Farmaci che proteggono dallo stress

Molti gruppi farmacologici di farmaci hanno un effetto antistress-protettivo, cioè proteggono dallo stress in misura variabile, ma non tutti, per diverse ragioni, sono adatti all'uso profilattico e terapeutico nello shock, poiché la loro somministrazione alla vittima deve fornire contemporaneamente una soluzione a più problemi:

• protezione del sistema nervoso centrale dall'impatto della componente mentale del trauma, inclusa l'autovalutazione della gravità della condizione, del proprio destino futuro e di altri fattori sociali, creando un relativo "conforto psicologico" per la vittima (effetti ansiolitici e sedativi e, in seguito, se necessario, un effetto antidepressivo);
• limitazione dell'espressione delle reazioni neurovegetative e neuroendocrine adattative standard, che, sotto forte stress e in condizioni di incertezza pragmatica, vengono attivate con la massima tensione, il che porta a una serie di manifestazioni indesiderate (aumento inadeguato dell'attività cardiaca, spasmo dei vasi resistivi, diminuzione dell'immunità, ulcerazione della mucosa gastrica e intestinale, ecc.);
• eliminazione dell'eccitazione, euforia, potenziamento dell'azione degli analgesici somministrati simultaneamente o sequenzialmente.

L'idea di un blocco neurovegetativo profondo (neuroplegia) a diversi livelli di regolazione delle funzioni vegetative ed endocrine in stato di shock fu proposta per la prima volta da G. Labori (1970). L'obiettivo era quello di creare una relativa areattività dell'organismo con l'ausilio di "cocktail litici", la cui base era un potente neurolettico appartenente al gruppo delle fenotiazine, allora appena scoperte (clorpromazina o largactil, aminozina). La sua potente azione psicosedativa centrale era integrata da un effetto adrenolitico periferico; il "cocktail" includeva anche un antistaminico (diprazina o difenidramina) e un m-anticolinergico. L'idea era di utilizzare la neuroplegia per inibire tutte le risposte centrogeniche e riflesse indesiderate in eccesso al trauma, ridurre il livello dei processi metabolici, la temperatura corporea, il consumo di ossigeno e quindi riportare l'organismo a un basso livello energetico di funzionalità e reattività.

Tuttavia, la "neuroplegia profonda" era accompagnata da significativi effetti negativi, tra cui l'aggravamento dei disturbi circolatori. In questa forma, il metodo del blocco neurovegetativo nei traumi che inducono shock non si giustificava. L'eccessivo entusiasmo per il metodo e le carenze fondamentali dei neurolettici fenotiazinici forti (clorpromazina, tizercina, ecc.) con un effetto alfa-adrenolitico periferico pronunciato e incontrollato, che portava a una pericolosa ipotensione arteriosa sullo sfondo di un deficit del volume ematico circolante (CBV) e di tachicardia, ne compromisero l'idea. Successivamente, la clorpromazina a dosi minime (0,1-0,15 mg/kg) fu talvolta utilizzata per combattere il vasospasmo e i disturbi del microcircolo dopo il ripristino del deficit di CBV.

L'uso dei neurolettici come psicosedativi è stato ripreso all'inizio degli anni '70 con l'introduzione nella pratica clinica dei derivati del buterofenone, in particolare il droperidolo. Tra il 1959 e il 1969, è stato introdotto nella pratica anestesiologica in combinazione con un analgesico molto potente, il fentanil, sotto forma di metodo "neuroleptanalgesia". Questo metodo differisce fondamentalmente dalla neuroplegia principalmente per due caratteristiche: la neuroleptanalgesia non è mirata a ridurre i processi vitali; è causata da farmaci che non hanno effetti collaterali così pronunciati come l'aminazina e i "cocktail litici". Questo metodo si è diffuso ed è ancora utilizzato come base per l'anestesia superficiale, in particolare per garantire interventi di emergenza in caso di lesioni che producono shock. La neuroleptanalgesia è stata studiata in modo approfondito da anestesisti e rianimatori e i suoi componenti, droperidolo e fentanil, hanno iniziato a essere utilizzati specificamente in ambito clinico e (meno frequentemente) nella fase preospedaliera per fornire assistenza alle vittime di traumi, ustioni e pazienti con infarto del miocardio.

Come le fenotiazine, l'azione neurolettica e antipsicotica centrale del droperidolo è associata alla proprietà dopaminolitica alfa-adrenolitica; inoltre, il droperidolo ha un moderato effetto antiserotoninergico, ma è praticamente privo dell'azione antistaminica centrale e m-anticolinergica intrinseca, in una certa misura, ai derivati fenotiazinici. La somma delle proprietà del droperidolo si esprime sotto forma di un effetto psicosedativo "totale" molto forte, uno stato di completa indifferenza verso se stessi e l'ambiente, pur mantenendo la coscienza e un atteggiamento critico, nella perdita di iniziativa e motivazione. In altre parole, l'azione centrale del droperidolo, in una dose sufficiente, è molto simile a quella delle fenotiazine del gruppo dei sedativi. Il droperidolo è superiore all'aminazina in diverse proprietà, ma forse la differenza più importante è l'effetto alfa-adrenolitico "moderato" sulla parete vascolare. Pertanto, in assenza di ipovolemia, non provoca grave ipotensione e risultano benefici il sollievo dal vasospasmo reattivo e una moderata diminuzione della resistenza vascolare periferica totale (TPR).

Farmaci antistress di vari gruppi utilizzati per la prevenzione e il trattamento dello shock

Natura dell'attività	Aminazina, tizercina e altre fetiazine	Droperidolo e altri butirrofenoni	Sibazon (seduxen) e altre benzodiazepine	Ossibutirrato di sodio (dosi subnarcotiche)
Effetto sedativo generale	+++	++++	++	++
Disposizione specifica ansioso-politica (protezione dallo stress)			+++	+
Amnesia anterograda	-	-	+	-
Potenziamento dell'anestesia	+++	++++	++	++
Potenziamento dell'analgesia	+++	++++	+	+
Potenziamento della depressione respiratoria da parte degli analgesici	+++	+++	+	+
Effetto ipnotico proprio (anestetico generale)			++	+++
Protezione del sistema cardiovascolare dallo stress chirurgico	+	+	+++	+
Ipotensione arteriosa con diminuzione del volume sanguigno circolante, rischio di collasso	++++	++	+	+
Effetto antiemetico	++	+++	-	-
Effetto protettivo nella modellazione dello shock traumatico negli animali	+	++	+++	++
Prevenzione dei danni tissutali indotti dallo stress			+++	+

Contenuto di principio attivo in 1 ml di soluzione di vari farmaci per la neuroleptanalgesia (secondo TM Darbinyan, 1969)

Preparazione	Principio attivo, mg/ml
Fentanil	0,05
Droperidolo	2.5
Talamonale	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidolo)
Innovatore (innovatore)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidolo)

Per l'attuazione della neuroleptanalgesia sono state proposte anche miscele composte da farmaci neuroplegici e analgesici.

Studi hanno dimostrato che una miscela di fentanil e droperidolo in un rapporto di 1:50 potenzia l'effetto analgesico del fentanil e ne riduce gli effetti collaterali (vomito, aumento del tono muscolare e diverse altre reazioni colinergiche). Tuttavia, l'uso di farmaci come il talamonal o l'innovan in caso di traumi e shock non presenta particolari vantaggi rispetto all'uso separato di questi agenti farmacologici, poiché la farmacocinetica di questi farmaci è diversa.

Uno svantaggio comune dei neurolettici è l'assenza (o la scarsa intensità) di un effetto ansiolitico selettivo, per cui non sopprimono il "nucleo" patologico della paura, dell'ansia e delle emozioni negative. La soppressione delle risposte somatiche emotive e, in generale, neurogene è secondaria al loro effetto psicosedativo "totale". Alle dosi effettivamente utilizzate nello shock, così come nella neuroleptanalgesia, se non integrate con l'anestesia, i neurolettici non creano un'amnesia anterograda affidabile e gli episodi vissuti in terapia intensiva e durante l'intervento chirurgico rimangono nella memoria del paziente.

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Le benzodiazepine come farmaci antistress progressivi

Un approccio relativamente nuovo e forse il più innovativo per proteggere l'organismo dallo stress e dalle sue conseguenze in caso di traumi, infarto miocardico e altre situazioni che possono causare shock è l'uso di ansiolitici benzodiazepinici. I primi rappresentanti di questo ampio gruppo (oggi nel mondo si utilizzano più di 20 benzodiazepine) furono introdotti nella pratica clinica tra il 1960 e il 1963 (Librium, Valium). Successivamente, in esperimenti condotti da numerosi autori, è stato dimostrato l'effetto protettivo dei derivati benzodiazepinici in caso di stress grave e traumi che possono causare shock (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Durata d'azione dei farmaci (in minuti) utilizzati per la neuroleptanalgesia (secondo TM Darbinyan, 1969)

Preparazione	Inizio dell'azione		Massimo		Durata
	V/m	IV	V/m	IV	V/m	IV
Fentanil	5	0,5	15	2	45	30
Droperidolo	15	5	40	20	480	360

Una caratteristica importante delle benzodiazepine è la loro azione ansiolitica selettiva, praticamente assente nei neurolettici, e, con l'aumentare dei dosaggi, effetti sedativi generali, anticonvulsivanti, analgesici potenziati e ipnotici (da ipnotici ad anestetici generali). Queste proprietà sono dovute all'attivazione di specifici recettori benzodiazepinici (BR), che facilitano la trasmissione degli effetti fisiologici limitanti (aprendo i canali di membrana per gli ioni C1) nelle sinapsi GABA-ergiche inibitorie. Il ligando endogeno di questi recettori non è stato stabilito con precisione; potrebbe essere un peptide modulatore rilasciato simultaneamente al mediatore dalle terminazioni GABA-ergiche. Come risultato dell'effetto modulante del peptide (o delle benzodiazepine) sul complesso recettoriale GABA, la trasmissione dei segnali inibitori nelle sinapsi del SNC risulta significativamente facilitata e potenziata. Pertanto, a dosi moderate, le benzodiazepine potenziano l'efficienza della trasmissione inibitoria nel cervello, laddove è fisiologicamente necessaria e viene attivata in un dato luogo e in un dato momento. La ricerca neurochimica ha dimostrato che si tratta principalmente di interneuroni limitanti a breve assone, basati su feedback, a diversi livelli del SNC (principalmente nel sistema emozionale limbico, nella corteccia cerebrale e nel cervelletto); si ritiene che dal 30 al 50% di tutte le sinapsi cerebrali siano inibitorie GABAergiche. Se si considerano le sinapsi inibitorie del cervello con una diversa trasmissione (peptidergica, purinergica, serotoninergica, ecc.), questa percentuale aumenta significativamente. In altre parole, nel SNC, a diversi livelli, è presente un potente e ramificato sistema inibitorio (a breve e lungo assone) progettato per limitare i segnali eccitatori in eccesso, differenziare e identificare i segnali significativi. È proprio il suo utilizzo nell'attivazione estrema dei sistemi afferenti in condizioni di trauma indotto da shock a rappresentare una vera e propria via farmacologica per proteggere il cervello e l'organismo nel suo complesso.

Sulla base dell'analisi farmacologica, attualmente si distinguono almeno due tipi di recettori del respiro spontaneo (BR). I recettori di tipo I sono localizzati principalmente nel sistema limbico e, a quanto pare, nella corteccia cerebrale. La loro attivazione è associata all'effetto ansiolitico e all'azione anticonvulsivante, mentre i BR di tipo II sono responsabili di proprietà sedative e ipnotiche, apparentemente non hanno una funzione così selettiva e possono interagire con i barbiturici. Vi è motivo di ritenere che il potenziamento dell'analgesia e dell'anestesia, e la depressione talvolta osservata del centro respiratorio, siano dovuti anche all'interazione dei farmaci con i recettori di tipo II. Queste proprietà delle benzodiazepine (ad eccezione della depressione respiratoria) non sono eccessive nel trauma shockogeno e sono utili nelle manifestazioni moderate. Le benzodiazepine differiscono leggermente tra loro nello spettro di attività farmacologica. Un importante vantaggio è la loro capacità di fungere contemporaneamente non solo come mezzo di prevenzione dello shock nella fase preospedaliera delle cure, ma anche come farmaci per la sedazione e persino l'anestesia in clinica. È su queste proprietà delle benzodiazepine (sibazon - seduxen, diazepam sono i più utilizzati) che si basa una delle versioni moderne di "anestesia bilanciata" (tranquiloanalgesia, ataranalgesia). In sostanza, questo metodo differisce dalla neuroleptanalgesia solo per la sostituzione del neurolettico con un ansiolitico. Tuttavia, offre un certo vantaggio non solo in termini di sicurezza, ma presenta anche una serie di ulteriori proprietà utili: un minor rischio di ipotensione (non vi sono effetti alfa-adrenolitici periferici). Tuttavia, non è possibile creare un'anestesia chirurgica completa sulla base del sibazon (così come del droperidolo): le sue proprietà ipnotiche non sono sufficientemente espresse. Anche il fenazepam non è adatto a questo scopo.

Uno dei farmaci più promettenti per guidare un paziente attraverso tutte le fasi delle cure mediche, incluso un intervento chirurgico d'urgenza, è considerato il Rohypnol (flunitrazepam), che possiede le qualità necessarie a tale scopo. Tuttavia, tutte e tre le sostanze – sibazon, fenazepam e Rohypnol – hanno una durata d'azione significativa (T0,5 da 19 a 60 ore), il che rende il loro effetto incontrollabile e l'eliminazione della depressione post-anestetica eccessiva o residua presenta notevoli difficoltà. La depressione causata dalle benzodiazepine è alleviata in modo aspecifico e solo parzialmente dagli antagonisti dell'adenosina (teofillina o eufillina). Negli ultimi anni, è stato ottenuto e testato con successo in clinica un antagonista specifico delle benzodiazepine (anexate o flumazenil), un derivato imidazolico della benzodiazepina. Il farmaco è poco tossico, affidabile e rimuove tutti gli effetti delle benzodiazepine per un periodo di 3-5 ore. Pertanto, il problema dell'interruzione dell'eccessivo effetto psicodepressivo delle benzodiazepine può essere considerato sostanzialmente risolto.

Attività comparativa del diazepam (sibazon) e del rohypnol (secondo Bergmann H., 1978)

Effetti	Diazepam	Rohypnol
Analgesia	-	-
Potenziamento degli analgesici	+	++++
Effetto sedativo	+	+++
Ipnotico (effetto anestetico generale)	-	-N-
Amnesia	+	++
Effetto anticonvulsivante	+	+++

L'effetto psicosedativo moderato dei farmaci di questo gruppo, non accompagnato da ulteriori disturbi emodinamici, ma anzi, proteggendoli dagli effetti centrogeni negativi, può essere utile nello shock cardiogeno, nelle vittime agitate con lesioni meccaniche e ustioni. Gli svantaggi di sibazon, fenazepam e rohypnol includono l'insolubilità in acqua. L'uso di soluzioni di glicole propilenico è accompagnato da irritazione tissutale e può causare flebite (3-5%). La possibilità di ottenere benzodiazepine idrosolubili prive di proprietà irritanti è stata dimostrata utilizzando l'esempio del midazolam, aprendo la strada a ulteriori ricerche.

Pertanto, grazie al meccanismo d'azione e alla somma delle proprietà farmacologiche, i derivati delle benzodiazepine soddisfano oggi meglio di altri agenti antistress i requisiti della clinica come componente necessaria della prevenzione complessa dello shock in fase preospedaliera, nella sua terapia precoce in terapia intensiva e anche come componente dell'anestesia bilanciata durante interventi chirurgici d'urgenza. La scoperta di un antidoto specifico alle benzodiazepine ne rende più sicuro l'uso.

Un altro approccio alla prevenzione e al trattamento dello shock con farmaci neurotropi è associato all'uso di agonisti diretti dei recettori GABA (ossibutirrato di sodio, fenibut, pantogamma, ecc.). A differenza del GABA stesso, penetrano bene attraverso la barriera ematoencefalica e creano le concentrazioni necessarie nel cervello e, a differenza delle benzodiazepine, non causano un'"attivazione selettiva" dei recettori GABA laddove sia fisiologicamente giustificata al momento, ma una loro attivazione diffusa proporzionale alla dose, sostituendo il mediatore naturale. Ciò conferisce una diversa gradazione dell'effetto psicosedativo dalla sedazione all'anestesia; l'effetto protettivo dallo stress si manifesta sullo sfondo della sedazione ed è meno selettivo rispetto all'introduzione delle benzodiazepine.

L'effetto antishock dell'ossibutirrato di sodio è stato studiato meglio di altri in esperimenti e studi clinici. Si manifesta chiaramente in dosi minori di narcotici e simili. A queste dosi, il farmaco ha anche un distinto effetto antiipossico dovuto alla formazione di una coppia redox nelle cellule dovuta alla parziale conversione dell'ossibutirrato in semialdeide dell'acido succinico. Le proprietà antiipossiche dell'ossibutirrato contribuiscono in un certo modo all'effetto antishock. In generale, l'effetto protettivo dallo stress dell'ossibutirrato di sodio non è selettivo come quello delle benzodiazepine, e le proprietà antishock e antiipossiche sono piuttosto correlate a quelle sedative e ipnotiche generali.

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