Screening genetico

I test genetici possono essere utilizzati quando esiste il rischio che una specifica malattia genetica si manifesti in una famiglia. Tali test sono accettabili solo quando il modello di ereditarietà genetica della malattia è ben compreso, è possibile una terapia efficace e vengono utilizzati metodi di test affidabili, validi, altamente sensibili, specifici e innocui. La prevalenza in una determinata generazione deve essere sufficientemente elevata da giustificare lo sforzo richiesto per i test.

I test genetici possono essere mirati a identificare gli eterozigoti portatori di un gene per una malattia recessiva ma non espressi (ad esempio, la malattia di Tay-Sachs negli ebrei ashkenaziti, l'anemia falciforme nei neri, la talassemia in diversi gruppi etnici). Se una coppia eterozigote ha anche un eterozigote, la coppia è a rischio di avere un figlio affetto.

Potrebbe essere necessario sottoporsi a test prima della comparsa dei sintomi in caso di anamnesi familiare positiva per una grave malattia ereditaria che si manifesta in età avanzata (ad esempio, malattia di Huntington o tumore al seno). I test determinano il rischio di sviluppare la malattia, consentendo di adottare misure preventive in seguito. Se un test dimostra che una persona è portatrice della malattia, è possibile anche decidere se avere figli.

I test prenatali possono includere anche l'amniocentesi, il prelievo dei villi coriali, l'esame del sangue del cordone ombelicale, l'esame del sangue materno, l'esame del siero materno o l'incarcerazione fetale. I motivi più comuni per i test prenatali includono l'età della madre (oltre i 35 anni); una storia familiare di una patologia diagnosticabile tramite test prenatale; risultati anomali del siero materno; e alcuni sintomi che si verificano durante la gravidanza.

Lo screening neonatale consente di attuare la profilassi (dieta speciale o terapia sostitutiva) per l'oligofrenia fenilpiruvica, il diabete galattoso e l'ipotiroidismo.

Creazione di una genealogia familiare. La consulenza genetica utilizza ampiamente la creazione di una genealogia familiare (albero genealogico). In questo caso, vengono utilizzati simboli convenzionali per designare i membri della famiglia e fornire le informazioni necessarie sulla loro salute. Alcune patologie familiari con fenotipi identici presentano diversi modelli di ereditarietà.

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Anomalie del DNA mitocondriale

Il mitocondrio contiene un cromosoma rotondo unico che trasporta informazioni su 13 proteine, vari RNA e diversi enzimi regolatori. Tuttavia, le informazioni su oltre il 90% delle proteine mitocondriali sono contenute nei geni nucleari. Ogni cellula contiene diverse centinaia di mitocondri nel suo citoplasma.

Le patologie mitocondriali possono derivare da anomalie mitocondriali o anomalie del DNA nucleare (ad esempio, interruzioni, duplicazioni, mutazioni). I tessuti ad alta energia (ad esempio, muscoli, cuore, cervello) sono particolarmente a rischio di disfunzione a causa di anomalie mitocondriali. Diversi tipi di disfunzione tissutale sono correlati a specifiche anomalie del DNA mitocondriale.

Le anomalie mitocondriali sono presenti in molti disturbi comuni, come alcune forme di morbo di Parkinson (che possono causare mutazioni mitocondriali diffuse nelle cellule dei gangli della base) e molti altri tipi di disturbi muscolari.

Le anomalie del DNA mitocondriale sono determinate dall'ereditarietà materna. L'intero genoma mitocondriale è ereditato dal citoplasma dell'ovulo, quindi tutti i figli di una madre affetta sono a rischio di ereditare la malattia, ma non vi è alcun rischio di ereditarla da un padre affetto. La diversità delle manifestazioni cliniche è una regola, che può essere in parte spiegata dalla variabilità delle combinazioni di mutazioni ereditarie e del genoma mitocondriale normale (eteroplasma) di cellule e tessuti.

Disturbi mitocondriali

Violazione	Descrizione
Oftalmoplegia esterna cronica progressiva	Paralisi progressiva dei muscoli extraoculari, solitamente preceduta da un abbassamento bilaterale, simmetrico e progressivo, che inizia mesi o anni prima della paralisi
Sindrome di Kearns-Sayre	Una variante multisistemica dell'oftalmoplegia esterna progressiva cronica che causa anche blocco cardiaco, degenerazione del pigmento retinico e degenerazione del sistema nervoso centrale.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber	Una perdita bilaterale della vista intermittente ma spesso devastante che si verifica più spesso nell'adolescenza a causa di una singola mutazione puntiforme nel DNA mitocondriale
Sindrome di Murph	Crisi mioclonica, fibre rosse ruvide, demenza, atassia e miopatia
Sindrome della melassa	Encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica e attacchi simil-ictus
Sindrome di Pearson	Anemia sideroblastica, insufficienza pancreatica e malattia epatica progressiva che inizia nei primi mesi di vita e spesso termina con la morte del bambino

Difetti di singoli geni

Le malattie genetiche causate da un difetto in un solo gene ("malattie mendeliane") sono le più semplici da analizzare e le più studiate a oggi. La scienza ha descritto molte malattie specifiche di questo tipo. I difetti monogenici possono essere autosomici o legati al cromosoma X, dominanti o recessivi.

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Tratto autosomico dominante

Per esprimere un carattere autosomico dominante è necessario un solo allele autosomico di un gene; ciò significa che sono interessati sia l'eterozigote che l'omozigote del gene anomalo.

In generale valgono le seguenti regole:

• Una persona malata ha un genitore malato.
• Un genitore affetto eterozigote e un genitore sano hanno, in media, lo stesso numero di figli affetti e sani, il che significa che il rischio di sviluppare la malattia è del 50% per ciascun figlio.
• I figli sani di un genitore malato non trasmettono la caratteristica alla prole.
• Uomini e donne corrono lo stesso rischio di sviluppare la malattia.

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Caratteristica autosomica recessiva

Un carattere autosomico recessivo richiede l'espressione di due copie dell'allele anomalo. In alcune generazioni, la percentuale di eterozigoti (portatori) è elevata a causa di un effetto iniziatore (ovvero, il gruppo è stato avviato da diverse persone, una delle quali era portatrice) o perché i portatori hanno un vantaggio selettivo (ad esempio, l'eterozigosi per l'anemia falciforme protegge dalla malaria).

In generale, valgono le seguenti regole di successione:

• Se due genitori sani hanno un figlio malato, entrambi i genitori sono eterozigoti e, in media, uno su quattro dei loro figli sarà malato, uno su due sarà eterozigote e uno su quattro sarà sano.
• Tutti i figli del genitore affetto e dell'individuo genotipicamente normale sono eterozigoti fenotipicamente normali.
• In media, 1/2 dei figli di una persona malata e di un portatore eterozigote sono infetti, 1/3 sono eterozigoti.
• Tutti i figli di due genitori malati si ammaleranno.
• Uomini e donne corrono lo stesso rischio di infezione.
• I portatori eterozigoti sono fenotipicamente normali, ma sono portatori del tratto. Se il tratto è causato da un difetto in una proteina specifica (come un enzima), una persona eterozigote di solito presenta una quantità limitata di quella proteina. Se il disturbo è noto, le tecniche di genetica molecolare possono identificare individui eterozigoti fenotipicamente normali.

I parenti hanno maggiori probabilità di ereditare lo stesso allele mutante, motivo per cui i matrimoni tra parenti stretti (matrimoni consanguinei) aumentano la probabilità di avere figli malati. In una coppia genitore-figlio o fratello-sorella, il rischio di avere un figlio malato aumenta a causa della presenza del 50% degli stessi geni.

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Dominante legato all'X

I caratteri dominanti legati al cromosoma X sono presenti sul cromosoma X. La maggior parte è molto rara. Gli uomini sono solitamente colpiti in modo più grave, ma anche le donne che portano un solo allele anomalo sono colpite, ma in modo meno grave.

In generale, valgono le seguenti regole di successione:

• Un uomo malato trasmette la caratteristica a tutte le sue figlie, ma non ai suoi figli; tuttavia, se un uomo malato sposa una donna malata, possono avere un figlio malato.
• Le femmine eterozigoti affette trasmettono la caratteristica alla metà dei loro figli, indipendentemente dal sesso.
• Le femmine omozigoti affette trasmettono la caratteristica a tutti i loro figli.
• Le donne malate sono portatrici di questa caratteristica in misura doppia rispetto agli uomini, a meno che non abbia causato la morte degli uomini.

L'ereditarietà dominante legata al cromosoma X può essere difficile da distinguere dall'ereditarietà autosomica dominante senza l'uso di test molecolari. Ciò richiede ampi pedigree con particolare attenzione ai figli di genitori affetti, poiché la trasmissione da maschio a maschio del carattere esclude la trasmissione legata al cromosoma X (gli uomini trasmettono solo i cromosomi Y ai figli maschi). Alcune patologie dominanti legate al cromosoma X causano mortalità nei maschi.

Gene recessivo legato al cromosoma X

I caratteri recessivi legati al cromosoma X sono trasportati sul cromosoma X.

In generale, valgono le seguenti regole di successione:

• Quasi tutti i pazienti sono di sesso maschile.
• Le femmine eterozigoti sono solitamente fenotipicamente normali, ma in quanto portatrici possono trasmettere l'anomalia ai figli (il tratto può tuttavia rappresentare una nuova mutazione nel corpo del maschio).
• Un uomo malato non trasmette mai questa caratteristica ai propri figli.
• Tutte le figlie di un uomo malato sono portatrici di questa caratteristica.
• Una portatrice sana trasmette il male alla metà dei suoi figli.
• La caratteristica non viene trasmessa alle figlie di una madre portatrice (a meno che non abbiano ereditato la caratteristica, come il daltonismo, dal padre), ma metà di loro sono portatrici.

Una femmina affetta deve solitamente essere proprietaria del gene anomalo su entrambi i cromosomi X (omozigote) affinché il tratto sia espresso, vale a dire deve avere un padre affetto e una madre con la mutazione in maniera eterozigote o omozigote.

Occasionalmente, il gene è espresso in una certa misura nelle donne eterozigoti per mutazioni legate al cromosoma X, ma queste donne raramente sono colpite gravemente come gli uomini che hanno una sola coppia di geni (emizigoti). Le donne eterozigoti possono essere colpite in caso di riarrangiamento cromosomico strutturale (ad esempio, traslocazione autosomica del cromosoma X, cromosoma X mancante o distrutto) o inattivazione asimmetrica del cromosoma X. Quest'ultima si verifica precocemente nello sviluppo e di solito comporta l'inattivazione casuale ma bilanciata del cromosoma X ereditato dal padre o dalla madre. Talvolta, tuttavia, la maggior parte dell'inattivazione si verifica nel cromosoma X ereditato da un genitore; questo fenomeno è chiamato inattivazione asimmetrica del cromosoma X.

Codominanza

Nell'ereditarietà codominante, il fenotipo degli eterozigoti è diverso dal fenotipo di entrambi gli omozigoti. Ogni allele in un locus genetico ha solitamente un effetto distinto. Ad esempio, la codominanza è riconosciuta negli antigeni dei gruppi sanguigni (ad esempio, AB, MN), negli antigeni leucocitari (ad esempio, DR4, DR3), nelle proteine sieriche con diversa mobilità elettroforetica (ad esempio, albumina, globulina tattile) e nei processi enzimatici (ad esempio, paraoxonasi).

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Eredità multifattoriale

Molti tratti (come l'altezza) sono distribuiti lungo una curva parabolica (distribuzione normale); questa distribuzione è coerente con la definizione poligenica di un tratto. Ogni tratto si aggiunge o si sottrae al tratto, indipendentemente dagli altri geni. In questa distribuzione, pochissime persone si trovano agli estremi e la maggior parte si trova nel mezzo, poiché le persone non ereditano più fattori che agiscono tutti nella stessa direzione. Vari fattori ambientali che accelerano o rallentano il risultato finale contribuiscono alla distribuzione normale.

Molte malattie congenite e familiari relativamente comuni sono il risultato di un'ereditarietà multifattoriale. In una persona affetta, la malattia è la somma di fattori genetici e ambientali. Il rischio di sviluppare il tratto è significativamente più alto nei parenti di primo grado (che condividono il 50% dei geni della persona affetta) rispetto ai parenti più lontani, che probabilmente ereditano solo pochi geni anomali.

Tra i disturbi più comuni causati da molteplici fattori figurano ipertensione, aterosclerosi, diabete, cancro, malattie del midollo spinale e artrite. Molti geni specifici possono essere diagnosticati. I fattori di predisposizione genetica, tra cui l'anamnesi familiare, i parametri biochimici e molecolari, possono aiutare a identificare le persone a rischio di sviluppare una malattia, in modo da poter adottare misure preventive.

Eredità non convenzionale

Mosaicismo. Il mosaicismo è la presenza di due o più linee cellulari che differiscono per genotipo o fenotipo ma che originano dallo stesso zigote. La probabilità di mutazione è elevata durante la divisione cellulare in qualsiasi grande organismo multicellulare. Ogni volta che una cellula si divide, si stima che si verifichino quattro o cinque cambiamenti nel genoma. Pertanto, qualsiasi grande organismo multicellulare presenta sottocloni di cellule con un patrimonio genetico leggermente diverso. Queste mutazioni somatiche – mutazioni che si verificano durante la divisione cellulare mitotica – potrebbero non dare origine a un tratto o a una malattia chiaramente definiti, ma possono essere classificate come disturbi che provocano alterazioni a chiazze. Ad esempio, la sindrome di McCune-Albright causa alterazioni displastiche a chiazze nelle ossa, anomalie delle ghiandole endocrine, alterazioni pigmentarie a chiazze e, molto raramente, anomalie cardiache o epatiche. Se una tale mutazione si verificasse in tutte le cellule, causerebbe una morte precoce, ma i mosaici (chimere) sopravvivono perché i tessuti normali supportano quelli anomali. A volte un genitore con un disturbo monogenico sembra avere una forma lieve della malattia, ma in realtà è un mosaicismo. La prole può essere colpita più gravemente se eredita una cellula embrionale con una mutazione nell'allele e quindi presenta un'anomalia in ogni cellula. Il mosaicismo cromosomico si verifica in alcuni embrioni e può essere rilevato nella placenta mediante prelievo dei villi coriali. La maggior parte degli embrioni e dei feti con anomalie cromosomiche subisce un aborto spontaneo. Tuttavia, la presenza di cellule normali nelle prime fasi dello sviluppo può supportare alcune anomalie cromosomiche, consentendo al bambino di nascere vivo.

Imprinting genomico. L'imprinting genomico è l'espressione differenziale del materiale genetico a seconda che sia ereditato dalla madre o dal padre. La differenza di espressione deriva dall'attivazione differenziale del gene. L'imprinting genomico dipende dal tessuto e dallo stadio di sviluppo. L'espressione biallelica, o biparentale, di un allele può verificarsi in alcuni tessuti, mentre l'espressione dell'allele ereditato da un genitore si verifica in altri tessuti. A seconda che l'espressione genetica sia ereditata dalla madre o dal padre, può verificarsi una nuova sindrome se il gene è stato sottoposto a imprinting genomico. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata all'imprinting genomico se disturbi o malattie sono stati trasmessi attraverso le generazioni.

Disomia uniparentale. La disomia uniparentale si verifica quando due cromosomi di una coppia vengono ereditati da un solo genitore. Questo è estremamente raro e si pensa sia dovuto a fuga trisomica. Ciò significa che lo zigote originariamente aveva tre cromosomi, ma uno è andato perduto, causando la disomia in questione in un terzo dei casi. Possono verificarsi effetti di imprinting perché non si hanno informazioni sull'altro genitore. Inoltre, se ci sono copie dello stesso cromosoma (isodisomia) che contengono un allele anomalo per una malattia autosomica recessiva, gli individui affetti sono a rischio di acquisire la malattia anche se solo un genitore ne è portatore.

Disturbi da triplette (trinucleotidi) ripetute. Una tripletta di nucleotidi si verifica frequentemente e talvolta presenta numerose ripetizioni. Accade che il numero di triplette in un gene aumenti di generazione in generazione (un gene normale ha relativamente poche ripetizioni di triplette). Quando un gene viene trasmesso da una generazione all'altra, o talvolta a seguito di divisione cellulare nell'organismo, la ripetizione di triplette può crescere e aumentare, impedendo al gene di funzionare normalmente. Questo aumento può essere rilevato mediante test molecolari; questo tipo di alterazione genetica non è comune, ma si verifica in alcuni disturbi (ad esempio, miotonia distrofica, ritardo mentale da sindrome dell'X fragile), in particolare quelli che coinvolgono il sistema nervoso centrale (ad esempio, malattia di Huntington).

Anticipazione. L'anticipazione si verifica quando la malattia ha una fase di esordio precoce e si manifesta con maggiore intensità in ogni generazione successiva. L'anticipazione può verificarsi quando il genitore è un mosaico (chimera) e il figlio presenta una mutazione completa in tutte le cellule. Può anche manifestarsi con un'espansione ripetuta di triplette se il numero di ripetizioni, e quindi la gravità del danno fenotipico, aumenta con ogni prole successiva.