Farmaci ad azione rapida per il trattamento dell'osteoartrite

Gli analgesici non narcotici (ad esempio, il paracetamolo) sono più spesso utilizzati nella fase di washout quando si testano i FANS. Tuttavia, i risultati di studi comparativi condotti negli anni '80 e '90 del secolo scorso indicano che il paracetamolo può rappresentare un'alternativa ad altri FANS, il cui effetto analgesico e antinfiammatorio è indiscutibile, come terapia sintomatica per l'osteoartrite nei pazienti con sindrome dolorosa da lieve a moderata.

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Paracetamolo

Il meccanismo d'azione del paracetamolo è associato a una diminuzione dell'attività delle forme ossidate della cicloossigenasi (COX)-1 e -2 nel sistema nervoso centrale e nel midollo spinale.

Il principale sintomo clinico dell'osteoartrosi, il dolore, è scarsamente correlato alle alterazioni istologiche della membrana sinoviale e della cartilagine articolare. Inoltre, il dolore nell'osteoartrosi può essere causato non solo dalla sinovite, ma anche dallo stiramento della capsula articolare, dei legamenti e delle terminazioni nervose nel periostio sopra la fisioterapia, da microfratture delle trabecole, da ipertensione intraossea e da spasmi muscolari. Sulla base di quanto sopra, si può concludere che nell'osteoartrosi non è sempre necessario l'effetto antinfiammatorio di un agente sintomatico.

I risultati di studi comparativi sull'efficacia e la tollerabilità dei FANS nei pazienti con osteoartrosi dimostrano, nella stragrande maggioranza dei casi, una dinamica positiva moderata della sindrome articolare. Ad esempio, secondo VCH Tyson e A. Glynne (1980), prima del trattamento con ibuprofene o benoxaprofene, i pazienti rilevavano il dolore percepito sulla scala VAS da 100 mm a un livello medio di 55 mm e, dopo 4 settimane di trattamento, a un livello di 34 mm, ovvero la dinamica era solo del 21%. Altri studi hanno osservato che, nel contesto del trattamento con FANS, la dinamica degli indicatori della sindrome articolare oscillava tra il 10 e il 20% e la stessa differenza (ovvero il 10-20%) è stata registrata tra i risultati del gruppo principale e del gruppo placebo. In genere, i pazienti con osteoartrite, alla scala VAS da 100 mm, rilevano il valore iniziale del dolore a un livello di 40-60 mm, che diminuisce a 25-45 mm nel contesto di un ciclo di terapia con FANS. Non sorprende quindi che gli analgesici "semplici" non siano meno efficaci dei FANS in molti pazienti.

Il trattamento con paracetamolo di pazienti affetti da osteoartrite dell'articolazione del ginocchio di diversa gravità è stato efficace nel 30% dei casi, compresi i pazienti che assumevano FANS prima dello studio.

JD Bradley et al (1991) hanno confrontato l'efficacia di paracetamolo e ibuprofene in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con gonartrosi conclamata e alterazioni articolari moderate evidenziate radiograficamente. Gli autori hanno riscontrato che l'efficacia della dose "antinfiammatoria" di ibuprofene (2400 mg/die) non differiva dalla dose "antidolorifica" di ibuprofene (1200 mg/die), così come quella del paracetamolo alla dose di 4000 mg/die. Inoltre, nei pazienti con segni clinici di sinovite (gonfiore, versamento), la dinamica dei parametri studiati sotto l'influenza della dose "antinfiammatoria" di ibuprofene non differiva da quella osservata durante il trattamento con paracetamolo. Risultati simili sono stati ottenuti da J. Stamp et al (1989), che hanno confrontato l'efficacia e la tollerabilità di paracetamolo e flurbiprofene in pazienti con osteoartrite.

JH Williams et al (1993) hanno condotto uno studio comparativo biennale, in doppio cieco e controllato con placebo, sull'efficacia di paracetamolo 0,65 g 4 volte al giorno e naprossene 375 mg 2 volte al giorno. Dei 178 pazienti randomizzati, solo 62 hanno completato lo studio, con un numero di abbandoni nel gruppo paracetamolo leggermente superiore rispetto al gruppo naprossene. L'elevata percentuale di revoca del consenso informato per la partecipazione allo studio è probabilmente dovuta a dosi subottimali di entrambi i farmaci. Paracetamolo e naprossene non hanno mostrato differenze in termini di efficacia e tollerabilità.

Uno studio comparativo sull'efficacia di paracetamolo 3 g/die e di una combinazione di paracetamolo 3 g/die e codeina 180 mg/die è stato interrotto nonostante un effetto analgesico più pronunciato. Il motivo della conclusione anticipata dello studio è stata l'elevata frequenza di effetti collaterali nei pazienti che assumevano paracetamolo/codeina.

Secondo P. Seidemann et al. (1993), l'effetto analgesico era più pronunciato quando il naprossene a una dose di 0,5 o 1 g/die veniva aggiunto al paracetamolo (4 g/die), e questa combinazione non era inferiore in efficacia alla monoterapia con naprossene a una dose di 1,5 g/die. Sebbene questi dati necessitino di conferma, indicano l'opportunità di associare paracetamolo a dose terapeutica con naprossene a basso dosaggio.

Secondo KD Brandt (2000), nel 40-50% dei pazienti affetti da osteoartrite, è possibile ottenere un controllo efficace del dolore articolare con il paracetamolo, ma non è possibile prevedere l'effetto analgesico di semplici analgesici in un particolare paziente.

Il principale vantaggio del paracetamolo rispetto ad altri FANS è la sua minore tossicità per il tratto gastrointestinale. Tuttavia, il sovradosaggio (superiore a 10 g/die) è associato a epatotossicità. Uno studio di popolazione condotto in Svezia ha rilevato che l'incidenza di ricoveri ospedalieri associati a epatotossicità da paracetamolo era di 2 casi ogni 100.000 abitanti all'anno. Nei pazienti con epatopatia, si osserva epatotossicità con l'assunzione di paracetamolo a dosi terapeutiche normali (fino a 4 g/die). I risultati delle osservazioni cliniche indicano che nei pazienti con alcolismo cronico, l'epatotossicità si verifica durante il trattamento con paracetamolo a una dose < 10 g/die. Per evitare effetti collaterali, il paracetamolo deve essere prescritto alla dose minima che consente di ottenere un effetto terapeutico e non deve essere raccomandato alle persone con alcolismo.

Il paracetamolo non inibisce la sintesi di prostaglandine nell'epitelio renale, ma un esperimento ha dimostrato il suo tropismo per le papille renali con un eccessivo accumulo dei suoi metaboliti nel tessuto papillare, associato allo sviluppo della necrosi papillare caratteristica del paracetamolo. I dati della letteratura indicano lo sviluppo di effetti collaterali renali in caso di sovradosaggio di paracetamolo. TG Murray et al. (1983) non hanno trovato una correlazione tra insufficienza renale cronica (IRC) e uso di analgesici. TV Perneger et al. (1994) hanno riportato i risultati di uno studio sul rischio di sviluppare insufficienza renale cronica in caso di assunzione di antidolorifici da banco. Secondo i loro dati, una dose cumulativa di paracetamolo superiore a 1000 compresse raddoppia il rischio di sviluppare insufficienza renale cronica. Allo stesso tempo, gli autori dello studio affermano che questi risultati indicano l'assenza di una correlazione tra l'uso di acido acetilsalicilico e lo sviluppo di insufficienza renale cronica. I dati di TV Perneger e coautori sono discutibili e necessitano di conferma. La National Kidney Foundation raccomanda il paracetamolo come antidolorifico di scelta nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Allo stesso tempo, i risultati dello studio di CM Fored et al. (2001) sul Registro della Popolazione Svedese per il periodo 1996-1998 hanno mostrato che l'uso regolare di paracetamolo, acido acetilsalicilico o entrambi i farmaci aumenta il rischio di sviluppare insufficienza renale cronica. Gli autori sottolineano che una pregressa malattia renale o una patologia sistemica sono fattori predisponenti. Sono stati esaminati un totale di 926 pazienti con insufficienza renale di nuova diagnosi e 998 individui del gruppo di controllo, di cui rispettivamente 918 e 980 presentavano la documentazione necessaria. Tra i pazienti con insufficienza renale, rispettivamente il 37% e il 25% assumevano regolarmente acido acetilsalicilico e paracetamolo, mentre nel gruppo di controllo le percentuali erano rispettivamente del 19% e del 12%. Il rischio relativo di sviluppare insufficienza renale aumentava con l'aumentare della durata d'uso e della dose dei farmaci, e risultava più costante nei soggetti che assumevano paracetamolo rispetto all'acido acetilsalicilico, ma gli autori non potevano escludere il ruolo di fattori predisponenti.

Il paracetamolo non influisce sulla funzione piastrinica e può quindi essere raccomandato come farmaco di scelta nei pazienti affetti da osteoartrite che assumono anticoagulanti.

Il paracetamolo può prolungare l'emivita del warfarin, principalmente nei pazienti che assumono quest'ultimo a una dose superiore a 10 mg/die. Pertanto, nei pazienti che assumono warfarin contemporaneamente al paracetamolo, è necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Gli analgesici narcotici non sono raccomandati per i pazienti con osteoartrite. A causa dell'elevato rischio di effetti collaterali (nausea, vomito, stitichezza, ritenzione urinaria, confusione, sonnolenza, dipendenza fisica e mentale, ecc.), i derivati dell'oppio vengono utilizzati per l'osteoartrite solo in situazioni cliniche particolari.

Tramadolo

Il tramadolo è un analgesico relativamente nuovo, un farmaco oppioide sintetico, che ha due meccanismi d'azione:

• interagisce con i recettori c-oppioidi,
• inibisce l'assorbimento di noradrenalina e serotonina.

Come antidolorifico, il tramadolo 100 mg è più efficace della codeina 60 mg ed è paragonabile alle combinazioni di codeina con acido acetilsalicilico o paracetamolo. In uno studio comparativo di due settimane su tramadolo (300 mg/die) e destropropossifene (300 mg/die) in 264 pazienti con osteoartrite, è stata osservata una riduzione dell'intensità del dolore nelle articolazioni colpite nel 70% dei pazienti trattati con tramadolo e nel 50% con destropropossifene. Tuttavia, il primo ha causato più effetti collaterali (principalmente nausea/vomito, vertigini). Secondo uno studio comparativo randomizzato in doppio cieco sull'efficacia di tramadolo (300 mg/die) e diclofenac (150 mg/die) in 60 pazienti con osteoartrite, alla fine della 1a e 4a settimana di trattamento, la riduzione del dolore nelle articolazioni colpite è stata la stessa in entrambi i gruppi; Questo studio ha anche riportato un maggior numero di effetti collaterali con il trattamento con tramadolo (23 casi) rispetto al diclofenac (2 casi). SF Roth (1995) ha pubblicato i risultati di uno studio controllato con placebo sul tramadolo in 50 pazienti con osteoartrite che presentavano ancora dolore nonostante i FANS. Il trattamento con tramadolo è risultato più efficace del placebo, ma è stato accompagnato da un maggior numero di effetti collaterali, principalmente nausea, stitichezza e sonnolenza.

Quando il tramadolo viene prescritto alle dosi raccomandate, non sono stati segnalati effetti collaterali gravi (depressione respiratoria). Per ridurre il rischio di dispepsia, è consigliabile titolare la dose di tramadolo fino al raggiungimento del target terapeutico nell'arco di 4-5 giorni, iniziando con 50 mg/die. D. Choquette et al. (1999) raccomandano di prescrivere il tramadolo ai pazienti con osteoartrite solo in caso di inefficacia o intolleranza ai FANS e al paracetamolo.

Codeina e destropropossifene

Codeina e destropropossifene sono oppioidi sintetici spesso utilizzati nel trattamento dell'osteoartrite in combinazione con FANS e/o paracetamolo, nonostante il loro potenziale di causare dipendenza. In uno studio comparativo, una combinazione di paracetamolo alla dose di 2 g/die e destropropossifene alla dose di 180 mg/die in pazienti con osteoartrite è risultata più efficace di paracetamolo (3 g/die) e codeina (180 mg/die). Un altro studio ha rilevato che destropropossifene e paracetamolo erano meglio tollerati dai pazienti rispetto alla diidrocodeina. Tuttavia, secondo RI Shorr et al. (1992), il rischio di fratture femorali nei pazienti anziani che assumevano codeina o destropropossifene era pari a 1,6 (intervalli di confidenza (CI) al 95% = 1,4-1,9), e la combinazione di codeina o destropropossifene con farmaci psicotropi (sedativi, antidepressivi, ecc.) aumentava il rischio di fratture a 2,6 (CI al 95% = 2,0-3,4).

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