Formazione di pigmenti biliari

I pigmenti biliari sono i prodotti della degradazione dell'emoglobina e di altre cromoproteine: mioglobina, citocromi ed enzimi contenenti eme. I pigmenti biliari includono la bilirubina e i corpi di urobilina (urobilinoidi).

Da dove proviene la bilirubina: degradazione dell'eme

La principale fonte di pigmenti biliari è l'eme derivato dall'emoglobina dei globuli rossi (circa l'80-85%), mentre la restante parte proviene da mioglobina/citocromi. Il percorso inizia nei macrofagi nella milza/fegato/midollo osseo: l'eme ossigenasi (HMOX-1/2) converte l'eme in biliverdina, ferro e CO; quindi la biliverdina reduttasi (BVR) riduce la biliverdina a bilirubina non coniugata. Questa bilirubina è lipofila e viene trasportata nel plasma, strettamente legata all'albumina. portlandpress.com

La bilirubina non coniugata viene quindi trasportata al fegato. Il suo assorbimento epatico non è semplicemente una questione di "diffusione": i trasportatori anionici sinusoidali OATP1B1/SLCO1B1 e OATP1B3/SLCO1B3 svolgono un ruolo chiave. La conferma clinica dell'importanza di questi trasportatori è la sindrome di Rotor, che si verifica con un difetto bilaterale di OATP1B1/1B3 e compromette il riassorbimento epatico dei glucuronidi della bilirubina. PMC

"Stadio epatico": coniugazione ed escrezione nella bile

All'interno dell'epatocita, la bilirubina si lega a proteine citosoliche (ligandina) e subisce la coniugazione da parte dell'enzima UGT1A1 (uridina-difosfato glucuronil transferasi). Il risultato è la bilirubina mono- e di-glucuronide (bilirubina coniugata, "diretta"), che diventa idrosolubile. I difetti ereditari dell'UGT1A1 determinano uno spettro ben noto: dalla sindrome di Gilbert lieve alla grave sindrome di Crigler-Najjar di tipo I/II. NCBI

La pompa tubulare MRP2/ABCC2 trasporta la bilirubina coniugata dagli epatociti ai dotti biliari. Un difetto genetico in questa pompa provoca la sindrome di Dubin-Johnson, un'iperbilirubinemia coniugata cronica benigna causata da una secrezione tubulare alterata. PMC

Tabella 1. Il percorso della bilirubina “passo dopo passo” e le proteine chiave

Palcoscenico	Dove	Enzimi/trasportatori essenziali	"Modelli" clinici
Decomposizione dell'eme → biliverdina → bilirubina non coniugata	Macrofagi	HMOX-1/2, BVR	-
Trasporto nel sangue (con albumina)	Plasma	-	-
Cattura da parte degli epatociti	Sinusoide	OATP1B1/1B3	Rotore (difetto OATP1B1/1B3)
Coniugazione	Citosol	UGT1A1	Gilbert, Crigler-Najjar I/II
Esportare in bile	Membrana canalicolare	MRP2/ABCC2	Dubin-Johnson

Risorse per stadi e sindromi ereditarie: revisioni/linee guida attuali e lavori principali sui trasportatori. PMC

Cosa succede nell'intestino: urobilinogeno, stercobilina e microbioma

Nel lume intestinale, le β-glucuronidasi batteriche scindono i glucuronidi e l'enzima microbico "bilirubina reduttasi", recentemente identificato, riduce la bilirubina a urobilinogeno. Una parte dell'urobilinogeno viene ossidata a stercobilina (il colore marrone delle feci), una parte viene riassorbita (circolazione enteroepatica) e una piccola frazione viene escreta nelle urine come urobilina (colore giallo paglierino). Il ruolo del microbiota è fondamentale in questo caso, come confermato da nuovi studi del 2023-2024. PMC

Nella colestasi, la bilirubina coniugata entra nel sangue e nelle urine (è idrosolubile) e l'intestino non riceve abbastanza pigmenti → feci acoliche (di colore chiaro) e urine scure. Nell'emolisi, è vero il contrario: la bilirubina non coniugata è elevata, la bilirubinuria è assente, ma l'urobilinogeno nelle urine può essere elevato. Questi sono marcatori clinici e di laboratorio semplici ma molto affidabili della direzione della "decomposizione". NCBI

Bilirubina diretta, indiretta e delta: perché la bilirubina diretta diminuisce lentamente

Nelle forme di laboratorio, la bilirubina "diretta" è bilirubina coniugata. Parte del coniugato, in caso di colestasi, si lega covalentemente all'albumina, producendo delta-bilirubina (biliproteina), che viene escreta con la stessa emivita dell'albumina (~12-21 giorni). Pertanto, anche dopo la risoluzione dell'ostruzione o il miglioramento della condizione, la bilirubina "diretta" si normalizza entro poche settimane, il che non significa necessariamente che l'ostruzione persista. È importante ricordare questo per evitare di sottoporre il paziente a nuovi test. NCBI

Anche i metodi di misurazione variano. Il metodo diazoico misura la frazione "diretta" e include parzialmente la componente delta; i metodi enzimatici (bilirubina ossidasi) sono più vicini al coniugato "puro", quindi i risultati possono variare da laboratorio a laboratorio. Interpretare in base alla metodologia LIMS utilizzata. PMC

Come la "rottura" di un passaggio provoca diversi tipi di ittero

Logica clinica classica: prima del fegato (emolisi) → iperbilirubinemia non coniugata; nel fegato (captazione/coniugazione/secrezione) o dopo (ostruzione) → coniugata. Le sindromi ereditarie sono "esperimenti naturali" che mostrano quale fase è compromessa:

• Gilbert/Crigler-Najjar (UGT1A1 ↓/0): iperbilirubinemia non coniugata di gravità variabile (la CNS-I è pericolosa per la vita nei neonati, la CNS-II risponde al fenobarbitale; la Gilbert è lieve ma importante per la selezione del farmaco, ad esempio l'irinotecan). NCBI
• Dubin-Johnson (MRP2/ABCC2): iperbilirubinemia coniugata cronica senza progressione - difetto di secrezione tubulare. PMC
• Rotora (OATP1B1/1B3): iperbilirubinemia lieve mista (coniugata + non coniugata) dovuta a un riassorbimento alterato dei glucuronidi della bilirubina dal sangue. PMC

Tabella 2. "Dove si è rotto" → "quale livello di bilirubina sta aumentando"

Collo di bottiglia	Esempio	Qual è il livello di bilirubina?	Esame delle urine
Emolisi / UGT1A1↓ (Gilbert, CNS)	Emolisi, Gilbert, SNC	Non coniugato	La bilirubina è negativa, l'urobilinogeno potrebbe essere ↑
Secrezione tubulare (MRP2)	Dubin-Johnson	Coniugato (± delta)	La bilirubina è positiva, le feci sono più chiare
Assorbimento epatico (OATP1B1/1B3)	Rotore	Luce mista	Bilirubina positiva/±

Fonti: Revisioni e linee guida sulle sindromi e sui tipi di iperbilirubinemia. NCBI

Neonatologia: perché le cose sono diverse per i neonati e come funziona la fototerapia

Nei neonati, livelli elevati di bilirubina non coniugata sono associati a: (i) emolisi estesa dei globuli rossi fetali; (ii) bassa attività di UGT1A1; (iii) circolazione enteroepatica attiva. Questo è fisiologico, ma richiede monitoraggio perché la bilirubina non coniugata è neurotossica. Le attuali linee guida AAP del 2022 hanno innalzato le soglie per l'inizio della fototerapia e introdotto la stratificazione del rischio; si è registrata una riduzione dell'uso eccessivo di fototerapia senza peggioramento degli esiti. aap.org

La fototerapia converte la bilirubina non coniugata in fotoisomeri configurazionali e strutturali (inclusa la lumirubina), che sono più solubili in acqua ed escreti senza coniugazione. L'intervallo efficace è la luce blu-verde (≈460-490 nm); durata e intensità sono selezionate in base alle curve di rischio. Pubblicazioni AAP

Farmaci e bilirubina: dove è pericoloso interferire

Alcuni farmaci inibiscono l'UGT1A1 o inibiscono/competono per i trasportatori OATP1B1/1B3, MRP2 e BSEP, il che può portare a iperbilirubinemia indotta da farmaci senza citolisi massiva. Questo è importante per la farmacovigilanza (ad esempio, l'irinotecan nella malattia di Gilbert; dati in vitro/clinici supportano il ruolo dei trasportatori). ascopubs.org

Diagramma a volo d'uccello

1. Eme → biliverdina (HMOX) → bilirubina (BVR) → albumina.
2. Assorbimento epatico (OATP1B1/1B3) → coniugazione (UGT1A1) → secrezione nella bile (MRP2).
3. Intestino: β-glucuronidasi + bilirubina reduttasi → urobilinogeno → stercobilina/urobilina/circolazione enteroepatica. portlandpress.com

Domande frequenti (molto brevemente)

• Perché l'effetto "diretto" persiste a lungo anche dopo la rimozione dell'ostruzione?

A causa della delta-bilirubina legata all'albumina: il suo T½ ≈ 12-21 giorni. NCBI

• È possibile capire che tipo di bilirubina è presente nelle urine?

Sì: solo la bilirubina coniugata (diretta) entra nelle urine; nell'ittero "puramente indiretto" non c'è bilirubinuria. NCBI

• Cosa c'è di nuovo nella "fase intestinale"?

È stata identificata una bilirubina reduttasi batterica, che spiega la formazione dell'urobilinogeno e il contributo del microbiota all'omeostasi della bilirubina. Nature