Fisiologia ovarica

Le ovaie svolgono una funzione generativa, cioè sono la sede di formazione degli ovuli e degli ormoni sessuali, che hanno un'ampia gamma di effetti biologici.

Le dimensioni medie sono 3-4 cm di lunghezza, 2-2,5 cm di larghezza e 1-1,5 cm di spessore. La consistenza dell'ovaio è densa, l'ovaio destro è solitamente leggermente più pesante del sinistro. Sono di colore rosa-biancastro opaco. Prive di rivestimento peritoneale, le ovaie sono circondate esternamente da uno strato di cellule cubiche dell'epitelio superficiale, spesso chiamato germinale. Al di sotto di esso si trova l'involucro proteico (albuginea), che è una capsula di tessuto connettivo denso. Al di sotto di esso si trova la corteccia, che è la principale parte germinale e produttrice di ormoni delle ovaie. In essa, tra lo stroma del tessuto connettivo, si trovano i follicoli. La loro massa è costituita dai follicoli primordiali, che sono una cellula uovo circondata da uno strato di epitelio follicolare.

Il periodo riproduttivo della vita è caratterizzato da cambiamenti ciclici nell'ovaio: maturazione dei follicoli, loro rottura con rilascio di un ovulo maturo, ovulazione, formazione del corpo luteo e sua successiva involuzione (se non si verifica una gravidanza).

La funzione ormonale dell'ovaio è un anello importante del sistema endocrino del corpo femminile, da cui dipende il normale funzionamento sia degli organi riproduttivi che dell'intero organismo femminile.

Una caratteristica distintiva del funzionamento dei processi riproduttivi è il loro ritmo. Il contenuto principale dei cicli sessuali femminili si riduce alla modificazione ormono-dipendente di due processi che determinano le condizioni ottimali per la riproduzione: la predisposizione dell'organismo femminile al rapporto sessuale e alla fecondazione dell'ovulo, e la garanzia dello sviluppo dell'ovulo fecondato. La ciclicità dei processi riproduttivi nelle femmine è in gran parte determinata dalla differenziazione sessuale dell'ipotalamo in base al tipo femminile. Il loro significato principale è la presenza e il funzionamento attivo di due centri di regolazione del rilascio di gonadotropine (ciclico e tonico) nelle femmine adulte.

La durata e la natura dei cicli mestruali nelle femmine di diverse specie di mammiferi variano notevolmente e sono determinate geneticamente. Nell'uomo, il ciclo dura più spesso 28 giorni ed è solitamente suddiviso in due fasi: follicolare e luteinica.

Nella fase follicolare si verifica la crescita e la maturazione della principale unità morfofunzionale delle ovaie: il follicolo, che è la principale fonte di produzione di estrogeni. Il processo di crescita e sviluppo dei follicoli nella prima fase del ciclo è rigorosamente definito e descritto in dettaglio in letteratura.

La rottura del follicolo e il rilascio dell'ovulo determinano il passaggio alla fase successiva del ciclo ovarico: la fase luteinica, o corpo luteo. La cavità del follicolo rotto si riempie rapidamente di cellule della granulosa, simili a vacuoli, riempite di un pigmento giallo: la luteina. Si forma un'abbondante rete di capillari e trabecole. Le cellule gialle della teca interna producono principalmente progestinici e alcuni estrogeni. Nell'uomo, la fase del corpo luteo dura circa 7 giorni. Il progesterone secreto dal corpo luteo inattiva temporaneamente il meccanismo di feedback positivo e la secrezione di gonadotropine è controllata solo dall'effetto negativo del 17β-estradiolo. Ciò porta a una diminuzione del livello di gonadotropine a metà della fase del corpo luteo, fino a valori minimi.

La regressione dei corpi lutei è un processo molto complesso, influenzato da molti fattori. I ricercatori prestano attenzione principalmente ai bassi livelli di ormoni ipofisari e alla ridotta sensibilità delle cellule luteali a essi. Un ruolo importante è attribuito alla funzione dell'utero; uno dei suoi principali fattori umorali che stimolano la luteolisi sono le prostaglandine.

Il ciclo ovarico nelle donne è associato a cambiamenti nell'utero, nelle tube e in altri tessuti. Al termine della fase luteinica, la mucosa uterina viene rigettata, accompagnata da sanguinamento. Questo processo è chiamato mestruazione e il ciclo stesso è mestruale. Il suo inizio è considerato il primo giorno di sanguinamento. Dopo 3-5 giorni, il rigetto dell'endometrio si arresta, il sanguinamento si arresta e inizia la rigenerazione e la proliferazione di nuovi strati di tessuto endometriale: la fase proliferativa del ciclo mestruale. Con il ciclo di 28 giorni più comune nelle donne, tra il 16° e il 18° giorno, la proliferazione della mucosa si arresta e si apre la fase secretoria. Il suo inizio coincide con l'inizio della funzione del corpo luteo, la cui massima attività si verifica tra il 21° e il 23° giorno. Se l'ovulo non viene fecondato e impiantato entro il 23°-24° giorno, il livello di secrezione di progesterone diminuisce gradualmente, il corpo luteo regredisce, l'attività secretoria dell'endometrio diminuisce e il 29° giorno dall'inizio del precedente ciclo di 28 giorni, inizia un nuovo ciclo.

Biosintesi, secrezione, regolazione, metabolismo e meccanismo d'azione degli ormoni sessuali femminili. In base alla loro struttura chimica e funzione biologica, non sono composti omogenei e si dividono in due gruppi: estrogeni e gestageni (progestinici). Il principale rappresentante dei primi è il 17β-estradiolo, mentre il secondo è il progesterone. Il gruppo degli estrogeni comprende anche estrone ed estriolo. Spazialmente, il gruppo ossidrilico del 17β-estradiolo si trova in posizione β, mentre nei progestinici la catena laterale della molecola si trova in posizione β.

I composti di partenza nella biosintesi degli steroidi sessuali sono l'acetato e il colesterolo. Le prime fasi della biosintesi degli estrogeni sono simili alla biosintesi degli androgeni e dei corticosteroidi. Nella biosintesi di questi ormoni, il ruolo centrale è occupato dal pregnenolone, formatosi a seguito della scissione della catena laterale del colesterolo. A partire dal pregnenolone, sono possibili due vie biosintetiche degli ormoni steroidei: la via ∆ ⁴ e la via ∆ ^5. La prima avviene con la partecipazione dei composti ∆ ^4-3 -chetonici attraverso progesterone, 17α-idrossiprogesterone e androstenedione. La seconda include la formazione sequenziale di pregnenolone, 17β-ossipregnenolone, deidroepiandrosterone, ∆ ^4- androstenediolo e testosterone. Si ritiene che la via D sia la principale nella formazione degli steroidi in generale. Queste due vie terminano con la biosintesi del testosterone. Sei sistemi enzimatici sono coinvolti nel processo: scissione della catena laterale del colesterolo; 17α-idrossilasi; ∆ ^5-3β -idrossisteroide deidrogenasi con ∆ ⁵ -∆ ^4- isomerasi; C17C20-liasi; 17β-idrossisteroide deidrogenasi; ∆ ^5,4- isomerasi. Le reazioni catalizzate da questi enzimi avvengono principalmente nei microsomi, sebbene alcuni di essi possano essere localizzati in altre frazioni subcellulari. L'unica differenza tra gli enzimi microsomiali della steroidogenesi nelle ovaie è la loro localizzazione all'interno delle sottofrazioni microsomiali.

La fase finale e distintiva della sintesi degli estrogeni è l'aromatizzazione degli steroidi sintetici. Come risultato dell'aromatizzazione del testosterone o ∆ ^4- androstenedione, si formano 17β-estradiolo ed estrone. Questa reazione è catalizzata dal complesso enzimatico (aromatasi) dei microsomi. È stato dimostrato che la fase intermedia nell'aromatizzazione degli steroidi neutri è l'idrossilazione in posizione 19. Questa è la reazione limitante l'intero processo di aromatizzazione. Per ciascuna delle tre reazioni successive – la formazione di 19-ossiandrostenedione, 19-chetoandrostenedione ed estrone – è stata stabilita la necessità di NADPH e ossigeno. L'aromatizzazione coinvolge tre reazioni ossidasi di tipo misto e dipende dal citocromo P-450.

Durante il ciclo mestruale, l'attività secretoria delle ovaie passa dagli estrogeni nella fase follicolare del ciclo al progesterone nella fase del corpo luteo. Nella prima fase del ciclo, le cellule della granulosa non sono irrorate, presentano una debole attività 17-idrossilasi e C17-C20-liasi e la sintesi di steroidi è debole. In questa fase, una significativa secrezione di estrogeni viene effettuata dalle cellule della teca interna. È stato dimostrato che dopo l'ovulazione, le cellule del corpo luteo, che hanno una buona irrorazione sanguigna, iniziano a sintetizzare steroidi che, a causa della bassa attività degli enzimi indicati, si arrestano allo stadio del progesterone. È anche possibile che la via di sintesi ∆ ⁵ con una piccola formazione di progesterone predomini nel follicolo, e nelle cellule della granulosa e nel corpo luteo si osservi un aumento della conversione del pregnenolone lungo la via ∆ ⁴, cioè in progesterone. Va sottolineato che la sintesi di C19-steroidi androgeni avviene nelle cellule interstiziali dello stroma.

Anche la placenta è la sede in cui vengono prodotti gli estrogeni nel corpo femminile durante la gravidanza. La biosintesi di progesterone ed estrogeni nella placenta presenta diverse caratteristiche, la principale delle quali è che questo organo non è in grado di sintetizzare ex novo gli ormoni steroidei. Inoltre, i dati più recenti della letteratura indicano che l'organo produttore di steroidi è il complesso placenta-feto.

Il fattore determinante nella regolazione della biosintesi di estrogeni e progestinici sono gli ormoni gonadotropi. In forma concentrata, questo si presenta così: l'FSH determina la crescita dei follicoli nell'ovaio, mentre l'LH la loro attività steroidea; gli estrogeni sintetizzati e secreti stimolano la crescita del follicolo e ne aumentano la sensibilità alle gonadotropine. Nella seconda metà della fase follicolare, la secrezione di estrogeni da parte delle ovaie aumenta, e questa crescita è determinata dalla concentrazione di gonadotropine nel sangue e dai rapporti intraovarici degli estrogeni e degli androgeni risultanti. Dopo aver raggiunto un certo valore soglia, gli estrogeni, attraverso il meccanismo del feedback positivo, contribuiscono al picco ovulatorio dell'LH. Anche la sintesi di progesterone nel corpo luteo è controllata dall'ormone luteinizzante. L'inibizione della crescita dei follicoli nella fase postovulatoria del ciclo è molto probabilmente spiegata dall'elevata concentrazione intraovarica di progesterone e androstenedione. La regressione del corpo luteo è un momento obbligatorio del successivo ciclo sessuale.

Il contenuto di estrogeni e progesterone nel sangue è determinato dalla fase del ciclo mestruale (Fig. 72). All'inizio del ciclo mestruale nelle donne, la concentrazione di estradiolo è di circa 30 pg/ml. Nella seconda metà della fase follicolare, la sua concentrazione aumenta bruscamente e raggiunge i 400 pg/ml. Dopo l'ovulazione, si osserva un calo del livello di estradiolo con un piccolo aumento secondario a metà della fase luteinica. L'aumento ovulatorio dell'estrone non coniugato è in media di 40 pg/ml all'inizio del ciclo e di 160 pg/ml a metà. La concentrazione del terzo estrogeno, l'estriolo, nel plasma delle donne non gravide è bassa (10-20 pg/ml) e riflette il metabolismo di estradiolo ed estrone piuttosto che la secrezione ovarica. Il tasso della loro produzione all'inizio del ciclo è di circa 100 μg/die per ciascuno steroide; Nella fase luteinica, il tasso di produzione di questi estrogeni aumenta fino a 250 mcg/giorno. La concentrazione di progesterone nel sangue periferico delle donne nella fase preovulatoria del ciclo non supera 0,3-1 ng/ml e la sua produzione giornaliera è di 1-3 mg. Durante questo periodo, la sua fonte principale non è l'ovaio, ma la ghiandola surrenale. Dopo l'ovulazione, la concentrazione di progesterone nel sangue aumenta fino a 10-15 ng/ml. Il tasso di produzione nella fase del corpo luteo funzionante raggiunge i 20-30 mg/giorno.

Il metabolismo degli estrogeni avviene in modo diverso rispetto agli altri ormoni steroidei. Una loro caratteristica è la conservazione dell'anello aromatico A nei metaboliti degli estrogeni, e l'idrossilazione della molecola è il principale meccanismo di trasformazione. La prima fase del metabolismo dell'estradiolo è la sua trasformazione in estrone. Questo processo avviene in quasi tutti i tessuti. L'idrossilazione degli estrogeni avviene in misura maggiore nel fegato, con conseguente formazione di derivati 16-idrossilici. L'estriolo è il principale estrogeno presente nelle urine. La sua massa principale nel sangue e nelle urine si presenta sotto forma di cinque coniugati: 3-solfato; 3-glucuronide; 16-glucuronide; 3-solfato, 16-glucuronide. Un certo gruppo di metaboliti degli estrogeni è costituito dai loro derivati con funzione ossigenata in seconda posizione: 2-ossiestrone e 2-metossiestrone. Negli ultimi anni, i ricercatori hanno prestato attenzione allo studio dei derivati 15-ossidati degli estrogeni, in particolare dei derivati 15α-idrossilati dell'estrone e dell'estriolo. Sono possibili anche altri metaboliti degli estrogeni: il 17α-estradiolo e il 17-epiestriolo. Le principali vie di escrezione degli steroidi estrogenici e dei loro metaboliti nell'uomo sono la bile e i reni.

Il progesterone viene metabolizzato come un ∆ ^4-3 -chetosteroide. Le principali vie metaboliche periferiche sono la riduzione dell'anello A o la riduzione della catena laterale in posizione 20. È stata dimostrata la formazione di 8 pregnandioli isomerici, il principale dei quali è il pregnandiolo.

Nello studio del meccanismo d'azione degli estrogeni e del progesterone, si dovrebbe innanzitutto partire dal presupposto di garantire la funzione riproduttiva dell'organismo femminile. Le specifiche manifestazioni biochimiche dell'effetto di controllo degli steroidi estrogenici e gestageni sono molto diverse. Innanzitutto, gli estrogeni nella fase follicolare del ciclo sessuale creano condizioni ottimali che garantiscono la possibilità di fecondazione dell'ovulo; dopo l'ovulazione, il fattore principale sono i cambiamenti nella struttura dei tessuti del tratto genitale. Si verificano una significativa proliferazione dell'epitelio e la cheratinizzazione del suo strato esterno, l'ipertrofia dell'utero con un aumento dei rapporti RNA/DNA e proteine/DNA e una rapida crescita della mucosa uterina. Gli estrogeni mantengono determinati parametri biochimici della secrezione rilasciata nel lume del tratto genitale.

Il progesterone del corpo luteo assicura il corretto impianto dell'ovulo nell'utero in caso di fecondazione, lo sviluppo del tessuto decidua e lo sviluppo post-impianto della blastula. Gli estrogeni e i progestinici garantiscono il mantenimento della gravidanza.

Tutti i fatti sopra menzionati indicano l'effetto anabolico degli estrogeni sul metabolismo proteico, in particolare sugli organi bersaglio. Le loro cellule contengono speciali proteine recettoriali che causano la cattura selettiva e l'accumulo di ormoni. Il risultato di questo processo è la formazione di uno specifico complesso proteina-ligando. Raggiungendo la cromatina nucleare, può modificarne de novo la struttura, il livello di trascrizione e l'intensità della sintesi delle proteine cellulari. Le molecole recettoriali sono caratterizzate da elevata affinità per gli ormoni, legame selettivo e capacità limitata.

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