Trattamento dell'osteoartrite: farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Il primo FANS ampiamente conosciuto fu l'acido salicilico, sintetizzato per la prima volta nel 1874; la sua efficacia nel trattamento della febbre reumatica fu presto scoperta. Nel 1875, il salicilato di sodio fu utilizzato per la prima volta per trattare la febbre reumatica. A metà degli anni '80 del XIX secolo, il salicilato di sodio fu ampiamente utilizzato come farmaco per trattare febbri di varia origine (malaria, tifo), febbre reumatica, artrite reumatoide e gotta. Un giovane chimico, Felix Hoffman, che lavorava nel laboratorio della Bayer in Germania, aggiunse un gruppo acetile all'acido salicilico per migliorarne le proprietà organolettiche. Così, più di 100 anni fa, la Bayer lanciò per la prima volta l'Aspirina sul mercato farmaceutico e, ancora oggi, l'acido acetilsalicilico rimane uno dei farmaci più venduti al mondo (oltre 45.000 tonnellate all'anno).

L'indometacina, apparsa sul mercato farmaceutico nel 1963, fu il risultato di una lunga ricerca di nuovi agenti antinfiammatori. Poco dopo l'indometacina, furono creati farmaci come l'ibuprofene, il naprossene, ecc.

A più di un secolo dalla sintesi dell'acido acetilsalicilico e a 40 anni dall'introduzione dell'indometacina sul mercato farmaceutico, il gruppo dei FANS continua a suscitare interesse e a suscitare numerose controversie, soprattutto per quanto riguarda i meccanismi d'azione e gli effetti collaterali.

La prima pubblicazione che evidenziava l'effetto negativo dell'acido acetilsalicilico sulla mucosa del tratto digerente apparve nel 1938. La gastroscopia di pazienti che assumevano acido acetilsalicilico rivelò erosioni e ulcere peptiche croniche. Altri effetti collaterali di questo farmaco furono descritti poco dopo. L'uso efficace dell'acido acetilsalicilico nei pazienti affetti da artrite contribuì alla ricerca di farmaci non inferiori in termini di efficacia, ma più sicuri, soprattutto per quanto riguarda il tratto digerente. Furono sviluppati farmaci come il fenilbutazone, l'indometacina e i fenamati. Tuttavia, tutti quanti, avendo effetti antipiretici, analgesici e antinfiammatori simili all'acido acetilsalicilico, causarono gli effetti collaterali caratteristici di quest'ultimo. Quando diversi gruppi chimici di farmaci hanno le stesse proprietà terapeutiche e sono caratterizzati dallo stesso spettro di effetti collaterali, diventa ovvio che la loro attività è associata allo stesso processo biochimico.

Per diversi decenni, farmacologi e biochimici hanno studiato il meccanismo d'azione dei FANS. La soluzione al problema è emersa durante gli studi sulle prostaglandine, un gruppo di sostanze biologicamente attive rilasciate da tutti i tessuti, ad eccezione degli eritrociti, e formate sotto l'azione dell'enzima cicloossigenasi (COX) sull'acido arachidonico mobilizzato dalle membrane cellulari. JR Vane e coautori del Royal College of Surgeons hanno osservato che il rilascio di prostaglandine da cellule polmonari di cavia sensibilizzate era inibito dall'acido acetilsalicilico. Utilizzando il supernatante dell'omogeneizzato di cellule polmonari di cavia danneggiate come fonte di COX, JR Vane e coautori (1971) hanno riscontrato un'inibizione dose-dipendente della formazione di prostaglandine sotto l'azione di acidi salicilico e acetilsalicilico e indometacina.

Ulteriori studi condotti su diversi FANS hanno dimostrato che non solo inibiscono la COX, ma che la loro attività contro la COX è correlata all'attività antinfiammatoria. L'inibizione della COX, e quindi l'inibizione della formazione di prostaglandine, è stata considerata un meccanismo d'azione unificato per i FANS.

Pertanto, l'azione analgesica e antinfiammatoria dei FANS è dovuta all'inibizione dell'attività della COX, l'enzima chiave nel metabolismo dell'acido arachidonico. La prima fase della cascata infiammatoria è il rilascio di acidi grassi polinsaturi (tra cui l'acido arachidonico) legati da un legame estere al glicerolo dei fosfolipidi delle membrane cellulari sotto l'azione delle fosfolipasi A ₂ o C. L'acido arachidonico libero è un substrato per il complesso PGN sintetasi, che include i centri attivi della COX e della perossidasi. La COX converte l'acido arachidonico in nrG ₂, che a sua volta viene convertito in PGN ₂ sotto l'azione della perossidasi. Pertanto, i FANS inibiscono la conversione dell'acido arachidonico in PGS ₂. Inoltre, l'acido arachidonico è un substrato per le 5- e 12-lipossigenasi, catalizzandone la conversione in leucotrieni biologicamente attivi e acidi idrossi-icosatetraenoici. Le PG hanno proprietà pro-infiammatorie, aumentano la permeabilità della parete vascolare e il rilascio di bradichinine.

L'accumulo di PG è correlato all'intensità dell'infiammazione e all'iperalgesia. È noto che qualsiasi dolore periferico è associato a un aumento della sensibilità dei neuroni specializzati, i nocicettori, che creano un segnale riconosciuto come dolore. I PG sono un potente induttore della sensibilità al dolore. Non sono di per sé dei moderatori del dolore, ma sono solo in grado di aumentare la sensibilità dei nocicettori a vari stimoli. I PG commutano i nocicettori normali ("silenti") in uno stato in cui vengono facilmente eccitati sotto l'influenza di qualsiasi fattore.

Di particolare interesse è la scoperta di due isoforme di COX, COX-1 e COX-2, che svolgono ruoli diversi nella regolazione della sintesi di PG. La possibilità dell'esistenza di due forme di COX è stata discussa per la prima volta dopo che JL Masferrer et al. (1990) hanno pubblicato i risultati di uno studio sull'effetto di un polisaccaride batterico sulla sintesi di PG da parte di monociti umani in vitro. Gli autori hanno dimostrato che il desametasone bloccava l'aumento della sintesi di PG sotto l'azione del polisaccaride, ma non ne influenzava il livello basale. Inoltre, l'inibizione della produzione di PG da parte del desametasone era accompagnata dalla sintesi di una nuova COX. Le due isoforme di COX sono state scoperte da biologi molecolari che studiavano la trasformazione neoplastica di cellule embrionali di pollo. Hanno scoperto che la struttura della forma inducibile di COX differisce dalla forma costitutiva ed è codificata da altri geni.

Attività funzionale di COX-1 e COX-2

Funzione	COX-1	COX-2
Omeostatico/Fisiologico	Citoprotezione Attivazione piastrinica Funzione renale Differenziazione dei macrofagi	Riproduzione Funzione renale Rimodellamento del tessuto osseo Funzione del pancreas Tono vascolare Riparazione dei tessuti
Patologico	Infiammazione	Infiammazione Dolore Febbre Disturbo proliferativo

La COX-1 è un enzima costitutivo costantemente presente nelle cellule di vari organi e regola la sintesi delle PG che garantiscono la normale attività funzionale delle cellule. Il livello di attività della COX-1 rimane relativamente costante, mentre l'espressione della COX-2 aumenta fino a 80 volte durante l'infiammazione. Tuttavia, esistono prove che la COX-1 possa svolgere anche un ruolo nell'infiammazione, mentre la COX-2 svolge un ruolo più complesso nella regolazione dei processi fisiologici e patologici nell'organismo umano. Negli ultimi anni, è stato studiato il ruolo della COX-2 nello sviluppo non solo dell'infiammazione, ma anche di altri processi patofisiologici, principalmente la trasformazione maligna delle cellule.

Sebbene entrambe le isoforme di COX abbiano lo stesso peso molecolare (71 kDa), solo il 60% dei loro amminoacidi è omologo. Hanno anche diverse localizzazioni cellulari: la COX-1 si trova principalmente nel citoplasma o nel reticolo endoplasmatico, mentre la COX-2 è localizzata perinuclearmente e nel reticolo endoplasmatico.

La COX-2 induce la sintesi di PG, che causano infiammazione, mitogenesi, proliferazione e distruzione cellulare. Potenti induttori dell'attività della COX-2 sono IL-1, TNF, fattori di crescita epidermici e piastrinici e altri, ovvero proprio quei fattori biologicamente attivi che partecipano allo sviluppo dell'infiammazione.

Recentemente, sono emersi dati sul ruolo significativo della COX-2 nello sviluppo dell'iperalgesia. Secondo dati generalizzati, l'mRNA della COX-2 può essere indotto nel midollo spinale in seguito allo sviluppo di un'infiammazione periferica. Secondo l'Istituto di Reumatologia dell'Accademia Russa delle Scienze Mediche, con l'infiammazione periferica aumenta il livello di PG nel liquido cerebrospinale, che sono altamente sensibili all'inibizione della COX-2. Studi condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che la COX-2 è un enzima naturale (costitutivo) espresso nel midollo spinale. Pertanto, la COX-2 induce tutte le aree di trasmissione dell'impulso doloroso: locale, spinale e centrale.

Pertanto, i risultati di studi recenti "cancellano" la netta distinzione tra COX-1 e COX-2 come enzimi costitutivi e inducibili, così come come enzimi fisiologici e patologici. È ovvio che entrambe le isoforme possono indurre infiammazione in alcuni tessuti e supportare la normale funzione cellulare in altri.

Secondo i dati più recenti, è possibile l'esistenza di un'ulteriore isoforma, la COX-3. Studiando gli effetti degli inibitori della COX in ratti da laboratorio con pleurite sperimentale per 48 ore dopo l'iniezione della sostanza irritante, gli autori hanno scoperto che gli inibitori selettivi della COX-2, così come gli inibitori non selettivi della COX-2 (ad esempio, l'indometacina), mostrano attività antinfiammatoria all'inizio della risposta infiammatoria, che coincide con l'espressione della proteina COX-2. Tuttavia, dopo 6 ore, gli inibitori selettivi della COX-2 cessavano di agire, mentre quelli non selettivi continuavano a esercitare il loro effetto. In questo lasso di tempo, l'espressione della proteina COX-2 non è stata osservata. Il fatto più sorprendente è stato che dopo 48 ore, quando il processo infiammatorio era quasi completamente risolto, l'espressione della COX-2 è ricomparsa. Questa proteina COX-2 non ha causato la sintesi di PGE2 proinfiammatoria _né nell'esperimento ex vivo con acido arachidonico esogeno né in vivo. Al contrario, in questo momento, è stata osservata la produzione in vivo di PG antinfiammatori (PGO ₂ e PGR ₂ ), nonché di un rappresentante della famiglia del ciclopentenone (ShsohyD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

L'inibizione della nuova isoforma di COX da parte di inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 tra 24 e 48 ore dopo la somministrazione dello stimolo ha determinato la mancata risoluzione dell'infiammazione (come negli animali non trattati), ma la sua persistenza. Secondo DA Willoughby et al. (2000), il fenomeno descritto rappresenta una terza isoforma di COX, la COX-3, che, a differenza delle prime due, causa la formazione di prostanoidi antinfiammatori.

È stato dimostrato che i FANS inibiscono l'attività di entrambe le isoforme della COX, ma la loro attività antinfiammatoria è associata all'inibizione della COX-2.

Dopo aver studiato la struttura tridimensionale di COX-1 e COX-2, è emerso che le isoforme differiscono principalmente nella struttura della zona di legame con il substrato, l'acido arachidonico. La zona attiva di COX-2 è più grande di quella di COX-1 e presenta una tasca interna secondaria, che svolge un ruolo importante, poiché dotando un agente farmacologico di una "coda" complementare a questa tasca, è possibile ottenere un farmaco le cui dimensioni sono troppo grandi per la zona attiva di COX-1, ma la cui forma corrisponde a quella di COX-2.

La maggior parte dei FANS noti sopprimono principalmente l'attività della COX-1, il che spiega il verificarsi di complicazioni quali gastropatia, disfunzione renale, aggregazione piastrinica, encefalopatia, epatotossicità, ecc.

Gli effetti collaterali indotti dai FANS possono verificarsi ovunque vengano prodotte le PG, più comunemente nell'apparato digerente, nei reni, nel fegato e nel sistema sanguigno. Negli anziani, alcune alterazioni (ridotta produzione di acido cloridrico nello stomaco, mobilità delle pareti dello stomaco e dell'intestino e del flusso sanguigno in esse, massa cellulare della mucosa, riduzione del flusso plasmatico renale, filtrazione glomerulare, funzione tubulare; riduzione del volume totale di acqua corporea, riduzione dei livelli di albumina nel plasma sanguigno; riduzione della gittata cardiaca) contribuiscono ad aumentare il rischio di sviluppare effetti collaterali dei FANS. Anche la somministrazione concomitante di farmaci di diversi gruppi (in particolare glucocorticoidi) e la presenza di patologie concomitanti ( malattie dell'apparato cardiovascolare, renale, epatica, asma bronchiale) aumentano il rischio di sviluppare tossicità da FANS.

La ricerca ha dimostrato che i sintomi gastrointestinali si verificano fino al 30% degli utilizzatori di FANS. Tra i pazienti anziani che assumono FANS, il tasso di ospedalizzazione per ulcere peptiche era quattro volte superiore rispetto alla stessa fascia d'età di pazienti non trattati con FANS. Secondo l'Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System (ARAMIS), sono state osservate gravi complicazioni gastrointestinali in 733 pazienti su 1.000 con osteoartrite che assumevano FANS per un anno. Negli Stati Uniti, si registrano 16.500 decessi dovuti a FANS tra i pazienti con artrite reumatoide e osteoartrite, una percentuale paragonabile al tasso di mortalità per AIDS e significativamente superiore a quello per linfoma di Hodgkin, cancro cervicale, mieloma multiplo o asma. Una meta-analisi di 16 studi controllati ha rilevato che il rischio relativo di eventi avversi gastrointestinali gravi (quelli che portano a ospedalizzazione o decesso) era 3 volte superiore nei soggetti che assumevano FANS rispetto ai soggetti che non li assumevano. Secondo i risultati di questa meta-analisi, i fattori di rischio per eventi avversi gravi erano età superiore a 60 anni, storia di patologie gastrointestinali (gastrite, ulcera peptica) e uso concomitante di GCS; il rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gastrointestinali è stato osservato nei primi tre mesi di trattamento.

Effetti collaterali dei FANS

Gli effetti collaterali a carico del tratto digerente includono disturbi funzionali, esofagite, stenosi esofagee, gastrite, erosioni della mucosa, ulcere, perforazione, emorragia gastrointestinale e decesso. Oltre ai ben noti effetti dei FANS sulla mucosa gastrica e duodenale, vi sono sempre più evidenze di effetti collaterali a carico della mucosa sia dell'intestino tenue che di quello crasso. Sono state descritte enteropatie indotte da FANS, accompagnate dalla formazione di stenosi dell'intestino tenue e crasso, ulcere, perforazione e atrofia dei villi mucosi. SE Gabriel et al. (1991) hanno descritto una ridotta permeabilità della parete intestinale in pazienti che assumevano FANS.

Secondo studi endoscopici, i FANS possono causare erosioni ed emorragie nello strato sottomucoso in qualsiasi parte del tratto digerente, ma più frequentemente nello stomaco, nella sezione prepilorica e nell'antro. Nella maggior parte dei casi, le complicanze erosive e ulcerative della terapia con FANS sono asintomatiche.

Recentemente, numerosi studi hanno stabilito che il meccanismo di formazione delle ulcere indotte da FANS non può essere spiegato dalla sola inibizione della COX-1. Di grande importanza è l'effetto dannoso diretto dei FANS sulle cellule della mucosa gastrica, con danni ai mitocondri e interruzione della fosforilazione ossidativa, che a sua volta compromette i processi energetici nella cellula. È possibile che la formazione di ulcere richieda la presenza di due fattori: l'inibizione della COX-1 e l'interruzione della fosforilazione ossidativa. Pertanto, flurbiprofene e nabumetone, farmaci che non interrompono la fosforilazione ossidativa, sono probabilmente meglio tollerati dai pazienti rispetto ad altri FANS non selettivi.

Con l'uso continuativo di FANS, lo sviluppo di effetti collaterali dipende dal dosaggio e dalla durata della terapia. L'assunzione di FANS per 3 mesi causa effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale nell'1-2% dei pazienti, mentre nel corso di un anno nel 2-5%.

Attualmente, è in discussione il possibile ruolo dell'Helicobacter pylori nello sviluppo di effetti collaterali a carico dell'apparato digerente indotti dai FANS. È noto che il 95% dei pazienti con ulcera peptica del duodeno è infetto da Helicobacter pylori, mentre nella maggior parte dei casi gli effetti collaterali indotti dai FANS si sviluppano nella mucosa gastrica, dove il tasso di infezione è del 60-80%. Inoltre, il meccanismo di danno alla mucosa del tratto digerente da parte dell'Helicobacter pylori non è associato alla sintesi di PG. Tuttavia, esistono prove che i FANS svolgano un ruolo nella recidiva delle ulcere, pertanto i pazienti con una storia di ulcera peptica sono a rischio di sviluppare effetti collaterali durante la terapia con FANS. Attualmente, non è noto se l'eradicazione dell'Helicobacter pylori riduca il rischio di sviluppare effetti collaterali a carico dell'apparato digerente nei pazienti trattati con FANS.

I FANS possono causare effetti renali avversi, tra cui insufficienza renale acuta/azotemia prerenale, vasocostrizione renale, nefrite interstiziale allergica, sindrome nefrosica, ipoaldosteronismo iperkaliemico/iporeninemico, ritenzione idrica e di sodio, resistenza ai diuretici e iponatriemia. Tuttavia, i dati epidemiologici suggeriscono un basso rischio di disfunzione renale con i FANS.

Fattori di rischio per lo sviluppo di effetti renali avversi nei pazienti che assumono FANS.

• Presenza di patologia renale
• diabete mellito
• ipertensione arteriosa
• insufficienza cardiaca congestizia
• Cirrosi
• Diminuzione del volume sanguigno circolante (assunzione di diuretici, sudorazione)

La nefrotossicità dei FANS è dovuta a due meccanismi: l'inibizione della sintesi di PG e l'idiosincrasia ai FANS. In normali condizioni di perfusione, i reni non producono PG, quindi non ci sono effetti collaterali con l'uso di FANS. Una diminuzione della perfusione renale (in caso di insufficienza renale cronica e scompenso cardiaco congestizio, disidratazione, malattie epatiche, età avanzata) è accompagnata dalla produzione di PGE2 _e PP2 _. Queste PG inducono vasodilatazione locale per mantenere un normale flusso ematico glomerulare e stimolano anche la diuresi, la natriuresi e il rilascio di renina. Se un paziente assume FANS, il suo flusso ematico renale e la sua filtrazione glomerulare diminuiscono, la secrezione di ormone antidiuretico aumenta, il cloruro di sodio e l'acqua vengono trattenuti e il rilascio di renina viene soppresso. Si verifica uno stato di ipoaldosteronismo iporeninemico e può svilupparsi insufficienza renale acuta. L'inibizione della COX da parte dei FANS può anche portare a iperkaliemia, soprattutto nei pazienti con malattie concomitanti, principalmente diabete mellito, e al livellamento degli effetti della terapia diuretica e antipertensiva.

La nefrite interstiziale allergica è una manifestazione di idiosincrasia ai FANS, accompagnata da febbre, rash cutaneo ed eosinofilia, si manifesta 1-2 settimane dopo l'inizio della terapia con FANS e regredisce alla sospensione. Altre manifestazioni di idiosincrasia ai FANS includono nefrosi lipoidea e necrosi papillare.

Nonostante l'epatotossicità sia una rara manifestazione di intolleranza ai FANS, la frequenza di questo effetto collaterale varia a seconda dell'assunzione di diversi farmaci di questo gruppo. Pertanto, il danno epatico associato all'assunzione di acido acetilsalicilico dipende dalla dose del farmaco e dalla patologia: nel lupus eritematoso sistemico e nell'artrite reumatoide giovanile, l'epatotossicità si sviluppa più frequentemente rispetto ad altre patologie. L'epatopatia causata dall'assunzione di acido acetilsalicilico è spesso asintomatica, raramente porta allo sviluppo di insufficienza epatica cronica e, molto raramente, alla morte.

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Tipi di danno epatico indotto da FANS

Epatocellulare	Colestatico	Misto
Acido acetilsalicilico Diclofenac Ibuprofene	Benoxaprofen Nabumetone	Sulindak Piroxicam Naprossene

Esistono inoltre dati sui danni epatici causati dalla nimesulide.

La maggior parte dei pazienti che assumono farmaci di questa classe appartiene al gruppo di anziani che necessitano di una prevenzione costante degli eventi cardiovascolari acuti. Sulla base dell'analisi di 181.441 casi clinici, WA Ray et al. (2002) hanno concluso che, nonostante il blocco combinato di COX-1 e COX-2, i FANS non selettivi non hanno un effetto cardioprotettivo (a differenza dell'acido acetilsalicilico a basso dosaggio), quindi, se necessario, possono essere prescritti insieme all'acido acetilsalicilico. Pertanto, l'ibuprofene blocca l'effetto inibitorio di basse dosi di acido acetilsalicilico sul rilascio di trombossano e sull'aggregazione piastrinica, mentre il diclofenac, a più lenta azione, ha effetti simili ritardati ed è quindi meglio associato all'acido acetilsalicilico. Allo stesso tempo, è stato riscontrato che coxib e paracetamolo non competono con l'acido acetilsalicilico a basso dosaggio in termini di funzione disaggregante. Tuttavia, l'acido acetilsalicilico può peggiorare la tollerabilità dei FANS, come dimostrato dallo studio CLASS. Pertanto, nella scelta di un FANS per un paziente che assume acido acetilsalicilico a basso dosaggio, è necessario tenere conto della natura della loro interazione.

FANS che causano effetti collaterali al fegato

Molto raramente	Ibuprofene
	Indometacina
	Naprossene
	Oxaprozin
	Piroxicam
Raramente	Diclofenac
	Fenilbutazone
	Sulindak

Negli ultimi anni, il problema dell'interazione tra FANS e farmaci antipertensivi, così come l'uso dei FANS nell'ipertensione arteriosa, è diventato rilevante. È noto che, grazie alla soppressione della COX-1, necessaria per il mantenimento di numerose funzioni fisiologiche, tra cui la circolazione renale, i FANS possono neutralizzare l'effetto di molti farmaci antipertensivi, in particolare degli ACE-inibitori e dei bloccanti dei recettori beta-adrenergici. Inoltre, l'effetto di specifici inibitori della COX-2 sul sistema cardiovascolare non è stato sufficientemente studiato. In uno studio comparativo randomizzato di celecoxib (200 mg/die) e rofecoxib (25 mg/die) in oltre 800 pazienti con osteoartrite sottoposti a terapia antipertensiva per ipertensione arteriosa essenziale, Welton et al. (2001) hanno riscontrato un aumento della pressione arteriosa sistolica nel 17% dei pazienti trattati con rofecoxib e nell'11% di quelli trattati con celecoxib, mentre la pressione arteriosa diastolica è aumentata rispettivamente del 2,3% e dell'1,5%. Dopo 6 settimane di trattamento, la pressione arteriosa sistolica è aumentata in media di 2,5 mmHg nei pazienti trattati con rofecoxib rispetto al basale, ed è addirittura diminuita di 0,5 mmHg nel gruppo trattato con celecoxib. Gli autori hanno concluso che i coxib e i farmaci antipertensivi sono compatibili, ma il celecoxib è risultato meglio tollerato: la sindrome da edema e la destabilizzazione della pressione arteriosa si sono sviluppate meno frequentemente. Quasi la metà dei pazienti di entrambi i gruppi ha ricevuto diuretici, ACE-inibitori, calcioantagonisti, bloccanti dei recettori beta-adrenergici come monoterapia dai farmaci antipertensivi, i restanti pazienti di ciascun gruppo (rispettivamente il 48,5 e il 44,9% - celecoxib e rofecoxib) hanno ricevuto una terapia di combinazione e più di un terzo (37,9 e 37,1%) in ciascun gruppo - acido acetilsalicilico a basso dosaggio. Pertanto, i risultati di questo studio indicano la compatibilità di specifici inibitori della COX-2, celecoxib e rofecoxib, con vari farmaci antipertensivi o le loro combinazioni, nonché una combinazione con acido acetilsalicilico in presenza di un rischio di trombosi.

Oltre all'azione mediata dalla PG, i FANS hanno altri effetti non associati alla PG e alla COX. Tra questi, un effetto diretto su vari processi cellulari e delle membrane cellulari. Pertanto, i FANS inibiscono l'attivazione e la chemiotassi dei granulociti neutrofili, riducendo la produzione di radicali liberi dell'ossigeno in essi. Essendo sostanze lipofile, i FANS si incorporano nel doppio strato lipidico delle membrane cellulari e, impedendo così l'interazione tra le proteine, inibiscono la trasmissione del segnale. Alcuni FANS in vitro inibiscono l'ingresso dei fagociti nella zona infiammatoria.

Oltre all'inibizione della sintesi di PG, esistono dati su altri meccanismi di attività analgesica dei FANS. Questi includono: azione antinocicettiva centrale di tipo oppioide: blocco dei recettori NMDA (aumento della sintesi di acido chinurenico), modificazione conformazionale delle subunità alfa della proteina G, soppressione dei segnali dolorifici afferenti (neurochinine, acido glutammico), aumento del contenuto di 5-idrossitriptamina. L'esistenza di meccanismi PG-indipendenti è indirettamente dimostrata dai dati sulla dissociazione tra gli effetti antinfiammatori (COX-dipendenti) e analgesici (antinocicettivi) dei FANS.

Classificazione dei FANS

Diversi FANS influenzano la sintesi di proteoglicani da parte dei condrociti in vitro. JT Dinger e M. Parker (1997) hanno proposto una classificazione dei FANS basata sulla loro azione in vitro sulla sintesi dei componenti della matrice cartilaginea nell'osteoartrite:

Inibitorio:

• indometacina,
• naprossene,
• ibuprofene,
• nimesulide,

Neutro:

• piroxicam,
• nabumetone,

Stimolanti:

• tenidap,
• aceclofenac.

Tuttavia, l'estrapolazione dei risultati di tali studi al corpo umano è discutibile. GJ Carrol et al. (1992) hanno eseguito l'aspirazione mensile del liquido sinoviale dalle articolazioni del ginocchio di 20 pazienti con osteoartrosi in trattamento con piroxicam e hanno riscontrato una lieve diminuzione della concentrazione di cheratan solfato. Sebbene i risultati ottenuti possano indicare una riduzione del catabolismo dei proteoglicani, come sottolineano gli autori, sono possibili altre interpretazioni.

I salicilati inibiscono l'attività della fosfolipasi C nei macrofagi. Alcuni FANS in vitro inibiscono la produzione del fattore reumatoide, prevengono l'adesione dei granulociti neutrofili alle cellule endoteliali e riducono l'espressione delle L-selectine, inibendo così la migrazione dei granulociti verso la zona infiammatoria.

Un altro importante effetto biologico dei FANS, non correlato al PG, è l'influenza sul metabolismo dell'ossido nitrico. Pertanto, i FANS inibiscono la trascrizione dipendente da NF-kB, che porta al blocco della NO sintasi inducibile. Quest'ultima, indotta da citochine proinfiammatorie, produce una grande quantità di NO, che porta a un aumento dei segni di infiammazione: iperemia, aumento della permeabilità vascolare, ecc. L'acido acetilsalicilico a dosi terapeutiche inibisce l'espressione della NO sintasi inducibile e la successiva produzione di NO.

Pertanto, a seconda della natura del blocco della COX, i FANS si dividono in inibitori selettivi e non selettivi della COX. Gli inibitori selettivi della COX-2 hanno uno spettro di effetti collaterali più limitato e sono meglio tollerati. La selettività relativa dei FANS per ciascun isomero è definita come il rapporto COX-2/COX-1 e viene calcolata a partire dall'indice 1C50 _del farmaco per entrambe le isoforme, che esprime la concentrazione del farmaco che inibisce la sintesi di PG del 50%. Un coefficiente di selettività inferiore a 1 indica selettività relativa alla COX-2, mentre un coefficiente superiore a 1 indica selettività relativa alla COX-1.

Classificazione dei FANS in base alla loro capacità di bloccare selettivamente l'attività della COX-1 o della COX-2

Inibitori selettivi della COX-1	Inibitori della COX-1 e della COX-2	Inibitori selettivi della COX-2	Inibitori altamente selettivi della COX-2
Acido acetilsalicilico a basse dosi	La maggior parte dei FANS	Meloxicam Nabumetone Etodolac Nimesulide	Celecoxib Rofecoxib Flosulide

Diversi modelli sperimentali vengono utilizzati per determinare la selettività per la COX dei FANS. È importante notare che il confronto diretto dei risultati degli studi sulla selettività per i FANS ottenuti in laboratori diversi è impossibile, poiché i valori di IC50 _e il rapporto COX-2/COX-1 variano notevolmente anche utilizzando la stessa tecnica. Tale variabilità può dipendere dal tipo di cellule utilizzate come modello, dal tipo di preparazione enzimatica, dal tempo di incubazione con i FANS, dal metodo di induzione della COX-2, dal contenuto proteico nel mezzo nutritivo, ecc. Ad esempio, il nabumetone mostra proprietà selettive per la COX-2 in un modello che utilizza l'enzima murino nelle membrane microsomiali, ma la sua selettività per la COX-2 è insufficiente per dimostrarla in modelli dell'enzima umano nelle membrane cellulari o microsomiali o in cellule del sangue umane ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Pertanto, per valutare con maggiore accuratezza la selettività dei FANS, è necessario che i risultati siano confermati in diversi modelli. Gli studi che utilizzano cellule del sangue umano si sono dimostrati i più indicativi. Sebbene il valore assoluto possa variare, l'ordine del rapporto COX-2/COX-1 è generalmente lo stesso quando i composti vengono testati con diversi metodi.

Gli inibitori non selettivi della COX non hanno perso la loro rilevanza grazie alla loro elevata attività antinfiammatoria e al pronunciato effetto analgesico, ma il loro utilizzo è associato a una maggiore probabilità di sviluppare effetti collaterali.

Esistono diverse decine di FANS che sono simili per proprietà chimiche e farmacologiche e per meccanismo d'azione.

Ad oggi, non esiste una chiara evidenza della superiorità di un FANS rispetto a un altro in termini di efficacia. Anche se uno studio multicentrico rivela i vantaggi di un farmaco di questo gruppo, spesso ciò non viene confermato nella pratica clinica di routine. Tuttavia, è possibile valutare e confrontare la tollerabilità dei FANS. La sicurezza è la caratteristica principale che distingue i farmaci di questo gruppo.

Lo studio multicentrico LINK Study ha dimostrato che con l'uso a lungo termine di indometacina, la perdita di cartilagine articolare aumenta di 2 volte rispetto al placebo. L'epatotossicità è osservata più spesso con diclofenac. La meningite asettica è una reazione avversa rara ma grave all'ibuprofene e al sulindac. La cistite è una complicanza osservata durante il trattamento con acido tiaprofenico; l'alveolite può essere indotta dal naprossene, l'indometacina causa sonnolenza. Alterazioni dell'emocromo, così come varie eruzioni cutanee, possono occasionalmente verificarsi con l'uso di tutti i FANS. Secondo N. Bateman (1994), tra i FANS non selettivi, ibuprofene e diclofenac sono i più sicuri, mentre piroxicam e azapropazone sono i più tossici. Tuttavia, D. Henry et al. (1996) hanno stabilito che la tollerabilità dell'ibuprofene ad alte dosi non differiva da quella del naprossene e dell'indometacina. Allo stesso tempo, l'efficacia e la sicurezza dei derivati dell'acido propionico sono state alla base del rilascio di formulazioni da banco di questi farmaci (ibuprofene, ketoprofene e naprossene), ampiamente utilizzate per alleviare il dolore di varie eziologie.

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Classificazione dei FANS in base alla struttura chimica

I. Derivati acidi
Acidi arilcarbossilici
A. Derivati dell'acido salicilico (salicilati)	B. Derivati dell'acido antranilico (fenamati)
Acido acetilsalicilico	Acido flufenamico
Diflunisal	Acido mefenamico
Trisalicilato	Acido meclofenamico
Benorilat	Acido niflumico
Salicilato di sodio	Acido tolfenamico
Acidi arilalcanoici
A. Derivati dell'acido arilacetico	B. Derivati dell'acido eteroaril acetico
Diclofenac	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepirac
Alclofenac	Kloperac
Fentiazac	Ketorolac
B. Derivati dell'acido indolo/indolacetico	G. Derivati dell'acido arilropionico
Indometacina	Ibuprofene
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofen
Acemetacina	Naprossene
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Acido tiaprofenico
	Pirprofen
Acidi enolici
A. Derivati del pirazolone (pirazolidinedioni)	B. Oxycam
Fenilbutazone	Piroxicam
Ossifenbutazone	Sudoxicam
Azapropazone	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Derivati non acidi
Fluorproquazone	Prokvazon
Flumisolo	Tiaramide
Tinoridina	Bufeksamak
Colchicina	Epirizolo
Nabumetone	Nimesulide
III. Farmaci combinati
Diclofenac + Misoprostolo
Fenilbutazone + desametasone, ecc.

Poiché i gravi effetti collaterali gastrointestinali causati dai FANS sono dose-dipendenti, i FANS non selettivi per la COX dovrebbero essere prescritti ai pazienti con osteoartrite per alleviare il dolore a un dosaggio basso, ovvero "analgesico", che può essere aumentato a un dosaggio "antinfiammatorio" se la prima dose si rivela inefficace. Per i pazienti a rischio, i FANS non selettivi per la COX, anche a basso dosaggio, dovrebbero essere prescritti in combinazione con gastroprotettori.

Nello studio clinico controllato con placebo MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment), della durata di 6 mesi, l'aggiunta dell'analogo sintetico del PG misoprostolo (800 mcg/die) ai FANS ha determinato una riduzione del 40% dell'incidenza di gravi effetti collaterali gastrointestinali rispetto al placebo. Allo stesso tempo, nonostante l'elevato numero di pazienti esaminati (circa 9.000), la riduzione del rischio di effetti collaterali con misoprostolo ha raggiunto a malapena la significatività statistica (p=0,049). Inoltre, la somministrazione di misoprostolo è stata associata ad altri effetti collaterali dose-dipendenti, in particolare diarrea. Il misoprostolo alla dose di 400 mcg/die è stato meglio tollerato rispetto alla dose di 800 mcg/die, ma secondo i dati della fibrogastroscopia, ha causato un effetto gastroprotettivo inferiore.

In alternativa al misoprostolo, è ragionevole utilizzare antagonisti dei recettori H2 ₍ ad es. famotidina) o inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo). Entrambi i gruppi di farmaci hanno dimostrato efficacia nel trattamento e nella prevenzione delle ulcere indotte da FANS in studi che utilizzavano la fibrogastroscopia. Tuttavia, alle dosi terapeutiche usuali, gli antagonisti H2 _sono risultati meno efficaci del misoprostolo, mentre l'omeprazolo non si è dimostrato inferiore nel trattamento delle ulcere indotte da FANS, è stato meglio tollerato e ha avuto un tasso di recidiva inferiore.

Il meloxicam è un inibitore selettivo della COX-2. La sicurezza del meloxicam in vivo e la sua efficacia nei pazienti con osteoartrite sono state riportate in numerose pubblicazioni.

L'obiettivo principale dello studio multicentrico, prospettico, in doppio cieco e randomizzato MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) era quello di studiare la tollerabilità del meloxicam (il farmaco Movalis, prodotto da Boehringer Ingelheim, registrato e utilizzato in Ucraina) in ampi gruppi di pazienti relativamente non randomizzati e di integrare i dati ottenuti in altri studi in condizioni più limitate (Hawkey C. et al., 1998). Il diclofenac, un farmaco con un livello relativamente basso di tossicità per il tratto gastrointestinale, è stato scelto come farmaco di confronto. Sulla base dei risultati degli studi di M. Distel et al. (1996) e J. Hosie et al. (1996), è stata raccomandata una dose di meloxicam di 7,5 mg/die per un breve ciclo di trattamento durante l'esacerbazione dei sintomi dell'osteoartrite. Lo studio ha incluso 10.051 pazienti con osteoartrite, suddivisi in tre gruppi in base al trattamento ricevuto (meloxicam - 7,5 mg/die, diclofenac a rilascio modificato - 100 mg/die o placebo per 28 giorni). Nel gruppo di pazienti trattati con meloxicam, sono stati registrati significativamente meno effetti collaterali a carico dell'apparato digerente rispetto ai pazienti trattati con diclofenac (Fig. 99). Effetti collaterali gravi (effetto ulcerogeno, perforazione dell'ulcera, sanguinamento gastrointestinale) sono stati osservati in 5 pazienti del gruppo meloxicam e in 7 pazienti del gruppo diclofenac (p> 0,05). Endoscopicamente, sono state riscontrate complicanze dell'ulcera in 4 pazienti trattati con diclofenac, mentre nessuna è stata riscontrata nel gruppo meloxicam. Nel gruppo meloxicam, la durata totale del ricovero ospedaliero a causa dello sviluppo di effetti collaterali è stata di 5 giorni, mentre nel gruppo diclofenac è stata di 121 giorni. Tra coloro che hanno rifiutato il trattamento per questo motivo, 254 pazienti (5,48%) hanno assunto meloxicam e 373 pazienti (7,96%) hanno assunto diclofenac (p < 0,001). Gli effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale hanno rappresentato la ragione del rifiuto di proseguire il trattamento nel 3,02% dei casi nel gruppo meloxicam e nel 6,14% dei casi nel gruppo diclofenac (p < 0,001). Tuttavia, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con meloxicam ha rifiutato ulteriori trattamenti a causa della sua insufficiente efficacia (80 su 4635 nel gruppo meloxicam e 49 su 4688 nel gruppo diclofenac, p < 0,01). Nel gruppo di pazienti trattati con diclofenac, è stata inoltre osservata una dinamica positiva più pronunciata nel punteggio VAS del dolore rispetto al gruppo meloxicam. Pertanto, i risultati dello studio indicano che il profilo di tollerabilità del meloxicam è significativamente migliore rispetto ad altri FANS, tra cui il diclofenac, il che può essere dovuto alla selettività della COX-2, nonché ad altri motivi (ad esempio, la dose).

Una meta-analisi dei risultati di 10 studi comparativi randomizzati sull'efficacia e/o tollerabilità del meloxicam a dosi di 7,5 mg/die e 15 mg/die e dei FANS di riferimento (piroxicam - 20 mg/die, diclofenac - 100 mg/die, naprossene - 750 mg/die) ha mostrato che il primo ha causato significativamente meno effetti collaterali rispetto ai FANS di riferimento (rapporto relativo - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). In particolare, i pazienti che assumevano meloxicam avevano meno probabilità di manifestare effetti ulcerogeni, perforazione dell'ulcera e sanguinamento gastrointestinale (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), avevano meno probabilità di rifiutare ulteriori trattamenti a causa dello sviluppo di effetti collaterali (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67) ed erano anche meno probabilità di lamentare dispepsia (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

La nimesulide è un FANS che si distingue chimicamente dagli altri rappresentanti di questa classe per l'assenza di proprietà acide. Appartiene a un gruppo relativamente nuovo di derivati sulfonanilidici (Bennett A., 1996). È interessante notare che la nimesulide è stata inizialmente caratterizzata come un debole inibitore della COX, come riscontrato in vari studi in vitro. Si presumeva che il meccanismo "non prostaglandinico" fosse più importante per la nimesulide. Secondo JR Vane e RM Boning (1996), il coefficiente di selettività della nimesulide, determinato in vitro utilizzando un sistema cellulare intatto, è pari a 0,1.

La farmacocinetica del farmaco è associata non solo alla sua selettività per la COX-2, ma anche alla peculiarità della sua struttura chimica (a differenza di altri FANS, la nimesulide ha deboli proprietà acide) e dell'emivita (nimesulide - 1,5-5 ore, piroxicam - circa 2 giorni).

Il blocco dell'enzima fosfodiesterasi IV determina anche altri effetti positivi della nimesulide:

• inibizione della produzione di radicali liberi dell'ossigeno,
• blocco delle metalloproteasi (stromelisina (proteoglicanasi) e collagenasi)
• effetto antistaminico.

I risultati di numerosi studi indicano l'elevata efficacia e sicurezza della nimesulide nei pazienti con osteoartrosi. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, P. Blardi et al. (1991) hanno studiato l'efficacia della nimesulide in 40 pazienti con "osteoartrosi di varie localizzazioni" e ne hanno riscontrato il vantaggio nel ridurre la gravità del dolore articolare e della rigidità mattutina. In un altro studio con un disegno simile, RL Dreiser et al. (1991) hanno riscontrato un vantaggio significativo della nimesulide rispetto al placebo nel trattamento di 60 pazienti con osteoartrosi delle articolazioni del ginocchio per 2 settimane, secondo la scala VAS del dolore e l'indice AFI Leken, mentre l'incidenza di effetti collaterali nel gruppo di pazienti trattati con il farmaco non ha superato quella del gruppo placebo.

La tabella riassume i risultati di studi controllati che hanno confrontato l'efficacia e la sicurezza della nimesulide con i FANS di riferimento. La durata del trattamento in questi studi variava da 3 settimane a 6 mesi; la nimesulide e i farmaci di confronto venivano prescritti a dosi terapeutiche, ad eccezione dello studio condotto da V. Fossaluzza et al. (1989), in cui la dose giornaliera di naprossene (500 mg) era chiaramente insufficiente.

Celecoxib è il primo rappresentante del gruppo dei coxib, inibitori specifici della COX-2. Il farmaco soddisfa tutti i criteri di un FANS specifico per la COX-2: inibisce la COX-2 in vitro e in vivo, esplica attività antinfiammatoria e analgesica nell'uomo; la dose del farmaco necessaria per sopprimere la sintesi di PG nello stomaco e interrompere l'aggregazione piastrinica in vivo è molte volte superiore alla dose terapeutica. Per inibire l'attività della COX-1, la concentrazione di celecoxib deve essere 375 volte superiore a quella necessaria per sopprimere l'attività della COX-2.

Uno dei primi ampi studi comparativi sull'efficacia del celecoxib (Celebrex, un farmaco promosso congiuntamente da Pfizen e Pharmacia Corp., registrato in Ucraina) è stato uno studio di L. Simon et al. (1999), in cui 1.149 pazienti con osteoartrite sono stati suddivisi in diversi gruppi: celecoxib a 100, 200 e 400 mg due volte al giorno (rispettivamente 240, 235 e 218 pazienti), naprossene a 500 mg due volte al giorno (225 pazienti) e placebo (213 pazienti). L'efficacia di entrambi i farmaci è stata significativamente superiore a quella del placebo. L'incidenza di ulcere della mucosa gastrointestinale rilevate tramite endoscopia nel gruppo placebo è stata del 4%, dato non diverso da quello riscontrato nei pazienti trattati con celecoxib (alla dose di 100 mg due volte al giorno - 6%; alla dose di 200 mg due volte al giorno - 4%; alla dose di 400 mg due volte al giorno - 6%; p>0,05 in tutti i casi). L'incidenza di lesioni gastrointestinali nei pazienti trattati con naprossene è stata significativamente più alta - 26% (p<0,001 rispetto al placebo e a tutte le dosi di celecoxib).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) è uno studio multicentrico (386 centri), controllato, in doppio cieco e randomizzato sulla tollerabilità del celecoxib in 8059 pazienti con osteoartrite e artrite reumatoide. Il farmaco in studio è stato prescritto alla dose di 400 mg 2 o 4 volte al giorno, ovvero a una dose 2 o 4 volte superiore a quella approvata dalla FDA per i pazienti con artrite reumatoide e osteoartrite, mentre i farmaci di confronto sono stati prescritti a dosi terapeutiche: ibuprofene alla dose di 800 mg 3 volte al giorno e diclofenac alla dose di 75 mg 2 volte al giorno. Inoltre, per la prevenzione di eventi cardiovascolari acuti, l'acido acetilsalicilico era consentito a una dose inferiore a 325 mg/die. I risultati dello studio indicano che la frequenza di effetti collaterali del tratto gastrointestinale superiore con l'uso di celecoxib a una dose 2-4 volte superiore alla dose terapeutica massima per 6 mesi è inferiore rispetto all'assunzione di farmaci di confronto (ibuprofene e diclofenac) a dosi terapeutiche standard. Nei pazienti che assumevano FANS, ulcere sintomatiche del tratto gastrointestinale superiore e le relative complicanze (perforazione, stenosi, sanguinamento) sono state osservate significativamente più spesso rispetto ai pazienti trattati con celecoxib: nel gruppo celecoxib, la frequenza di questi effetti collaterali è stata del 2,08%, nel gruppo del farmaco di confronto del 3,54% (p = 0,02). Un'analisi statistica più dettagliata non ha rivelato differenze affidabili nella frequenza di complicanze di ulcere gastriche e duodenali tra i gruppi studiati (rispettivamente 0,76 e 1,45%, p = 0,09). Secondo gli autori, ciò era dovuto all'assunzione di acido acetilsalicilico da parte di alcuni pazienti (>20%): in questa categoria di pazienti, la frequenza di complicanze delle ulcere peptiche nei gruppi celecoxib e farmaco di confronto era rispettivamente del 2,01 e del 2,12% (p = 0,92), mentre la frequenza di ulcere sintomatiche e relative complicanze era rispettivamente del 4,7 e del 6% (p = 0,49). Allo stesso tempo, nei pazienti che non assumevano acido acetilsalicilico, è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di complicanze delle ulcere peptiche tra i gruppi Celebrex (0,44%) e FANS (1,27%, p = 0,04), così come nella frequenza di ulcere sintomatiche e relative complicanze (rispettivamente 1,4 e 2,91%, p = 0,02). Tuttavia, la frequenza di effetti avversi a carico del sistema cardiovascolare nei gruppi celecoxib e FANS è risultata la stessa indipendentemente dall'assunzione di acido acetilsalicilico. Pertanto, secondo lo studio CLASS, celecoxib a dosi superiori a quella terapeutica è caratterizzato da una minore incidenza di ulcere sintomatiche del tratto gastrointestinale superiore rispetto ai FANS a dosi standard. La terapia concomitante con aspirina a basso dosaggio ha comportato un peggioramento della tollerabilità di celecoxib nei pazienti con osteoartrite e artrite reumatoide.

Dato che il celecoxib non inibisce la COX-1 piastrinica e, pertanto, a differenza dei FANS non selettivi, non influenza l'aggregazione piastrinica, la questione di un possibile aumento dell'incidenza di eventi cardiovascolari dovuti a ipercoagulazione (infarto del miocardio, ictus), precedentemente descritta in pazienti che assumevano un altro specifico inibitore della COX-2, il rofecoxib, è stata ampiamente discussa di recente. Tuttavia, un'analisi di un database comprendente oltre 13.000 pazienti trattati con celecoxib e i risultati dello studio CLASS in pazienti con OA e AR non hanno rivelato un aumento dell'incidenza di queste complicanze.

L'obiettivo di un altro studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo era quello di confrontare l'efficacia e la tollerabilità di celecoxib 200 mg/die e diclofenac 150 mg/die in 600 pazienti con gonartrosi. La dinamica dei criteri primari di efficacia (VAS e WOMAC) durante 6 settimane di terapia con celecoxib e diclofenac è stata più pronunciata rispetto al gruppo placebo. Allo stesso tempo, non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nell'efficacia tra i pazienti trattati con Celebrex e diclofenac. Sono stati osservati effetti collaterali nel 51% dei pazienti (nel gruppo placebo nel 50%, nel gruppo celecoxib nel 50% e nel gruppo diclofenac nel 54% dei casi).

La comparsa di edema periferico, flatulenza e mialgia è stata osservata più frequentemente nei gruppi celecoxib e diclofenac rispetto al gruppo placebo: altri effetti avversi sono stati ugualmente frequenti nei pazienti che assumevano celecoxib e placebo. Nei pazienti che assumevano diclofenac, sono stati registrati più frequentemente effetti avversi a carico dell'apparato digerente rispetto ai gruppi celecoxib e placebo (rispettivamente 25, 19 e 18%), tra cui dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea e stitichezza. Inoltre, nel gruppo diclofenac, è stato osservato un aumento statisticamente significativo del livello di transaminasi epatiche, della creatinina sierica e una diminuzione della concentrazione di emoglobina rispetto al placebo. Tali fenomeni non sono stati rilevati nel gruppo celecoxib. Si può concludere che l'efficacia del celecoxib alla dose di 200 mg/die nel ridurre i sintomi dell'osteoartrite del ginocchio è equivalente a quella del diclofenac alla dose di 150 mg/die, ma il celecoxib è superiore a quest'ultimo in termini di sicurezza e tollerabilità.

I risultati di studi recenti che indicano il coinvolgimento della COX-2 nel normale sviluppo renale durante l'embriogenesi e nel mantenimento dell'equilibrio elettrolitico richiedono uno studio più approfondito degli effetti collaterali nefrologici e cardiovascolari del celecoxib. Inoltre, sono stati ottenuti dati su una riduzione dell'effetto ipotensivo degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) da parte di un altro specifico inibitore della COX-2, il rofecoxib, e su un aumento dose-dipendente della pressione arteriosa e dello sviluppo di edema periferico. Pertanto, i dati di A. Whelton et al. (2000), che hanno analizzato i risultati di 50 studi clinici che hanno coinvolto oltre 13.000 pazienti, circa 5.000 dei quali hanno assunto celecoxib per almeno 2 anni, sono di particolare interesse.

Gli effetti collaterali più comuni sono stati edema periferico (nel 2,1%) e ipertensione arteriosa (nello 0,8%), ma il loro sviluppo non dipendeva dalla dose e dalla durata del trattamento. In generale, la frequenza di edema periferico nei pazienti trattati con celecoxib non differiva da quella dei pazienti trattati con placebo ed era inferiore rispetto a quella dei pazienti trattati con FANS non selettivi. Lo sviluppo di edema non ha portato a un aumento del peso corporeo o a un aumento della pressione arteriosa sia nel gruppo nel suo complesso che nei pazienti con fattori di rischio per questa complicanza, ad esempio nei soggetti sottoposti a terapia diuretica. Non sono state osservate interazioni farmacologiche negative tra celecoxib e bloccanti dei recettori beta-adrenergici, calcioantagonisti, ACE inibitori e diuretici. Tutti questi dati forniscono prove convincenti che celecoxib non solo ha un profilo di sicurezza gastrointestinale favorevole, ma è anche ben tollerato dai pazienti ad alto rischio di danno renale e malattie cardiovascolari indotte da FANS. Pertanto, lo sviluppo di effetti collaterali nefrologici e cardiovascolari non è una proprietà specifica degli inibitori della COX-2 ed è probabilmente associato all'idiosincrasia del rofecoxib o dei suoi metaboliti.

Analisi preliminari hanno mostrato vantaggi farmacoeconomici di celecoxib rispetto ai FANS non selettivi nei pazienti a rischio di sviluppare gravi complicanze gastrointestinali indotte da FANS, tenendo conto dei costi della loro prevenzione (uso di misoprostolo o omeprazolo). Ad esempio, nei pazienti con AR senza rischio di sviluppare gastropatia da FANS, l'incidenza di queste complicanze è dello 0,4%. Se ipotizziamo che celecoxib riduca l'incidenza di questa complicanza del 50%, la prevenzione di una complicanza si osserverà solo in 1 paziente su 500. Allo stesso tempo, nei pazienti anziani con un rischio del 5% di complicanze indotte da FANS, il trattamento con celecoxib può prevenirne lo sviluppo in ben 1 paziente su 40. Questa è stata la base per l'inclusione degli inibitori della COX-2 (e principalmente celecoxib) nella terapia standard per l'OA negli Stati Uniti (ACR, 2000).

Lo scopo del nostro studio era quello di ottimizzare la qualità del trattamento basato sull'inclusione dell'inibitore della COX-2 celecoxib nel complesso della terapia farmacologica dell'OA e di studiarne l'impatto sulla qualità della vita dei pazienti.

Sono stati esaminati quindici pazienti con OA di età compresa tra 49 e 65 anni; la durata media della malattia era di 5,0 ± 2,3 anni. La presenza di danno articolare al ginocchio era un criterio di inclusione obbligatorio. Lo stadio II radiografico è stato diagnosticato in 10 pazienti con OA e lo stadio III in 5 pazienti. Il periodo di washout per i FANS è stato di almeno 7 giorni prima dell'inizio dello studio. I pazienti con OA hanno ricevuto celecoxib alla dose di 200 mg/die per 3 mesi.

Per determinare l'efficacia della terapia nei pazienti con osteoartrosi, sono stati valutati l'indice di Lequesne, il dolore secondo la scala VAS e il successo del trattamento secondo le valutazioni del paziente e del medico. Tutti i pazienti con osteoartrosi sono stati sottoposti a esame ecografico delle articolazioni del ginocchio prima e dopo il ciclo di terapia utilizzando il dispositivo SONOLINE Omnia (Siemens) con sensore lineare 7,5L70 (frequenza 7,5 MHz) in modalità "ortho" sui piani longitudinale e trasversale. Durante l'ecografia, è stata eseguita una valutazione strato per strato delle condizioni della capsula articolare e della sua membrana sinoviale, nonché del liquido sinoviale, della cartilagine ialina, delle epifisi ossee e dei tessuti periarticolari.

La qualità della vita è stata valutata utilizzando il questionario SF-36.

Nei pazienti con OA, nel contesto della terapia con celecoxib, la gravità del dolore secondo la scala VAS è diminuita del 54%, l'indice di Lequesne del 51%. I pazienti hanno valutato l'efficacia del trattamento con celecoxib come molto buona e buona (rispettivamente 9 e 6 persone).

Secondo l'analisi delle scale SF-36, l'impatto della malattia sullo stato emotivo, sulle funzioni fisiche e sulla salute mentale dei pazienti è espresso in modo insignificante. È stato osservato un numero elevato di risposte positive al trattamento.

La tollerabilità del trattamento è stata valutata come buona e molto buona sia dal medico che dai pazienti. In un paziente è stata osservata nausea, in 2 pazienti dolore in regione epigastrica e ipocondrio destro e in 1 paziente l'acuità visiva è risultata ridotta (non sono state rilevate alterazioni oggettive durante la visita oculistica).

Tutti gli effetti collaterali sono scomparsi spontaneamente e non hanno richiesto l'interruzione o la riduzione del dosaggio del farmaco.

Nell'85% dei pazienti affetti da osteoartrite, il regime terapeutico proposto ha consentito un completo sollievo dal dolore e in nessuno dei pazienti è stata rilevata la sinovite precedentemente riscontrata (secondo l'esame clinico e l'ecografia).

Sotto l'effetto di una terapia complessa, i pazienti hanno migliorato significativamente la maggior parte degli indicatori della qualità della vita, in particolare l'attività quotidiana e lo stato emotivo.

Un altro rappresentante del gruppo dei coxib è il rofecoxib. Una serie di studi clinici ha stabilito l'efficacia del rofecoxib in pazienti con osteoartrite (al dosaggio di 12,5 mg/die e 25 mg/die), artrite reumatoide (25 mg/die) e sindrome lombare (25 mg/die). Secondo uno studio comparativo randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su celecoxib al dosaggio di 200 mg/die (63 pazienti con osteoartrite del ginocchio) e rofecoxib al dosaggio di 25 mg/die (59 pazienti con osteoartrite del ginocchio), dopo 6 settimane di trattamento non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella dinamica positiva dei principali criteri di efficacia con celecoxib e rofecoxib (p>0,55), mentre le variazioni degli indicatori sono state significativamente superiori rispetto al gruppo placebo (p<0,05). L'incidenza complessiva degli eventi avversi è stata simile nei gruppi celecoxib e rofecoxib, ma il primo ha avuto significativamente meno eventi avversi gastrointestinali, il che indica che il celecoxib è stato meglio tollerato del rofecoxib ai dosaggi studiati.

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