorpi non sono stati rilevati o sono stati rilevati a bassi livelli, il contenuto è diminuito con lo sviluppo di coma epatico profondo.

Pertanto, i dati degli studi confermano la possibilità di reazioni autoimmuni nell'epatite virale nei bambini. Il coinvolgimento di autoanticorpi nella patogenesi della necrosi epatica è indirettamente confermato da una diminuzione del titolo di autoanticorpi circolanti in forme più gravi della malattia, specialmente in pazienti con forma maligna. Apparentemente, la profondità del danno epatico nell'epatite virale è correlata al grado di fissazione degli anticorpi sull'organo. Tigri più alte di anticorpi epatici e muscolari lisci in forme lievi di epatite virale possono riflettere un basso grado di fissazione.

Gli studi condotti utilizzando il metodo degli anticorpi fluorescenti indicano anche l'inclusione del fegato nell'epatite virale nel processo immunopatologico. Tutti i pazienti che sono morti da una necrosi epatica massiva e submasivnogo nei nodi fegato, milza e linfonodi sono stati rilevati immunoglobuline - il contenuto delle celle. Queste cellule erano situati sia singolarmente o in gruppi intorno epatociti superstiti e nelle cellule epatiche colpite dalle zone centrali e yn germediarnoy dolyut caratteristica che le cellule contenenti IgA, IgG e IgM erano approssimativamente uguali. Sono stati identificati anche gruppi di epatociti luminosi con immunoglobuline fissate sulla loro superficie.

Sulla base di dati di letteratura indicano che il fegato in puerperio in condizioni normali non è coinvolto in immunogenesis e non contiene plasmacellule e non prodotte immunoglobuline può considerare che quando una forma maligna di fegato inclusi nel processo immunopatologica e che i gruppi di luminescenza specifici epatociti presumibilmente a causa della formazione di complessi antigene-anticorpo. È noto che integrano o alcuni dei suoi componenti durante la fissazione sulla causa complesso antigene-anticorpo una serie di processi patologici che contribuiscono alla necrosi (coagulazione del sangue intravascolare, aggregazione di leucociti in violazione della integrità delle membrane e il successivo rilascio di enzimi idrolitici lisosomi, rilascio di istamina et al.) Non esclusa è anche la possibilità di influenza diretta di danneggiare anticorpi fissati su epatociti.

Così, uno studio completo dei processi immunologici nei pazienti con epatite virale suggerisce che in risposta a molteplici antigeni derivanti dalla decomposizione autolitico, anticorpi protivoorgannye si accumulano nel siero del sangue di pazienti che sono suscettibili di IgM. Poiché titolo anticorpale protivoorgannyh diminuisce con la crescita della gravità della malattia, e fette di fegato monovalente trattato anti-IgM, IgA e Ig-sieri fluorescente rilevata complessi antigene-anticorpo, possiamo supporre che l'epatite virale gli autoanticorpi fissaggio nel tessuto epatico. Questo processo è particolarmente intenso nelle forme gravi della malattia. Fisso autoantigela grado di approfondire il processo patologico nel fegato. Questo probabilmente organo e manifesta ruolo degli anticorpi nella patogenesi di necrosi epatica epatite virale.

Ipotesi della patogenesi della massiccia necrosi epatica nell'epatite virale

I risultati dello studio completo della perossidazione lipidica, pennarello, idrolasi lisosomiali in collaborazione con i loro inibitori, turni stato immunitario e autoimmuni consentono la presentazione patogenesi della necrosi epatica segue.

Virus dell'epatite causa tropismo verso le cellule epiteliali del fegato penetrare epatociti, dove l'interazione con macromolecole biologiche (eventualmente con componenti della membrana del reticolo endoplasmatico, in grado di partecipare a processi di detossificazione, per analogia con altri agenti dannosi, come è stato mostrato rispetto al tetracloruro carbonio, i radicali liberi che si formano agire come iniziatori perossidazione dei lipidi di membrana cellulare. Un forte aumento nell'ossidazione tumbler se lipidi porta a cambiamenti nell'organizzazione strutturale dei componenti lipidici delle membrane a causa gruppi la formazione gidroperekicnyh, che provoca la comparsa di "buchi" nella barriera idrofoba delle membrane biologiche e aumentando così la loro permeabilità. Diventa possibile circolazione delle sostanze biologicamente attive nel gradiente di concentrazione. Poiché la concentrazione dell'enzima all'interno delle cellule decine o persino piegare mille volte superiore nello spazio extracellulare, aumento dell'attività enzimatica siero di un citoplasmatica, MIT hondrialnoy, e altri localizzazione lisosomiale, che indica indirettamente la diminuzione della loro concentrazione nelle strutture intracellulari e, di conseguenza, alla riduzione trasformazioni chimiche trattamento bioenergetico. Sostituzione di ioni di sodio potassio e calcio intracellulare aumenta ripartizione nella fosforilazione ossidativa e promuove l'acidosi intracellulare (accumulo di ioni H).

Il mezzo di reazione mutata in epatociti e discontinuità organizzazione strutturale membrane subcellulari portare all'attivazione ed uscire lisosomiali vacuoli idrolasi acide (PHK-ASE, DNA-ASE e cathepsins al.). Questo è, in una certa misura, facilitato da una diminuzione dell'attività di inibitori della proteinasi-a2-macroglobulina e a1-antitripsina. L'azione degli enzimi proteolitici porta infine alla disintegrazione delle cellule epatiche con il rilascio di componenti proteici. Possono agire da autoantigeni e, insieme al virus epatotropico, stimolano la formazione di specifici anticorpi anti-epatici capaci di attaccare il parenchima epatico. Questo potrebbe essere lo stadio finale nel verificarsi di cambiamenti irreversibili nel parenchima epatico. Il problema della sensibilizzazione dei linfociti T e B e della loro partecipazione alla patogenesi della massiva necrosi epatica richiede ulteriori studi.

I prodotti di perossidazione lipidica, che controllano, come ormai dimostrato, la permeabilità delle membrane cellulari, innescano il processo patologico. I risultati degli studi hanno mostrato un forte aumento dei processi di perossidazione dai primi giorni della malattia all'epatite virale.

Un'ipotesi sul ruolo della perossidazione lipidica e della morte cellulare è stata avanzata e confermata da Yu. A. Vladimirov e A.I. Archakov (1972). Secondo questa ipotesi, in condizioni di fornitura di ossigeno sufficiente qualsiasi tipo di danno tissutale in qualche fase comporta radicale ossidazione catena dei lipidi, e danneggia la cella a causa della grave perturbazione della permeabilità delle membrane cellulari e inattivazione degli enzimi e processi essenziali. Tra le conseguenze di eccessiva formazione di perossidi lipidici, secondo gli autori, l'essenza può essere l'accumulo di Ca2 + nella cellula, disaccoppiamento precoce della fosforilazione ossidativa e l'attivazione di idrolasi lisosomiali.

Gli studi hanno dimostrato che nell'epatite virale si osserva un forte aumento dell'attività delle idrolasi acide e si osserva regolarmente il movimento degli elettroliti lungo il gradiente di concentrazione.

Nell'ipotesi proposta di patogenesi della necrosi epatica, le reazioni disconnesse della fosforilazione ossidativa servono come causa diretta di morte degli epatociti nelle prime fasi della malattia. Questo processo comporta la partecipazione di idrolasi lisosomiali e sarà probabilmente limitato nella fase iniziale con il decadimento autolitico dei singoli epatociti e il rilascio di complessi antigenici. Tuttavia, in futuro, il processo diventa valanga. Ci sono diverse ragioni per questo meccanismo di sviluppo del processo.

Innanzitutto, l'ossidazione dei perossidi dei lipidi, per sua natura, ha un carattere valanga a catena, così che al culmine della malattia si accumula una quantità sufficiente di prodotti tossici di perossido. Causano la polimerizzazione delle proteine, distruggono i gruppi sulfidrilici degli enzimi, interrompono l'organizzazione strutturale delle membrane cellulari, che alla fine porta alla dissociazione totale della fosforilazione ossidativa. In secondo luogo, al culmine della malattia, l'attività delle lisosomiali idrolasi è particolarmente elevata: il loro effetto patologico è facilitato dalla completa disorganizzazione strutturale della cellula e da un brusco calo dell'attività degli inibitori della proteolisi. E, infine, nel sangue di questo periodo, si accumulano titoli sufficientemente alti di anticorpi anti-epatico, che danneggiano il parenchima epatico.

La comparsa di una necrosi epatica massiva precede la produzione intensiva del virus, come dimostra la presenza di HBsAg e HBeAg nel sangue nelle prime fasi di sviluppo di forme maligne di epatite. Contemporaneamente costante diminuzione numero di linfociti T nel apparente aumento del contenuto di cellule B e osservato nel flusso di eiezione sangue di alte concentrazioni di immunoglobuline, principalmente IgM. Questi dati correlano bene con i dati che molti pazienti con decorso maligno di epatite B è in eccesso di anti-HBG-IgM, mentre con un corso favorevole della malattia anti-HBe nel periodo acuto si trovano molto raramente.

Antigeni HBV rilevazione insufficiente e transitori nel sangue in epatite fulminante è difficile da spiegare la cessazione improvvisa dei loro prodotti; molto probabilmente, sono prodotte in abbondanza, ma sono nel sangue e nel fegato bloccato da un eccesso di anticorpi, come indicato dalla rilevazione dei complessi di HBsAg-anti-HBs nei menu sangue titoli umorali di autoanticorpi e immunoglobuline fissazione su epatociti sono morti da necrosi epatica massiva. Si può presumere che, a seguito della massiccia infekta infestazione (solitamente pazienti che ricevono trasfusioni di sangue e componenti del sangue) nel corpo c'è una risposta immunitaria ad alta resistenza di tipo IgM-risposta, che è poco influenzata dall'influenza delle cellule T e porta al blocco del virus in situ, e di conseguenza, alla morte della cellula infetta. Poiché non v'è verifica una massiccia invasione del virus e massiccia distruzione del tessuto epiteliale dovuta mostrato nei meccanismi Schema.

Numero di cellule T che cade, specialmente nei pazienti in coma, e paresi capacità funzionale dei linfociti (rosette per toast RBTL e RTML, nessuna ridistribuzione subpotgulyatsiyah linfociti T, e aumento della permeabilità delle membrane linfociti diventano fenomeni secondari dovuti agli effetti tossici sulle cellule metaboliti immunocompetenti e incompleti radicali metabolismo intermedio.

In conclusione, va sottolineato che l'ipotesi sopra della patogenesi delle forme gravi della malattia può essere estesa ai casi di epatite virale con un corso favorevole, rimanere dispongono soltanto che tutti i link nella patogenesi così realizzato un livello qualitativamente diverso. Diversamente forma maligna, con un corso favorevole del virale perossidazione lipidica epatite amplificata non è così significativo: attivazione delle idrolasi acide porta solo autolisi limitata con irrilevante rilascio complesso antigenico quindi senza massiccia autoaggressione. Cioè, tutti i collegamenti nella patogenesi ad un esito favorevole sono effettuate nell'ambito del corso organizzazione strutturale del parenchima epatico e l'adeguatezza dei sistemi di protezione, e questo processo non hanno una forza distruttiva, come epatite fulminante.

Sintomi di epatite maligna

I sintomi clinici della forma maligna dell'epatite dipendono dalla prevalenza della massiccia necrosi epatica, dalla velocità del loro sviluppo, dalla fase del processo patologico. Per distinguere il periodo iniziale della malattia, o periodo di precursori, il tempo di necrosi epatica massiva (che corrisponde di un precoma stato), e il periodo di funzioni scompenso rapidamente progressiva fegato clinicamente manifesta coma e coma I II.

La malattia inizia spesso bruscamente - la temperatura corporea sale a 38-39 ° C, c'è letargia, adynamia, a volte sonnolenza, seguita da attacchi di ansia o eccitazione motorio. Disturbi dispeptic sono espressi: nausea, vomito (spesso ripetuto), a volte diarrea. Tuttavia, non tutti questi sintomi compaiono il primo giorno della malattia. Tra i pazienti che abbiamo osservato, l'esordio acuto era quasi del 70%, il vomito ripetuto è stato notato a metà, l'ansia con attacchi di sonnolenza - nel 40%, diarrea - nel 15% dei pazienti. In alcuni casi, i sintomi di intossicazione erano assenti all'inizio e l'inizio dell'ittero era considerato l'inizio della malattia. La durata del periodo pre-ittero con forma maligna è piccola: fino a 3 giorni - nel 50%, fino a 5 giorni - nel 75% dei pazienti.

Con la comparsa di ittero, la condizione dei pazienti si deteriora rapidamente: i sintomi di intossicazione aumentano, il vomito diventa frequente e con una mescolanza di sangue. L'ittero è accompagnato da una sindrome emorragica rapidamente progressiva, la dimensione del fegato diminuisce e compaiono sintomi di insufficienza cardiovascolare.

Disturbi neuropsichiatrici. Il segno clinico principale e più precoce di sviluppo di una forma maligna nei bambini piccoli è un'agitazione psicomotoria, in cui v'è stato un brusco ansia irrazionale pianto, grida. Gli attacchi durano per ore, di solito si verificano di notte. Il bambino è lacerato, chiedendo una mano, guardando per il seno della madre cercando di succhiare avidamente, ma poi con un grido rifiuta il seno, i piedi Sucitu, scuotendo la testa. La ragione di questo entusiasmo è destinato a diventare una sconfitta centri sottocorticali, che si manifesta nelle prime fasi della malattia, e disinibizione di subcorticale gangli basali. Con lo sviluppo e l'approfondimento di insufficienza epatica e lo sviluppo di coma epatico avviene processo di frenata, che si estende gangli basali, tronco cerebrale e la corteccia cerebrale.

La frequenza dei sintomi clinici in diversi periodi della forma maligna dell'epatite virale (%)

Sintomo clinico	Periodo
	Inizio della malattia	Coma	Coma
Fiacchezza	100	100	100
Compromissione dell'appetito, Anshexia	42.2	100	100
Vomito ripetuto o ripetuto	44.4	66.6	97,7
Vomito con una miscela di sangue	17,7	66.6	86.6
Preoccuparsi	64,4	86.6	95.5
Inversione del sonno	26.6	42.2	64,4
Yelping	26.6	44.4	66.6
Sindrome convulsiva	22.22	53.3	84,6
Aumento della temperatura corporea	48.8	31.3	46.6
Tachicardia	45.4	81.5	85.2
Respirazione tossica	13 3	55.5	86.6
Eruzioni emorragiche	40	62.2	66.6
Tessuti polverizzanti	17,7	33.3	41.5
Distensione addominale	26.6	64,4	91.5
Ascite	-	4.4	8.8
Odore di fegato	-	28.8	40.0
Sintomo di ipocondrio vuoto	-	6.8	60,4
Anuria	-	_	31.1
Terra	-	-	15.5
Edema polmonare	-	-	13.5

Nei bambini più grandi e negli adulti, tra i sintomi indicativi del coinvolgimento del SNC, si deve notare l'instabilità della psiche, l'irritabilità, il disorientamento nel tempo e nello spazio. I bambini più grandi possono lamentarsi di attacchi di desiderio, dips della memoria, disordine della scrittura a mano. L'ulteriore progressione di questi sintomi può essere accompagnata da psicosi acuta e stato delirante con eccitamento motorio, delirio, allucinazioni. Nella fase finale della malattia si osserva uno stato di eccitazione e convulsioni.

Secondo la ricerca, i bambini dei primi mesi di vita, cambiamenti nel sistema nervoso centrale caratterizzata dalla comparsa di sintomi quali ansia, grida, sonnolenza, il mento tremolante, crisi tonico-cloniche, e nei casi avanzati otmechatis diminuzione dei riflessi tendinei, deterioramento della coscienza e spesso - l'emergere di diverse riflessi patologici (proboscide, sintomo di Babinsky, stop di clono).

Caratteristico per la forma maligna negli adulti del "tremito sbattimento", che molti autori attribuiscono al cruciale per la diagnosi di coma epatico imminente, nei bambini piccoli non viene osservato. Di solito hanno uno spasmo involontario e caotico delle dita, meno spesso dei pennelli. Molti di questi sintomi, che indicano la sconfitta del sistema nervoso centrale, appaiono anche prima della comparsa dello stato precomato, ma il più delle volte e più del tutto si verificano nel periodo comatoso.

Il vomito è un segno caratteristico di una forma maligna di epatite. Se forme più lievi di virale dell'epatite vomito si verifica periodo preicteric, i pazienti con una forma maligna di esso è ripetitivo per tutta la malattia. Nei bambini piccoli, oltre a questo, ci sono frequenti rigurgiti frequenti. All'inizio della malattia, il vomito di solito si verifica dopo l'ingestione di cibo, acqua o medicine, quindi appare spontaneamente, spesso prende il colore dei fondi di caffè. La mescolanza di sangue in masse di vomito è osservata solo in pazienti con forma maligna. Questo sintomo indica l'insorgenza di gravi disturbi nel sistema di coagulazione del sangue. Mescolanza di sangue può essere inizialmente piccolo, colorazione marrone scuro osservata solo in singoli lotti di vomito, quindi questo sintomo è a volte importante non registrato. Con abbondante gastrica e sanguinamento intestinale di solito si verifica ad un'altezza di manifestazioni cliniche di forme tumorali, vomito macchiato più intensamente e diventare marrone scuro. Appare anche sgabello scuro simile al catrame. Tra i bambini che abbiamo osservato vomito ripetuto è stata osservata a tutti, vomito di sangue - il 77%, sgabelli catramosi (Melena) - 15%.

Inoltre, c'erano sanguinamento nasale, emorragie minori e persino ecchimosi sulla pelle del collo, tronco, meno spesso sugli arti.

Ci possono essere emorragie nella mucosa della cavità orofaringea e sanguinamento uterino. Al centro della sindrome emorragica si trova una forte violazione della sintesi nel fegato dei fattori di coagulazione e danni tossici ai vasi sanguigni. Grande importanza è attribuita alla coagulopatia del consumo (coagulazione intravascolare), procedendo sullo sfondo di una maggiore attività dei fattori di procoagulazione. Si ritiene che il processo di coagulopatia sia condotto principalmente da tromboplastina rilasciata da epatociti necrotici e, possibilmente, dall'azione del virus sulle cellule endoteliali e sui trombociti.

La sindrome emorragica può essere considerato come un segno tipico di una forma maligna di epatite B. Secondo la ricerca, emorragico eruzioni sulla pelle e sulle mucose visibili erano presenti nel 66,6% dei pazienti e sono stati trovati in tutti i casi con il risultato legale dello studio morfologico di emorragia negli organi interni: spesso - sotto la pleura, nel epicardio, la sostanza del cervello, polmoni, fegato, stomaco ed intestino, almeno - nel rene, milza, timo, e, talvolta, nelle ghiandole surrenali, pancreas, muscolo cardiaco e mesentere.

L'odore epatico (Foetor Peach) può anche essere considerato un segno patognomonico di una forma maligna della malattia. Di solito assomiglia all'odore del fegato crudo fresco. È meglio prendere quando il paziente respira, ma con lo stesso odore di urina, vomito, bucato contaminato. Si presume che questo segno sia dovuto a una violazione del metabolismo della metionina, in conseguenza del quale il metil mercaptano che si accumula nel sangue produce un odore caratteristico. L'aspetto di un odore indica quasi sempre un grave danno epatico, ma non si verifica in tutti i casi di forme di epatite maligne. Questo sintomo è osservato solo in un terzo di pazienti.

La febbre è di solito nel periodo terminale di forme maligne, ma a volte appare al momento di una riduzione delle dimensioni del fegato acuto, che fa pensare febbre rapporto con la disintegrazione del parenchima epatico. Nei nostri pazienti con malattia maligna, la febbre è stata osservata nel 46,6% dei casi. La temperatura corporea ha raggiunto i 40 ° C e oltre. Nel periodo terminale, la febbre era persistente e non rispondeva agli agenti antipiretici. Possiamo supporre che l'ipertermia in questi pazienti è stato il risultato di una sconfitta regione diencephalic pesanti in violazione della funzione di centro della termoregolazione.

In alcuni pazienti, la malattia può manifestarsi a temperatura corporea normale. A volte la comparsa di febbre è associata alla stratificazione della malattia intercorrente - malattia respiratoria acuta, polmonite, ecc.

Per sua natura, la febbre in forma maligna non ha caratteristiche specifiche. Molto spesso, la temperatura corporea aumenta gradualmente o gradualmente. Ci sono casi in cui sale rapidamente a valori alti.

La sindrome del dolore può essere attribuita ai primi segni di sviluppare una malattia maligna. Gli adulti di solito si lamentano di dolore sordo e dolente nell'ipocondrio destro. A volte ci sono dolori acuti che possono in alcuni casi assomigliare ad un attacco di colelitiasi o appendicite acuta. L'aspetto del dolore nei bambini piccoli è prima di tutto evidenza di ansia acuta e urla periodica, quando si tenta di palpare il fegato c'è ansia motoria e un grido aumenta.

Le cause del dolore, molto probabilmente, sono la necrosi e il decadimento autolitico del parenchima epatico. Meno importante, a quanto pare, è la sconfitta delle vie biliari, delle capsule e del pancreas.

La riduzione acuta della dimensione del fegato è uno dei segni più caratteristici di una forma maligna in via di sviluppo. Nel deceduto, una diminuzione del peso dell'organo risulta 1,5-2 o anche 3 volte. È importante prestare attenzione al tasso di riduzione delle dimensioni del fegato e della sua consistenza. Alle prime fasi dello sviluppo della malattia, il fegato è ancora generalmente ingrandito, ma diventa meno denso, anche un testicolo, in coerenza. Poi inizia una rapida diminuzione nel fegato, e il suo tasso riflette lo sviluppo della massiccia necrosi del parenchima epatico, la sua disintegrazione e autolisi. In casi ostroprotekayuschih forma maligna di dimensioni fegato è generalmente ridotta piuttosto rapidamente, letteralmente entro 12-24 ore, con tuoni cavità durante la malattia - gradualmente, a scatti, ogni successiva riduzione nel corpo è accompagnata da un aumento dei sintomi di intossicazione. A volte, nella malattia acuta, la diminuzione delle dimensioni del fegato non è così rapida - entro 2-3 giorni; in alcuni casi, per rilevare questo processo non riesce con fulminante, come all'ammissione dimensioni fegato sono piccole (bordo del palpazione al costale e ha testovatoy consistenza). La riduzione della dimensione del fegato è di solito nota nei casi di coma epatico nell'epatite cronica. Questa circostanza deve essere presa in considerazione nella diagnosi delle forme maligne.

L'ittero nel verificarsi di forme maligne della malattia è in rapido aumento e raggiunge il massimo nel periodo comatoso. Tuttavia, si verificano anche forme maligne con itterismo relativamente scarsamente espresso. Di solito questo accade quando fulminante malattia, quando si verifica necrosi massiva nel primario, periodo di preicteric della malattia, ma di tanto in tanto un ittero lieve accade e forme subacute di cancro. Tuttavia, in questi pazienti al momento della comparsa della malattia di ittero è pronunciata, quindi, prima della comparsa di coma, e comincia a diminuire in un periodo in coma potrebbe essere troppo debole. In rari casi, con forme maligne, si può anche notare la natura ricorrente dell'ittero.

Valutando l'ittero come un indicatore di gravità, si deve sottolineare che nei bambini del primo anno di vita il contenuto medio di bilirubina nel sangue in forme maligne è significativamente inferiore rispetto ai bambini più grandi con forme simili della malattia. Quindi, secondo i nostri dati, nei bambini piccoli questo indicatore era al culmine della forma maligna entro i limiti di 137-222 μmol / l, mentre nei bambini più grandi era superiore a 250 μmol / l con le stesse forme.

Cambiamenti nel sistema cardiovascolare sono stati osservati in tutti i pazienti con malattia maligna. Di solito sono caratterizzati dalla comparsa di tachicardia e una diminuzione della pressione arteriosa - meno spesso sistolica, più spesso diastolica. In coma, ci può essere una diminuzione dell'attività cardiovascolare per il tipo di collasso. Al culmine delle manifestazioni cliniche, a volte c'è un disturbo nel ritmo dell'impulso sotto forma di extrasistole in combinazione con la tachicardia. Si ritiene che l'aspetto prematuro dell'II tono dovuto allo svuotamento accelerato del cuore ("picchio del picchio") sia tipico delle forme maligne. Questo fenomeno appare come conseguenza di gravi violazioni del processo contrattile nel muscolo cardiaco.

Con la progressione della forma maligna nella sua fase terminale, i cambiamenti nel sistema cardiovascolare sono spesso accompagnati da insufficienza cardiopolmonare, come evidenziato dal crescente pallore, cianosi, edema polmonare.

I cambiamenti nel sistema cardiovascolare in pazienti con forme maligne, da un lato, possono essere spiegati dall'effetto extracardiaco in relazione a. Sconfitta del sistema nervoso centrale (cervello medio e oblungo), così come il sistema nervoso autonomo; e d'altra parte, lo sviluppo della sindrome epatocardica in insufficienza epatica a causa di disturbi metabolici nel miocardio (insufficienza energetica-dinamica del cuore causata da una violazione dello scambio di ATP).

Tuttavia, indipendentemente dal meccanismo del danno cardiovascolare in pratica, è importante sapere che l'aspetto della tachicardia nell'epatite virale è un segno prognosticamente sfavorevole.

I cambiamenti elettrocardiografici in forma maligna sono espressi in appiattimento e abbassamento dell'onda T, allungamento del QT integrato e spesso nell'omissione dell'intervallo ST.

I cambiamenti patologici nel cuore sono caratterizzati dalla dilatazione delle sue cavità e dei processi distrofici grossolani nel miocardio.

I cambiamenti nel lato degli organi respiratori in pazienti con forma maligna consistono nella comparsa di dispnea (respirazione rumorosa tossica); Man mano che il coma si approfondisce, la respirazione diventa intermittente, come Kussmaul o Cheyne-Stokes. Nella fase terminale, la respirazione può essere drasticamente ridotta. Appare e progredisce rapidamente edema polmonare. In questi pazienti, viene ascoltato un gran numero di rantoli bagnati in modo diverso umido, un liquido schiumoso viene scaricato dalla bocca e dal naso, a volte con una miscela di sangue (edema polmonare emorragico).

Per la diagnostica è particolarmente importante che i cambiamenti nella parte degli organi respiratori nei pazienti con forma maligna sotto forma di dispnea tossica spesso compaiono nelle prime fasi dello sviluppo della necrosi epatica.

I cambiamenti nei reni sono stati osservati in tutti i pazienti con forma maligna. La quantità giornaliera di urina escreta è significativamente ridotta già nelle prime fasi della malattia, che è di importanza diagnostica. A volte con la progressione del processo può verificarsi anuria. In questi casi, la malattia, di regola, ha una prognosi sfavorevole. E, al contrario, un aumento della diuresi, in particolare della poliuria, può essere considerato un segno prognostico favorevole, una crisi particolare, dopo la quale inizia la ripresa graduale.

Insieme a una diminuzione della diuresi, la forma maligna può essere accompagnata da un moderato aumento del contenuto di azoto residuo con una diminuzione simultanea di inulina e creatinina, la progressione di iponatremia e ipopotassiemia. Diminuito plasmotok renale e, soprattutto, filtrazione glomerulare. Questi cambiamenti possono essere interpretati come una sindrome epatorenale. Grande importanza nella violazione dello stato funzionale dei reni viene data regolazione ormonale, in particolare il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Secondo la ricerca, in pazienti con forma maligna, la sintesi, la scissione e l'inattivazione di alcuni ormoni sono gravemente compromesse.

Dal lato della corteccia surrenale, si nota un pronunciato orientamento promineralocorticoide con segni di iperaldosteronismo. L'accumulo di aldosterone nel sangue porta a sodio e potassio ritardo diventa conseguente aumento riassorbimento di acqua nei reni, e che provoca un ritardo nel corpo. Clinicamente, questo si manifesta con la pastosità dei tessuti e persino l'ascite. Comunque, la sindrome edematosa-ascitica, abbiamo osservato solo nel decorso subacuto della forma maligna. Nei casi con decorso acuto della malattia, anche la disfunzione renale è stata pronunciata, ma non vi era alcuna sindrome edematoso-ascitica.

Si deve presumere che le violazioni della funzione renale nei pazienti con forme maligne siano dovute a molti fattori. Tra questi, un posto importante appartiene ai cambiamenti morfologici del nochek parenchima, che a quanto pare causato sia con reazioni immunologiche avviate da un virus, e gli effetti tossici di molti prodotti del metabolismo disturbato. Disturbi importanti e funzionali (per lo più extrarenali) associati all'accumulo nel sangue di aldosterone e ormone antidiuretico della ghiandola pituitaria. Un ruolo importante è svolto dall'acidosi metabolica e dai disturbi dell'equilibrio idrico-elettrolitico, nonché dall'ipoproteinemia che progredisce rapidamente.

Così, i pazienti con forma maligna di sintomi clinici più costanti - agitazione vomito ripetuto mescolato con il sangue, tachicardia, respiro tossici, gonfiore, marcata sindrome emorragica, febbre e la riduzione della diuresi importante sottolineare che i sintomi come il tipo di vomito fondi di caffè, inversione sonno, sindrome convulsiva, ipertermia, tachicardia, fegato alito tossico, riduzione delle dimensioni del fegato vengono osservati solo nelle forme maligne della malattia. Seguendo questi sintomi o simultaneamente con loro arriva il blackout della coscienza con un quadro clinico caratteristico del coma epatico.

Diagnosi di epatite maligna

Per la diagnosi precoce della forma maligna, il tasso di accumulo di ittero e il livello sierico di bilirubina sono importanti. Con la forma maligna, il contenuto di bilirubina nel sangue aumenta molto rapidamente e raggiunge i suoi valori massimi già il 3-5 ° giorno dopo l'inizio dell'ittero. Di particolare importanza è il rapido aumento dei livelli sierici di bilirubina non coniugata. Di conseguenza, il rapporto tra la quantità di bilirubina libera e il contenuto della frazione coniugata si avvicina all'unità, a volte più di una, mentre nei pazienti con forma grave senza lo sviluppo di una massiccia necrosi epatica questo indice è sempre inferiore a uno. Tuttavia, la sua entità è di valore prognostico solo nei casi di alto contenuto di bilirubina totale nel siero del sangue; e la gravità del quadro clinico deve essere presa in considerazione.

Per le forme maligne caratteristiche di dissociazione bilirubina enzimatica - con elevati livelli di bilirubina sierica v'è una diminuzione dell'attività citoplasmatica, mitocondriale, lisosomi e altri enzimi. Questo processo è associato con il decadimento del parenchima epatico, e quindi determinando l'attività di enzimi con differenti subkletochnoylokalizatsiey, può essere impostato non solo la posizione della struttura primaria di lesioni epatociti, ma anche la fase in cui le celle funzionano disturbi diventino irreversibili.

Secondo gli studi, l'attività di tutti gli enzimi citoplasmatici, mitocondriali e lisosomiali è maggiore anticipo nelle forme maligne della malattia in futuro, con la crescita di sintomi tossici e ridurre le dimensioni del fegato, la loro attività diminuisce rapidamente. Allo stesso tempo, la dinamica della caduta in attività è significativamente diversa nei gruppi di enzimi che riflettono lo stato di varie strutture subcellulari. L'essenza di questa differenza è che l'attività di enzimi lisosomiali come riduzione delle dimensioni del fegato cade particolarmente rapida in un periodo di profonda coma epatico generalmente non rilevato, mentre l'attività di mitocondriali e citoplasmatici enzimi diminuisce lentamente, e anche immediatamente prima del siero di morte determinata aumento dell'attività di questi enzimi. I nostri dati suggeriscono che la morte di epatociti in forme maligne, si verifica a causa della deplezione di sistemi enzima lisosomiale, e sistema enzimatico mitocondriale seguito completamente disorganizzata, la capacità funzionale lungo conservato della matrice citoplasmatica.

Indizi altamente informativi e lipidogrammi. Nei pazienti con forma maligna, il contenuto di beta-lipoproteine, trigliceridi, colesterolo libero e legato all'estere si riduce drasticamente. Il rapporto di esterificazione del colesterolo diminuisce. Particolarmente significativo lipoptroteidy beta cui contenuto comincia a declinare già nelle primissime fasi di una necrosi epatica massiva, quando manifestazioni cliniche e normali parametri biochimici non hanno ancora indicare la particolare gravità della malattia epatica.

Un valore ausiliario per la diagnosi di una forma maligna di epatite può avere alterazioni nel sangue periferico. A forme maligne già in prime fasi spesso c'è un'anemia moderata di carattere microcyptic, la tendenza esatta di diminuzione in quantità di un'emoglobina e trombotsitarny è tracciata. Dal lato del sangue bianco si nota più frequentemente la leucocitosi, più pronunciata nel periodo di precomatosi; caratterizzato da neutrofilia con un colpo di mano (talvolta a forme giovani e mielociti), linfopenia ed eosinopenia; La VES, di regola, è ridotta.

Per la diagnosi precoce delle forme maligne, è anche importante rilevare nella libera circolazione di anticorpi contro l'antigene di superficie - anti-HBs. Secondo la ricerca, gli anti-HBs sono stati spesso rilevati già nelle prime fasi delle forme maligne, mentre nella malattia benigna sono stati rilevati non prima di 2-3 mesi dall'inizio dell'epatite.

[12], [13], [14], [15], [16],

Trattamento di forme maligne di epatite virale e coma epatico

I pazienti con epatite fulminante e coma epatico devono essere trattati nell'unità di terapia intensiva della clinica per le malattie infettive o in un centro epatologico specializzato.

Nella dieta dei pazienti, il contenuto proteico è significativamente limitato - fino a 0,5 g / kg al giorno, seguito da un aumento poiché la condizione migliora a 1,5 g / kg. Con lo sviluppo del coma epatico, proteine e grassi sono completamente esclusi dalla dieta. Dopo che il paziente lascia lo stato comatoso, il contenuto proteico nelle diete viene gradualmente aumentato a 20 g, e ulteriormente a 40-50 g, principalmente a causa di prodotti lattiero-caseari. Il valore energetico di una dieta quotidiana è di 900-1200 kcal. I succhi di frutta e verdura, il brodo di rosa selvatica, la gelatina, la gelatina, il miele, le zuppe mucose, la ricotta asciugata, il burro cremoso e non salato sono raccomandati. Alimenta il paziente ogni 2 ore; il cibo è dato in un tipo grattugiato.

La giornata che fornisce il fabbisogno energetico del corpo per il coma è la somministrazione parenterale di una soluzione di glucosio al 10%. Pur mantenendo l'atto di deglutire, al paziente viene prescritta una soluzione di glucosio del 20-40%, succhi di frutta e verdura da bere.

Per nutrizione enterale, vengono utilizzate formulazioni contenenti arginina, nucleotidi purinici, acidi grassi omega-3. La nutrizione enterale contribuisce alla preservazione della barriera protettiva della mucosa intestinale, che impedisce la traslocazione di microbi patogeni nel letto vascolare.

La decontaminazione dell'intestino viene effettuata. A questo scopo, i pazienti fanno clisteri alte pulizia, lavanda gastrica e ripetuti somministrati per via enterale antibatterici :. Penicilline semisintetici, aminoglicosidi, metronidazolo ecc intestinale decontaminazione pazienti con epatite fulminante riduce l'incidenza di complicanze infekggionnyh al 20%.

Non esiste una terapia etiotropa per l'epatite virale fulminante. L'uso di preparati interferone-alfa ricombinanti nell'immunopatogenesi shibu di sottomissione acuta e massiccia necrosi epatica è inefficace.

La disintossicazione è in primo luogo nel trattamento di pazienti con encefalopatia epatica e coma. In questo caso, la somministrazione parenterale di soluzioni a bassa concentrazione di glucosio e soluzioni di cristalloidi poliionico è combinata. Combinazioni efficaci di hemodesy, soluzione di glucosio e soluzioni di cristalloidi polyionic. Data l'emergente ad una massiccia necrosi acuta di disturbi del microcircolo fegato, creando le condizioni per lo sviluppo del "sludge" eritrociti successiva trombosi e diffusi migliorare autolisi nella terapia di pazienti con coma epatico sono aggiunti introducendo una soluzione di basso dskstrana molecolare - reopodiglyukina. Secondo AA Mikhaylenko e V.I. Pokrovsky (1997), inclusi nel programma di trattamento di pazienti con coma epatico contribuito uscita reopodiglyukina dal coma sono stati trattati 4 su 5 pazienti, rispetto al 3 di 14, non ha ricevuto il farmaco.

La lotta con edema cerebrale viene effettuata mediante iniezione endovenosa di una soluzione di mannitolo al 20% - la sua nomina a pazienti con coma epatico ha aumentato la percentuale di pazienti sopravvissuti dal 5,9 al 47,1%.

Prendendo in considerazione i disturbi dell'elettrogrolito dell'acqua nell'insufficienza fulminante, è necessario controllare il livello di potassio e correggere l'ipopotassiemia.

Va ricordato che la terapia di infusione in pazienti con una forma maligna di epatite deve essere effettuato sotto stretto controllo della diuresi, poiché eccessiva introduzione del liquido diventa una delle cause di edema cerebrale, che si verifica quando insufficienza epatica komatogennoy.

In connessione con la caduta della funzione di disintossicazione del fegato, deve essere compensato con i farmaci. Uno di questi è la reamberina della droga domestica. Questo farmaco per infusione endovenosa è una soluzione di infusione disintossicante isotonica bilanciata a base di acido succinico. Ha effetti anti-ipossici e antiossidanti. Reamberin attiva il sistema antiossidante degli enzimi e inibisce i processi di perossidazione lipidica negli organi ischemici, fornendo un effetto stabilizzante sulla membrana delle cellule del cervello, del fegato e dei reni; inoltre, ha un moderato effetto diuretico.

Uno dei momenti discutibili della terapia intensiva per le condizioni di coma è l'uso di glucocorticoidi. Dalla pubblicazione del lavoro di H Ducci e k. Catz nel 1952 divenne obbligatorio l'assunzione di glucocorticoidi nell'insufficienza epatica comatogenica. Molti ricercatori notano un alto rischio di effetti collaterali dei glucocorticoidi - la stimolazione del catabolismo proteico con la crescita di azotemia, lo sviluppo di complicanze settiche e ulcere gastrointestinali.

K. Mayer (2000) ritiene che i glucocorticoidi nell'epatite fulminante siano controindicati.

Secondo le osservazioni cliniche, nella pratica pediatrica, la nomina di glucocorticoidi a pazienti con forma maligna di epatite virale, soprattutto prima dello sviluppo del coma, dà un risultato positivo e contribuisce alla sopravvivenza dei pazienti. È consigliabile condurre un breve corso di terapia ormonale (7-10 giorni), con la dose massima di glucocorticoidi prescritta per 1 o 2 giorni, seguita da una significativa riduzione della dose del farmaco per 4-7 giorni.

In considerazione del ruolo patogenetico degli enzimi proteolitici nello sviluppo di fulminante autolisi epatite durante la terapia nelle forme maligne di epatite virale includere inibitori proteolisi: aprotinina (trasilol, gordoks, contrycal) nel regime di dosaggio, adatti alla loro età.

Uno dei metodi di terapia per il coma epatico è l'anestesia del sistema nervoso centrale, basato sull'uso di ossibutirrato di sodio. Questo farmaco non solo rimuove l'agitazione psicomotoria, ma rallenta anche il tasso di progressione del coma. Al centro della protezione anestetica del sistema nervoso centrale, è probabile che un anestetico spezzi il circolo vizioso degli impulsi patologici dal centro alla periferia, che si sviluppa con insufficienza epatica comatogenica.

Negli stati comatosi, l'emostasi viene corretta con eparina, fibrinogeno, acido aminocaproico e trasfusione di plasma appena congelato. Il meccanismo dell'azione terapeutica del plasma è associato all'effetto di disintossicazione, alla correzione della carenza di proteine plasmatiche, che contribuisce all'erogazione del trasporto, alla funzione oncotica del sangue e alla normalizzazione dei processi metabolici. È inoltre possibile utilizzare soluzioni concentrate di albumina e proteine (un complesso di tutte le frazioni proteiche di plasma). Con il loro effetto emodinamico, superano il plasma nativo, il che rende il loro uso preferibile nella correzione di disturbi emodinamici, edema cerebrale, edema polmonare.

I metodi extracorporei di disintossicazione, come la dialisi e l'emoperfusione del sorbente (emosfusione), sono stati usati per trattare pazienti con insufficienza epatica fulminante. Questi metodi riducono significativamente la manifestazione di encefalopatia nelle malattie croniche del fegato, ma sono inefficaci nei pazienti con epatite fulminante.

Applicazione di alta plasmaferesi volume con sostituzione di 1 litro / ora plasma per 3 giorni migliora parametri emodinamici e del flusso sanguigno cerebrale, riduce i sintomi di encefalopatia, livelli di bilirubina sierica e normalizzare il tempo di protrombina in pazienti con insufficienza epatica fulminante. Tuttavia, non vi è alcuna riduzione della mortalità.

Fegato artificiale con epatite maligna

Come fegato artificiale, vengono utilizzate cellule epatoblastoma umane e epatociti di maiale. Il plasma o sangue di un paziente con insufficienza epatica fulminante viene passato attraverso una rete permeabile di tubi capillari sottili poste a sua volta in una camera contenente la coltura di epatociti. Lo scopo dell'uso di un fegato artificiale è creare condizioni per ripristinare le funzioni del fegato del paziente o sostituirlo durante la preparazione di un trapianto di organi da donatore.

L'uso del fegato artificiale è stato avviato di recente, e molti aspetti tecnici e parametri devono essere elaborati. Si dice che quando si usa un sistema con epatociti di suino in pazienti con insufficienza epatica fulminante v'è una diminuzione della pressione endocranica fase e encefalopatia.

Si deve determinare se un fegato artificiale può essere utilizzato per ripristinare la funzione epatica del paziente o sarà solo un metodo palliativo che consentirà il tempo per preparare e condurre il trapianto di fegato.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Trapianto di fegato con epatite fulminante

Il trapianto di fegato viene eseguito in pazienti con epatite fulminante con coma in fase di sviluppo che non ha risposto al trattamento terapeutico. Lo scopo del trapianto è la sostituzione temporanea delle funzioni epatiche del paziente per il periodo di rigenerazione e rigenerazione degli organi.

La prima operazione di trapianto di fegato è stata eseguita da T. Starzl nel 1963. Attualmente, il trapianto di fegato viene regolarmente eseguito in molti centri medici specialistici all'estero e nel nostro paese.

Praticamente in tutti i casi, stiamo parlando di trapianto ortotopico, cioè trapianto di fegato da donatore nel sito del fegato distante del ricevente.

Il trapianto di fegato eterotopico, in cui il fegato del donatore viene inserito nella fossa ileale sinistra come organo aggiuntivo, è attualmente utilizzato solo in alcuni centri per il trattamento dell'insufficienza epatica fulminante.

Indicazioni sviluppate per il trapianto di fegato, controindicazioni, criteri per l'urgenza dell'operazione, criteri per la selezione dei donatori per la cattura del fegato. Dopo che il trapianto di fegato è completato, il paziente entra nel reparto di trapianto chirurgico, dove la permanenza media nel periodo postoperatorio non complicato è di 3 settimane. Dopo la dimissione dal reparto chirurgico, il paziente passa a un'osservazione ambulatoriale del terapeuta dell'epatologia.

La base della terapia nel periodo post-trapianto è un'adeguata immunosoppressione, che previene il rigetto del fegato trapiantato.

Secondo S.V. Gaultier et al. (2007), oltre 200 di queste operazioni sono state eseguite dal primo trapianto di fegato in Russia (14 febbraio 1990), tra cui 123 bambini dai 6 mesi ai 17 anni. Diverse operazioni di trapianto di fegato sono state eseguite urgentemente in pazienti con epatite virale fulminante. Gli autori osservano un alto tasso di sopravvivenza dei pazienti dopo trapianto di fegato, raggiungendo il 96,8%.

Va sottolineato che il trapianto di fegato è un intervento chirurgico estensivo tecnicamente complesso, che è l'unica possibilità reale di salvare la vita di un paziente con insufficienza epatica fulminante in assenza della risposta di un paziente alle misure terapeutiche.

L'uso di preparati epatoprotettivi contenenti fosfolipidi sembra promettente nel trattamento complesso di pazienti con epatite virale maligna. È necessario che questi farmaci abbiano un'alta biodisponibilità, cioè siano preparati sulla base della nanotecnologia. Un esempio di tale farmaco è il nanofosfolip, creato nel laboratorio di nano-farmaci dell'Istituto di ricerca di chimica biomedica. VN Orekhovich. In un nanofosfolip, le molecole di fosfolipidi sono in minuscoli minuti di dimensione di 20 nm, mentre tutti gli analoghi esistenti del preparato (per esempio, elementi essenziali) sono costituiti da particelle di dimensioni macro che sono di diversi ordini di grandezza più grandi. Può essere considerato patogeneticamente giustificato la nomina di un nanofosfolip come "colla di membrana" per rafforzare le membrane cellulari e prevenire l'endotossemia a livello cellulare nell'epatite fulminante.