Immunodeficienza primaria

Immunodeficienza primaria: patologie congenite del sistema immunitario associate a difetti genetici di uno o più componenti del sistema immunitario, in particolare l'immunità cellulare e umorale, la fagocitosi e il sistema del complemento. Gli stati di immunodeficienza primaria (IDS) includono solo i casi di compromissione persistente della funzione effettrice finale del legame danneggiato, caratterizzati da stabilità e caratteristiche di laboratorio riproducibili.

Che cos'è l'immunodeficienza primaria?

Il quadro clinico degli stati di immunodeficienza primaria è caratterizzato da malattie infettive ricorrenti e croniche, con alcune forme che presentano una maggiore incidenza di allergie, malattie autoimmuni e lo sviluppo di alcuni tumori maligni. Talvolta l'immunodeficienza primaria può essere asintomatica per lungo tempo.

Epidemiologia

I difetti genetici del sistema immunitario sono rari, secondo le stime più comuni di circa 1 su 10.000 nati. Allo stesso tempo, la prevalenza delle varie forme di sindrome dell'immunodeficienza infiammatoria post-infettiva (PIDS) non è la stessa. Un'idea della frequenza delle varie forme di PIDS può essere ottenuta esaminando numerosi registri di immunodeficienze primitive gestiti in diversi paesi e persino regioni. L'immunodeficienza primitiva umorale è la più comune, il che è associato sia alla facilità di diagnosi che alla migliore sopravvivenza di questi pazienti. Al contrario, nel gruppo delle immunodeficienze combinate gravi, la maggior parte dei pazienti muore nei primi mesi di vita, spesso senza ricevere una diagnosi a vita. L'immunodeficienza primitiva con altri difetti gravi presenta spesso marcatori clinici e di laboratorio extraimmuni evidenti che facilitano la diagnosi, come l'immunodeficienza combinata con atassia-telangectasia, la sindrome di Wiskott-Aldrich e la candidosi mucocutanea cronica.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Le cause immunodeficienza primaria

Attualmente, sono stati decifrati più di 140 difetti genetici molecolari precisi che causano disfunzioni immunitarie persistenti. Sono stati mappati i geni difettosi, sono stati identificati prodotti anomali a essi associati e sono state identificate cellule affette da varie forme di immunodeficienza primaria.

A causa della limitata disponibilità di diagnosi genetiche molecolari dell'immunodeficienza primaria, nella pratica clinica quotidiana prevale l'approccio fenotipico basato su parametri immunologici e clinici esterni delle varie forme di IDS.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sintomi immunodeficienza primaria

Nonostante la marcata eterogeneità delle manifestazioni cliniche e immunologiche, è possibile identificare caratteristiche comuni a tutte le forme di immunodeficienza primaria.

L'immunodeficienza primaria ha come caratteristica principale un'inadeguata suscettibilità alle infezioni, mentre altre manifestazioni di immunodeficienza, come l'aumentata frequenza di allergie e manifestazioni autoimmuni e la tendenza alle neoplasie, sono relativamente piccole ed estremamente irregolari.

Le lesioni allergiche sono obbligatorie nella sindrome di Wiskott-Aldrich e nella sindrome da iper-IgE e sono più frequenti nelle forme di deficit selettivo (dermatite atopica, asma bronchiale) - si verificano nel 40% dei casi, con decorso normale. In media, le manifestazioni allergiche si verificano nel 17% dei pazienti. È molto importante per comprendere la natura delle reazioni allergiche osservare che nella maggior parte delle forme più gravi di immunodeficienza primaria (ID) le lesioni allergiche sono assenti, insieme alla perdita della capacità di produrre IgE e allo sviluppo di reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato; le reazioni pseudoallergiche (parallergiche) (tossicodermia, esantema da intolleranza a farmaci e alimenti) sono possibili in qualsiasi forma di ID, comprese quelle più gravi.

Le lesioni autoimmuni si riscontrano nel 6% dei pazienti, una frequenza molto più elevata rispetto alla popolazione pediatrica normale, ma la loro frequenza è molto irregolare. Artrite reumatoide, sindrome sclerodermica-simile, anemia emolitica ed endocrinopatie autoimmuni si riscontrano con maggiore frequenza in alcune immunodeficienze primarie, come la candidosi mucocutanea cronica, l'immunodeficienza comune variabile e il deficit selettivo di IgA. Lesioni pseudoautoimmuni (artrite reattiva, citopenia infettiva, epatite virale) possono essere osservate in qualsiasi forma di immunodeficienza primaria.

Lo stesso vale per le malattie maligne, che si verificano con maggiore frequenza solo in alcune forme di immunodeficienza primaria. Quasi tutti i casi di neoplasia maligna sono atassia-teleangectasia, sindrome di Wiskott-Aldrich e immunodeficienza comune variabile.

Le infezioni che accompagnano l'immunodeficienza primaria presentano diverse caratteristiche distintive. Sono caratterizzate da:

• decorso cronico o ricorrente, tendenza alla progressione;
• politopicità (lesioni multiple di vari organi e tessuti);
• polieziologia (suscettibilità a molti patogeni contemporaneamente);
• depurazione incompleta del corpo dagli agenti patogeni o effetto incompleto del trattamento (mancanza del normale ciclo salute-malattia-salute).

Forme

Classificazione fenotipica dell'immunodeficienza primaria:

• sindromi da carenza di anticorpi (immunodeficienza primaria umorale):
• difetti immunitari prevalentemente cellulari (linfoidi);
• sindromi da immunodeficienza combinata grave (SCID),
• difetti della fagocitosi;
• carenza del complemento;
• disturbo da immunodeficienza primaria (PID) associato ad altri difetti importanti (altro PID ben definito).

[ 14 ]

Diagnostica immunodeficienza primaria

L'immunodeficienza primaria presenta una serie caratteristica di segni clinici e anamnestici che permettono di sospettare una o l'altra forma di immunodeficienza primaria.

Immunodeficienza primaria a predominanza di cellule T

• Esordio precoce, sviluppo fisico ritardato.
• Candidosi orale.
• Eruzioni cutanee, diradamento dei capelli.
• Diarrea prolungata.
• Infezioni opportunistiche: Pneurnocystis carinii, CMV, infezione da virus di Epstein-Barr (sindrome linfoproliferativa), infezione sistemica da BCG post-vaccinazione, candidosi grave.
• Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).
• Anomalie ossee: deficit di adenosina deaminasi, nanismo dovuto ad arti corti.
• Epatosplenomegalia (sindrome di Omenn)
• Neoplasie maligne

Immunodeficienza primaria a cellule B predominante

• Insorgenza della malattia dopo la scomparsa degli anticorpi materni dalla circolazione.
• Infezioni respiratorie ricorrenti: causate da batteri Gram-positivi o Gram-negativi, micoplasmi; otite media, mastoidite, sinusite cronica, broncopolmonite e polmonite lobare, bronchiectasie, infiltrati polmonari, granulomi (immunodeficienza comune variabile); polmonite causata da Pneumocystis carinii (sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X).
• Lesioni dell'apparato digerente: sindromi da malassorbimento, malattie causate da Giardia Cryptosporidia (sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X), Campylobacter; colangite (sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X), splenomegalia (CVID, sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X); iperplasia linfoide nodulare, ileite, colite (CVID).
• Disturbi muscoloscheletrici: artrite (batterica, da micoplasma, non infettiva), dermatomiosite o fascite causate da enterovirus (agammaglobulinemia legata al cromosoma X).
• Lesioni del SNC: moningoencefalite indotta da enterovirus.
• Altri segni: linfoadenopatia che colpisce i linfonodi addominali e toracici (CVID); neutropenia.

Difetti della fagocitosi

• Insorgenza precoce della malattia.
• Malattie causate da batteri Gram-positivi e Gram-negativi, organismi catalasi-positivi (malattia granulomatosa cronica).
• Stafilococco, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesioni cutanee (dermatite seborroica, impetigine), infiammazione dei tessuti lassi senza pus (difetto di adesione leucocitaria).
• Separazione tardiva del cordone ombelicale (difetto di adesione leucocitaria).
• Linfonodi (linfadenite purulenta) (iper-IgE-sicrom)
• Malattie dell'apparato respiratorio: polmonite, ascessi, pneumatocele (sindrome da iper-IgE).
• Lesioni orali (parodontite, ulcere, ascessi)
• Malattie gastrointestinali: morbo di Crohn, ostruzione antrale gastrica, ascessi epatici.
• Lesione ossea: osteomielite.
• Malattie delle vie urinarie: ostruzione della vescica.

Difetti del complemento

• La malattia può manifestarsi a qualsiasi età.
• Aumento della suscettibilità alle infezioni associata a carenza di C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (malattie infettive streptococciche e neisseriate); C5-C9 (malattie infettive neisseriate), fattore D (malattie infettive ricorrenti); fattore B, fattore I, properdina (malattie infettive neisseriate).
• Malattie reumatoidi (il più delle volte con carenza dei componenti precoci.
• Lupus eritematoso sistemico, lupus discoide, dermatomiosite, sclerodermia, vasculite, glomerulonefrite membranoproliferativa associata a deficit di: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 e C7 (raro) (lupus eritematoso sistemico); C3, fattore F (glomerulonefrite).
• Deficit dell'inibitore dell'esterasi C1 (angioedema, lupus eritematoso sistemico).

Ricerca di laboratorio

La diagnosi di laboratorio dell'immunodeficienza primaria richiede l'uso combinato di metodi ampiamente utilizzati per la valutazione dell'immunità e di studi complessi e costosi, generalmente accessibili solo a centri di ricerca medica specializzati.

All'inizio degli anni '80 del secolo scorso, LV Kovalchuk e AN Cheredeev individuarono test di screening per la valutazione del sistema immunitario e suggerirono di chiamarli test di livello 1. Tra questi:

• esame clinico del sangue:
• studio della concentrazione sierica delle immunoglobuline M, G, A; test di infezione da HIV (aggiunto successivamente in relazione allo sviluppo della pandemia di HIV).

È difficile sopravvalutare il ruolo della determinazione della concentrazione sierica di IgM, IgG e IgA (totali) nella diagnosi di una condizione come l'immunodeficienza primaria. Questi studi rappresentano fino al 70% dei casi in cui si sono rivelati determinanti per stabilire una diagnosi. Allo stesso tempo, il contenuto informativo della determinazione delle sottoclassi di IgG è relativamente basso. La perdita completa di singole sottoclassi non si riscontra quasi mai, ma una relativa diminuzione della loro quota è stata riscontrata in una varietà di condizioni cliniche, comprese quelle lontane dal complesso sintomatico degli stati di immunodeficienza. Una valutazione approfondita dell'immunità delle cellule B può richiedere la determinazione della risposta anticorpale alla vaccinazione (vaccino antidifterico-tetanico o pneumococcico), la determinazione della sintesi di IgG in vitro in una coltura di linfociti periferici dopo stimolazione con mitogeni e la presenza di anti-CD40 e linfochine, e lo studio della risposta proliferativa delle cellule B in vitro ad anti-CD40 e interleuchina-4.

Il programma ampliato di valutazione immunitaria attualmente utilizzato include la determinazione citofluorimetrica degli antigeni CD dei linfociti del sangue periferico nei pazienti con immunodeficienza primaria:

• cellule T (CD3)
• Cellule T-helper (CD4)
• T-killer (CD8)
• Cellule NK (CD16/CD56)
• Linfociti B (CD19,20);
• Cellule T della memoria (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Trattamento immunodeficienza primaria

L'immunodeficienza primaria viene diagnosticata più spesso nei bambini, solitamente nella prima infanzia. Alcune forme di immunodeficienza primaria (ad esempio, il deficit selettivo di IgA) sono ben compensate in una percentuale significativa di pazienti, quindi possono essere rilevate per la prima volta negli adulti sia in base alle manifestazioni cliniche che come riscontro casuale. Purtroppo, l'immunodeficienza primaria è estremamente pericolosa, difficilmente trattabile e quindi rappresenta una patologia significativa; in alcune nosologie, la maggior parte di questi pazienti non sopravvive fino all'età adulta e rimane nota principalmente ai pediatri (immunodeficienza combinata grave, atassia-telangectasia, sindrome di Wiskott-Aldrich, sindrome da iper-IgE, ecc.). Tuttavia, i successi terapeutici e, in alcuni casi, altri fattori individuali fanno sì che un numero crescente di pazienti, anche con forme gravi di immunodeficienza primaria, sopravviva fino all'età adulta.

L'immunodeficienza primaria viene trattata utilizzando metodi di isolamento (separazione) dei pazienti dalle fonti di infezione. Il grado di isolamento richiesto varia da un blocco abatterico (gnotobiologico) a un reparto di regime generale, a seconda della forma di immunodeficienza primaria. Durante il periodo di compensazione del deficit immunitario e al di fuori dell'esacerbazione delle manifestazioni infettive, per la maggior parte delle forme di immunodeficienza primaria non sono necessarie misure restrittive rigorose: i bambini dovrebbero andare a scuola e partecipare a giochi con i loro coetanei, compresi gli sport. Allo stesso tempo, è molto importante educarli come non fumatori e non esporli al fumo passivo, e soprattutto non all'uso di droghe. L'igiene della pelle e delle mucose e l'uso diffuso di metodi fisici per la soppressione delle infezioni sono estremamente importanti.

I pazienti con immunodeficienza primaria con tutte le forme di grave deficit anticorpale totale e immunodeficienza cellulare profonda non possono essere vaccinati con vaccini vivi contro poliomielite, morbillo, parotite, rosolia, varicella e tubercolosi a causa del rischio di sviluppare infezioni indotte dal vaccino. Poliomielite paralitica, encefalite cronica ed escrezione prolungata di poliovirus sono state ripetutamente descritte a seguito della somministrazione accidentale di vaccini vivi a tali pazienti. Nell'ambiente domestico di tali pazienti, dovrebbe essere utilizzato solo il vaccino antipolio inattivato. Osservazioni su bambini con infezione da HIV hanno dimostrato che a un livello di cellule CD4 superiore a 200 per µl, l'uso di vaccini vivi è sicuro. Tuttavia, i bambini con immunodeficienza primaria non sono in grado di sviluppare una risposta anticorpale, quindi i tentativi di vaccinarli risultano inefficaci. L'uso di vaccini vivi è sicuro in caso di deficit selettivo di IgA, candidosi mucocutanea in pazienti con immunodeficienza primaria con immunità cellulare preservata verso altri antigeni, con difetti della fagocitosi (ad eccezione del vaccino BCG) e del complemento. Ai pazienti con una risposta anticorpale sufficiente (ad esempio, con insufficienza di sottoclassi di IgG, atassia-telangectasia) possono essere prescritti vaccini inattivati.

I principi generali della terapia antimicrobica dei pazienti con immunodeficienza primaria sono i seguenti: prescrizione precoce di antibiotici ad ampio spettro o sulfamidici combinati in caso di rischio di infezione; cambio precoce del farmaco in caso di inefficacia, ma utilizzo a lungo termine (fino a 3-4 settimane o più) se un farmaco specifico ha un effetto positivo; ampia somministrazione parenterale, endovenosa e intralesionale di farmaci; prescrizione simultanea di agenti antimicotici e, se indicato, antimicobatterici, antivirali e antiprotozoari. La durata della terapia antimicrobica dei pazienti con immunodeficienza primaria, a seconda delle manifestazioni cliniche e della tollerabilità del trattamento, può essere a lungo termine, permanente; antirecidiva periodica o episodica. La terapia antivirale è utilizzata con successo per molte immunodeficienze. Per l'influenza, si utilizzano amantadina, rimantadina o inibitori della neuraminidasi, zanamivir e oseltamivir. Negli episodi gravi di herpes simplex, varicella e fuoco di Sant'Antonio, viene prescritto aciclovir; Nelle infezioni parainfluenzali e respiratorie sinciziali, viene prescritta la ribavirina. La somministrazione topica di cidofovir può essere utilizzata per trattare un episodio grave di infezione da mollusco contagioso. Si raccomanda inoltre la somministrazione preventiva di antibiotici prima di interventi odontoiatrici e chirurgici. La somministrazione profilattica a lungo termine di antibiotici è utilizzata nelle sindromi da immunodeficienza con rapido sviluppo di complicanze infettive, nei deficit del complemento, nei pazienti splenectomizzati con sindrome di Wiskott-Aldrich, nei gravi difetti fagocitari e nei pazienti con deficit anticorpale che sviluppano infezioni nonostante la terapia sostitutiva con immunoglobuline. Il regime terapeutico più comunemente prescritto è quello con amoxicillina o dicloxacillina a 0,5-1,0 g al giorno: un altro regime relativamente efficace si basa sull'assunzione di azitromicina a una dose giornaliera di 5 mg/kg, ma non superiore a 250 mg, somministrata in un'unica dose, per i primi tre giorni consecutivi ogni 2 settimane. Nelle immunodeficienze T gravi, primarie o secondarie, la profilassi della polmonite da Pneumocystis (causata da Pneumocystis carinii o jiraveci) è raccomandata se il livello di linfociti CD4 scende al di sotto di 200 cellule/μl nei bambini di età superiore ai 5 anni, al di sotto di 500 cellule/μl dai 2 ai 5 anni, al di sotto di 750 cellule/μl da 1 anno a 2 anni e al di sotto di 1500 cellule/μl nei bambini di età inferiore a 1 anno. La prevenzione si effettua con trimetoprim-sulfametossazolo alla dose di 160 mg/m² di superficie corporea per il trimetoprim o 750 mg/m² per il sulfametossazolo al giorno. La dose giornaliera è suddivisa in 2 dosi e somministrata nei primi tre giorni di ogni settimana.

La correzione dell'immunodeficienza (immunocorrezione) può essere ottenuta solo utilizzando metodi di trattamento specifici. I metodi di immunocorrezione possono essere suddivisi in 3 gruppi:

1. Immunoricostruzione, ovvero il ripristino dell'immunità, solitamente mediante trapianto di cellule staminali emopoietiche pluripotenti viventi
2. Terapia sostitutiva: reintegro dei fattori immunitari mancanti.
3. La terapia immunomodulatoria agisce sullo stato immunitario compromesso dell'organismo attraverso meccanismi regolatori che utilizzano immunomodulatori, farmaci in grado di stimolare o sopprimere il sistema immunitario nel suo complesso o i suoi singoli componenti.

I metodi di immunoricostruzione si basano principalmente sul trapianto di midollo osseo o di cellule staminali ottenute dal sangue del cordone ombelicale.

L'obiettivo del trapianto di midollo osseo nei pazienti affetti da immunodeficienze primarie è quello di fornire al ricevente cellule emopoietiche normali, in grado di correggere il difetto genetico del sistema immunitario.

Dai primi trapianti di midollo osseo in pazienti con immunodeficienza primaria nel 1968, sono stati eseguiti in tutto il mondo oltre 800 trapianti di questo tipo in pazienti con sola SCID; circa l'80% dei riceventi di midollo osseo non frazionato HLA-identico e il 55% dei riceventi di midollo osseo aploidentico con deplezione di linfociti T sono sopravvissuti. Oltre alla SCID, 45 pazienti con sindrome di Omein hanno ricevuto trapianti di midollo osseo; il 75% dei pazienti che hanno ricevuto midollo osseo HLA-identico da donatori fratelli è sopravvissuto, e il 41% dei pazienti che hanno ricevuto midollo osseo HLA-identico è sopravvissuto. Quaranta dei 56 pazienti con sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X (deficit del ligando CD40) sottoposti a trapianto di midollo osseo sono sopravvissuti.

L'opzione più comune per la terapia sostitutiva nei pazienti con immunodeficienza primaria è l'uso di immunoglobuline allogeniche. Inizialmente, le immunoglobuline sono state create per la somministrazione intramuscolare e, negli ultimi anni, l'uso di immunoglobuline per somministrazione endovenosa è diventato dominante. Questi farmaci non contengono proteine di zavorra, sono altamente concentrati, il che consente di raggiungere facilmente e rapidamente il livello desiderato di IgG nel paziente, sono relativamente indolori, sicuri per la sindrome emorragica, hanno un'emivita normale delle IgG e raramente causano effetti collaterali. Uno svantaggio significativo è il costo elevato e la complessa tecnologia per la preparazione di questi farmaci. All'estero, si sono diffusi metodi di infusione sottocutanea lenta di immunoglobuline al 10-16%, originariamente sviluppati per la somministrazione intramuscolare; tali farmaci non devono contenere timerosal. Di seguito sono elencate le immunodeficienze primarie per le quali è indicata la terapia con immunoglobuline.

Immunodeficienze primitive per le quali è indicata la terapia con immunoglobuline

• Sindromi da carenza di anticorpi
• Atamaglobulinemia legata al cromosoma X e autosomica recessiva.
• CVID, inclusa la carenza di ICOS, recettori Baff, CD19, TACI.
• Sindrome da iper-IgM (forme legate al cromosoma X e autosomiche recessive).
• Ipogammaglobulinemia infantile transitoria.
• Deficit di sottoclassi di IgG con o senza deficit di IgA.
• Carenza di anticorpi con livelli normali di immunoglobuline
• Immunodeficienza primaria combinata