Insufficienza renale cronica - Cause e patogenesi

Le principali cause di insufficienza renale cronica sono le malattie endocrine e vascolari. La percentuale di pazienti con nefropatia diabetica, nefroangiosclerosi aterosclerotica e ipertensiva tra tutti i pazienti in dialisi cronica è in costante aumento.

Cause di insufficienza renale cronica:

• Infiammatorie: glomerulonefrite cronica, pielonefrite cronica, danno renale nelle malattie sistemiche del tessuto connettivo (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerodermia, vasculite necrotizzante, vasculite emorragica), tubercolosi, nefropatia da HIV, nefrite da HCV, nefrite da HBV, nefropatia malarica, nefropatia schistosomiale.
• Metabolici ed endocrini: diabete mellito di tipo 1 e 2, gotta, amiloidosi (AA, AL), ipercalciuria idiopatica, ossalosi, cistinosi.
• Malattie vascolari: ipertensione maligna, malattia renale ischemica, ipertensione.
• Malattie ereditarie e congenite: malattia policistica, ipoplasia segmentale, sindrome di Alport, nefropatia da reflusso, nefronoftisi di Fanconi, onicoartrosi ereditaria, malattia di Fabry.
• Nefropatia ostruttiva: nefrolitiasi, tumori dell'apparato urinario, idronefrosi, schistosomiasi urogenitale.
• Nefropatia indotta da farmaci e da sostanze tossiche: analgesici, ciclosporina, cocaina, eroina, alcol, piombo, cadmio, radiazioni, causata da biossido di germanio.

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Patogenesi dell'insufficienza renale cronica

L'insufficienza renale cronica è causata principalmente dalla ritenzione renale di acqua e sostanze a basso peso molecolare che alterano l'omeostasi. I disturbi più importanti dell'omeostasi includono:

• iperidratazione;
• ritenzione di sodio;
• ipertensione arteriosa volume-Ca ^{+ -dipendente;}
• iperkaliemia;
• iperfosfatemia;
• ipermagnesemia;
• acidosi metabolica;
• azotemia con iperuricemia.

Allo stesso tempo, l'insufficienza renale cronica causa l'accumulo di tossine uremiche dalle frazioni di "molecole medie", causando encefalopatia uremica e polineuropatia, così come di beta _2- microglobulina, proteine glicosilate e numerose citochine. In risposta a una riduzione della funzione di filtrazione con ritenzione di sodio, potassio, fosforo e ioni H ⁺ nell'organismo, aumenta la produzione di aldosterone, ormoni antidiuretici (ADH), natriuretici e paratiroidei (PTH), che acquisiscono le proprietà delle tossine uremiche.

La riduzione del parenchima renale porta a una carenza di eritropoietina (epoetina), metaboliti della vitamina D3 _, prostaglandine vasodepressorie e attivazione del RAAS renale, con conseguente sviluppo di anemia, ipertensione renina-dipendente e iperparatiroidismo uremico. La patogenesi dell'ipertensione nell'insufficienza renale cronica è dovuta anche all'attivazione del sistema nervoso simpatico dei reni, all'accumulo di inibitori della NO-sintetasi uremica (dimetilarginina asimmetrica) e metaboliti digossina-simili, nonché alla resistenza all'insulina e alla leptina. L'assenza di un calo notturno della pressione arteriosa nell'ipertensione renale è associata a polineuropatia uremica.

Sintomi di insufficienza renale cronica causati da squilibrio idroelettrolitico e ormonale

Sistemi	Segni clinici
Cardiovascolare	Ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca cronica, sindrome coronarica acuta
Endoteliale	Aterosclerosi sistemica progressiva
Emopoiesi	Anemia, sindrome emorragica
Osso	Osteite fibrosa, osteomalacia
Gastrointestinale	Ulcere peptiche, angiodisplasia della mucosa gastrointestinale, sindrome da malassorbimento
Immunitario	Trasporto di virus e batteri, malattie infettive e oncologiche, disbatteriosi
Sessuale	Ipogonadismo, ginecomastia
Metabolismo proteico	Ipercatabolismo, sindrome da malnutrizione*
Metabolismo dei lipidi	Iperlipidemia, stress ossidativo
Metabolismo dei carboidrati	Resistenza all'insulina. diabete de novo

* Malnutrizione - sindrome da carenza proteico-energetica.

Tra le cause di morte nell'insufficienza renale cronica, le patologie cardiovascolari sono al primo posto.

• La cardiomiopatia uremica causata da ipertensione è rappresentata dall'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) concentrica. Nella cardiomiopatia uremica causata da sovraccarico di volume (ipervolemia, anemia), si sviluppa ipertrofia ventricolare sinistra eccentrica con dilatazione progressiva e costante. La cardiomiopatia uremica grave è caratterizzata da disfunzione sistolica o diastolica con insufficienza cardiaca cronica (ICC).
• La progressione dell'aterosclerosi nell'insufficienza renale cronica è causata da disfunzione endoteliale generalizzata, ipertensione, iperfosfatemia, iperlipidemia aterogena, iperinsulinemia e squilibrio aminoacidico (carenza di arginina, eccesso di omocisteina). L'iperfosfatemia non solo accelera la progressione dell'insufficienza renale cronica e induce iperplasia delle paratiroidi, ma funge anche da fattore di rischio per la mortalità per complicanze cardiovascolari dell'insufficienza renale cronica, indipendentemente dall'iperparatiroidismo uremico.

Progressione: il ruolo guida dei meccanismi aspecifici

La velocità di progressione dell'insufficienza renale cronica è proporzionale alla velocità di sclerosi del parenchima renale ed è in gran parte predeterminata dall'eziologia della nefropatia.

• La progressione dell'insufficienza renale cronica nella nefrite cronica dipende dalla sua variante clinica e dal tipo morfologico (vedi "Glomerulonefrite"). L'insufficienza renale cronica nella nefrite nefrosica o mista (GSFS o mesangiocapillare), di norma, si sviluppa nel 3°-5° anno di malattia.
• L'insufficienza renale cronica nell'amiloidosi AA è paragonabile per velocità di progressione alla nefrite diffusa. Si sviluppa sullo sfondo di una sindrome nefrosica persistente, nell'ambito di sindrome epatosplenica, sindrome da malassorbimento e insufficienza surrenalica. Talvolta si verifica una trombosi venosa renale acuta.
• L'insufficienza renale cronica nella nefropatia diabetica progredisce più rapidamente rispetto alla nefrite latente e alla pielonefrite cronica. La frequenza mensile di riduzione della funzione di filtrazione nella nefropatia diabetica è direttamente proporzionale al grado di iperglicemia, alla gravità dell'ipertensione e alla quantità di proteinuria. Nel 20% dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 si osserva un rapido sviluppo dell'insufficienza renale cronica dovuto allo sviluppo di un'insufficienza renale acuta irreversibile: prerenale, renale, postrenale (vedere "insufficienza renale acuta").
• L'insufficienza renale cronica nella pielonefrite cronica e nella malattia policistica progredisce lentamente, per cui talvolta si verificano osteodistrofia e polineuropatia uremica anche nella fase conservativa dell'insufficienza renale cronica; i primi sintomi clinici dell'insufficienza renale cronica sono poliuria e sindrome renale con perdita di sali.

Meccanismi aspecifici e non infiammatori coinvolti nella progressione dell'insufficienza renale cronica:

• ipertensione;
• proteinuria (più di 1 g/l);
• aterosclerosi stenotica bilaterale delle arterie renali;
• sovraccaricare il cibo con proteine, fosforo, sodio;

Fattori che contribuiscono all'accelerazione della progressione dell'insufficienza renale cronica

Compromissione dell'autoregolazione del flusso sanguigno glomerulare	Causa danni ai glomeruli con lo sviluppo di glomerulosclerosi
Diminuzione del parenchima renale funzionale Caricamento di cloruro di sodio Attivazione del RAAS renale Iperglicemia, chetonemia Iperproduzione di NO, prostaglandine, ormone della crescita Fumare Uso di alcol, cocaina Stress ossidativo	Ipertensione con disturbo del ritmo circadiano Caricamento con proteine, fosfati Iperproduzione di angiotensina II, aldosterone Glicosilazione dell'albumina, proteine della membrana basale glomerulare Iperparatiroidismo (CachP >60) Aterosclerosi delle arterie renali Proteinuria > 1 g/l Iperlipidemia

• fumo;
• dipendenza;
• iperparatiroidismo;
• attivazione del RAAS;
• iperaldosteronismo;
• glicosilazione delle proteine tissutali (nella nefropatia diabetica).

I fattori che aggravano il decorso dell'insufficienza renale cronica includono anche infezioni acute intercorrenti (incluse infezioni del tratto urinario), ostruzione ureterale acuta e gravidanza. Inoltre, in condizioni di difetto uremico dell'autoregolazione del flusso ematico glomerulare, i disturbi idroelettrolitici inducono facilmente spasmo dell'arteriola afferente. Pertanto, l'insufficienza renale acuta prerenale si sviluppa particolarmente spesso nell'insufficienza renale cronica. Nell'insufficienza renale cronica, il rischio di danno renale indotto da farmaci con lo sviluppo di insufficienza renale acuta è significativamente aumentato.

In risposta alla progressiva riduzione della funzionalità del parenchima renale, si verifica uno spasmo angiotensina II-dipendente dell'arteriola glomerulare efferente, associato a una vasodilatazione prostaglandino-dipendente dell'arteriola afferente, che promuove l'iperfiltrazione. L'iperfiltrazione persistente e l'ipertensione intraglomerulare portano a ipertrofia glomerulare con danno glomerulare, glomerulosclerosi e progressione dell'insufficienza renale cronica.