Imatibe

L'imatib è un farmaco antitumorale, un inibitore della proteina tirosin-chinasi.

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Indicazioni Imatiba

Mostrato in questi casi:

• leucemia mieloide cronica negli adulti: durante la crisi blastica, il periodo di accelerazione e anche durante la fase cronica, se il trattamento precedente con Interferonum alfa si è rivelato inefficace;
• tumori del tratto gastrointestinale negli adulti (forma inoperabile o metastatica stromale maligna);
• stadio cronico della leucemia mieloide cronica nei bambini di età pari o superiore a 3 anni, se è iniziata una recidiva della patologia dopo il trapianto di cellule staminali o se il trattamento precedente con Interferonum alfa non ha prodotto risultati.

Modulo per il rilascio

Viene prodotto in capsule, 10 pezzi per blister (3 blister per confezione) o 30 capsule in flaconi (1 flacone per confezione).

Farmacodinamica

L'imatinib è un agente antitumorale che inibisce attivamente la proteina tirosin-chinasi a livello cellulare, testato in vitro e in vivo. La sostanza inibisce selettivamente la proliferazione e stimola simultaneamente il processo di apoptosi nelle linee cellulari Bcr-Abl positive e nelle cellule recentemente colpite da leucemia (pazienti con il cromosoma Philadelphia nei leucociti) nella leucemia mieloide cronica positiva, così come nella fase acuta della leucemia linfoide.

L'imatinib rallenta efficacemente anche i recettori tirosin-chinasi nei fattori di crescita delle cellule staminali e delle piastrine, inibendo inoltre la risposta cellulare provocata dai suddetti fattori. Test in vitro hanno dimostrato che la sostanza inibisce il processo di proliferazione e promuove l'apoptosi nelle cellule tumorali stromali del tratto gastrointestinale, il che sembra indicare l'attivazione del processo di mutazione kit.

Farmacocinetica

L'imatinib viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. L'indice di biodisponibilità raggiunge circa il 98%. Il picco di biodisponibilità si raggiunge 2-4 ore dopo l'assunzione del farmaco. La sintesi proteica (solitamente albumina, orosomucoide e, in piccola parte, lipoproteine) è di circa il 95%.

Nell'intervallo di dosaggio da 25 a 1000 mg, il livello di AUC aumenta in proporzione all'aumento della dose.

Il metabolismo avviene nel fegato utilizzando l'enzima CYP3A4 del sistema emoproteico P450. Di conseguenza, si forma un prodotto di degradazione attivo: il derivato N-demetilato della piperazina, che ha un'attività farmacologica simile a quella dell'imatinib in vitro.

L'emivita del principio attivo è di circa 18 ore. Viene escreto principalmente sotto forma di prodotti di decomposizione: il 68% nelle feci e il 13% nelle urine. Circa il 25% della sostanza viene escreto immodificato.

Dosaggio e somministrazione

Nel trattamento della forma cronica di leucemia mieloide, il dosaggio del farmaco dipenderà dallo stadio della patologia. Nel trattamento della fase cronica, è necessario assumere 400 mg di farmaco al giorno; durante la fase di accelerazione o crisi blastica, la dose giornaliera è di 600 mg. Il farmaco viene assunto una volta al giorno, con il cibo; la capsula deve essere sciolta con acqua (un bicchiere pieno). Il ciclo terapeutico è piuttosto lungo ed è necessario raggiungere e successivamente mantenere la remissione ematologica e farmacologica.

In assenza di reazioni avverse e in presenza di marcata trombocitopenia o neutropenia (non associata alla malattia di base), è consentito aumentare il dosaggio del farmaco nelle seguenti condizioni: se la patologia progredisce (in qualsiasi momento); se non si verifica alcuna reazione ematologica dopo un ciclo di terapia superiore a 3 mesi; se la reazione ematologica precedentemente ottenuta è andata persa.

Le persone con una fase cronica della patologia possono aumentare la dose giornaliera a 600 mg. Durante la crisi blastica o la fase di accelerazione, la dose giornaliera può essere aumentata a 800 mg (suddivisa in 2 dosi da 400 mg).

Durante il periodo di trattamento, potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio selezionato (ciò dipende dalla dinamica delle variazioni degli indici piastrinici e dei neutrofili). Se il paziente sviluppa trombocitopenia o neutropenia, il farmaco deve essere sospeso per un certo periodo o il suo dosaggio deve essere ridotto (la scelta dell'opzione dipende dalla gravità degli effetti collaterali).

Durante il trattamento della leucemia mieloide cronica in fase cronica (con una dose giornaliera iniziale di 400 mg), se il livello di neutrofili è sceso a meno di 1,0x109/l e quello di piastrine a meno di 50x109/l, il farmaco deve essere interrotto. Il trattamento non può essere ripreso finché il livello di neutrofili non supera 1,5x109/l e quello di piastrine non supera 75x109/l. In queste condizioni, la terapia può essere continuata (la dose giornaliera del farmaco è di 400 mg). Se i livelli di piastrine o neutrofili diminuiscono nuovamente, il farmaco deve essere interrotto nuovamente, attendere il ripristino del livello richiesto di indicatori e quindi riprendere il trattamento con una dose giornaliera di 300 mg.

Se nelle fasi di accelerazione o crisi blastica (con una dose giornaliera iniziale di 600 mg) la conta dei neutrofili scende al di sotto di 0,5x109/l e la conta delle piastrine scende a meno di 10x109/l, e ciò si verifica dopo almeno 1 mese di trattamento con Imatib, è necessario chiarire se la citopenia si sta sviluppando per leucemia (biopsia o aspirazione del midollo osseo). In assenza della suddetta correlazione, è necessario ridurre il dosaggio giornaliero del farmaco a 400 mg. Se la citopenia persiste nelle successive 2 settimane, è necessario ridurre il dosaggio giornaliero a 300 mg. Se la citopenia continua a svilupparsi nelle successive 4 settimane (con una correlazione non confermata con la leucemia), il farmaco deve essere interrotto fino a quando il livello dei neutrofili non supera 1x109/l e il livello delle piastrine non supera 20x109/l. La terapia deve essere ripresa con un dosaggio giornaliero di 300 mg.

Per i tumori metastatici maligni (stromali) del tratto gastrointestinale, la dose giornaliera è di 400-600 mg.

Per i bambini la dose giornaliera è di 400 o 600 mg, da assumere in un'unica somministrazione o due volte (al mattino e alla sera).

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Utilizzare Imatiba durante la gravidanza

Il farmaco non è prescritto alle donne in gravidanza e in allattamento.

Controindicazioni

Le controindicazioni includono: intolleranza all'imatinib. Non deve essere prescritto a bambini di età inferiore a 3 anni, poiché non sono disponibili informazioni sulla sicurezza e l'efficacia del farmaco nella categoria di pazienti sopra descritta.

Effetti collaterali Imatiba

A seguito dell'uso delle capsule potrebbero verificarsi i seguenti effetti collaterali:

• emopoiesi ed emostasi: rallentamento del processo emopoietico nell'area del midollo osseo (sviluppo di trombocitopenia, neutropenia, pancitopenia o leucopenia, nonché anemia);
• organi del sistema nervoso: vertigini con mal di testa, sviluppo di parestesie, polineuropatia, crampi muscolari e anche disturbi del sonno;
• sistema cardiovascolare: la dispnea compare sporadicamente, la pressione sanguigna aumenta/diminuisce, si sviluppa edema polmonare o tachicardia;
• Tratto gastrointestinale: vomito, stitichezza, nausea, diarrea, sviluppo di anoressia; gastrite, ascite, feci catramose e ulcere gastriche si verificano sporadicamente;
• pelle: calvizie (reversibile), danni alle unghie e alla pelle, sviluppo di edema periferico;
• sistema muscoloscheletrico: comparsa di dolore nei muscoli o nelle articolazioni;
• organi visivi: comparsa di congiuntivite, occasionalmente secchezza delle mucose dell'occhio, emorragia nella congiuntiva, edema periorbitale e anche diplopia;
• reazioni allergiche: prurito ed eruzione cutanea;
• altri: ridotta resistenza alle infezioni di varia origine, epistassi e sviluppo di versamento pleurico;
• esami: aumento dell'attività delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina, sviluppo di iperbilirubinemia; in rari casi si sviluppano ipopotassiemia, ipofosfatemia e iperuricemia e, inoltre, aumenta il livello di acido urico; sporadicamente si verificano iponatriemia o iperpotassiemia.

Interazioni con altri farmaci

Gli inibitori dell'enzima CYP3A4 (come itraconazolo con ketoconazolo e claritromicina con eritromicina) aumentano i livelli plasmatici di imatinib. È vietata la co-somministrazione del farmaco con paracetamolo.

L'imatinib aumenta i livelli dei substrati enzimatici del CYP3A4 (come pimozide, ciclosporina o simvastatina), così come di elementi del CYP2C9 (warfarin) e del CYP2D6. Inoltre, i farmaci metabolizzati dagli enzimi del CYP3A4 (inclusi i bloccanti dei canali del calcio (inclusi nella categoria delle diidropiridine), le triazolo-benzodiazepine e gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) aumentano.

Gli induttori dell'enzima CYP3A4 (come la fenitoina con desametasone, il fenobarbital e la rifampicina con carbamazepina) riducono i livelli sierici di imatinib.

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Condizioni di archiviazione

Si raccomanda di conservare il medicinale in un luogo buio e asciutto, fuori dalla portata dei bambini. Temperatura massima 25°C.

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Data di scadenza

L'uso dell'imatib è approvato per 2 anni a partire dalla data di rilascio del farmaco.