Ipersensibilità ai farmaci: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'ipersensibilità ai farmaci è una reazione immunomediata. I sintomi variano da lievi a gravi e includono rash cutaneo, anafilassi e malattia da siero. La diagnosi è clinica; i test cutanei sono informativi. Il trattamento prevede la sospensione del farmaco, la somministrazione di antistaminici (se indicato) e, talvolta, la desensibilizzazione.

L'ipersensibilità ai farmaci deve essere differenziata dagli effetti tossici e collaterali che possono verificarsi assumendo singoli farmaci o una loro combinazione.

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Patogenesi

Alcune proteine e la maggior parte dei farmaci polipeptidici (ad esempio, insulina, anticorpi terapeutici) possono stimolare direttamente la produzione di anticorpi. Tuttavia, la maggior parte dei farmaci agisce come apteni, che si legano covalentemente a proteine sieriche o cellulari, comprese quelle che compongono le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Questo legame rende queste proteine immunogeniche, stimolando la produzione di anticorpi antifarmaco, una risposta delle cellule T contro il farmaco, o entrambi. Gli apteni possono anche legarsi direttamente alle molecole MHC di classe II, attivando direttamente le cellule T. I proapteni diventano apteni attraverso reazioni metaboliche; ad esempio, la penicillina di per sé non è un antigene, ma il suo principale prodotto di degradazione, l'acido benzilpenicilloico, può combinarsi con le proteine tissutali per formare benzilpenicilloile (BPO), un importante determinante antigenico. Alcuni farmaci si legano direttamente e stimolano i recettori delle cellule T (TCR); il significato clinico del legame non aptenico ai TCR resta da stabilire.

Non è chiaro come si verifichi la sensibilizzazione primaria e come siano inizialmente coinvolti i meccanismi immunitari innati, ma una volta che un farmaco ha stimolato la risposta immunitaria, si osserva una cross-reattività con altri farmaci all'interno e tra i farmaci della stessa classe. Ad esempio, i pazienti sensibilizzati alla penicillina hanno un'elevata probabilità di reagire alle penicilline semisintetiche (ad esempio, amoxicillina, carbenicillina, ticarcillina) e circa il 10% di questi pazienti reagirà alle cefalosporine, che hanno una struttura beta-lattamica simile. Tuttavia, alcune apparenti cross-reattività (ad esempio, tra antibiotici sulfonamidici e non antibiotici) sono più probabilmente dovute a una predisposizione alle reazioni allergiche che a una cross-reattività immunitaria specifica. Pertanto, non tutte le reazioni apparenti sono allergiche; ad esempio, l'amoxicillina causa un'eruzione cutanea, ma l'eruzione cutanea non è immunomediata e non preclude l'uso futuro del farmaco.

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Sintomi ipersensibilità ai farmaci

Sintomi e segni variano notevolmente a seconda del paziente e del farmaco, e gli stessi farmaci possono causare reazioni diverse in pazienti diversi. La manifestazione più grave è l'anafilassi; esantema, orticaria e febbre sono più comuni. Le reazioni persistenti al farmaco sono rare.

Esistono altre sindromi cliniche distintive. La malattia da siero di solito inizia 7-10 giorni dopo l'esposizione al farmaco ed è caratterizzata da febbre, artralgia ed eruzione cutanea. Il meccanismo di sviluppo prevede la formazione di complessi farmaco-anticorpo e l'attivazione del complemento. Alcuni pazienti sviluppano grave artrite, edema o sintomi gastrointestinali. I sintomi sono autolimitanti e durano da 1 a 2 settimane. Gli antibiotici beta-lattamici e i sulfamidici, il ferro destrano e la carbamazepina sono gli agenti causali più comuni.

L'anemia emolitica si verifica quando si forma un complesso anticorpo-farmaco-eritrociti o quando un farmaco (ad esempio, la metildopa) altera la membrana dei globuli rossi, esponendo antigeni che inducono la produzione di autoanticorpi. Alcuni farmaci inducono danno polmonare. La nefrite tubulointerstiziale è una comune reazione allergica renale; meticillina, antimicrobici e cimetidina sono cause comuni. L'idralazina e la procainamide possono causare una sindrome simile al LES. Questa sindrome è relativamente benigna, risparmiando i reni e il sistema nervoso centrale; il test degli anticorpi antinucleo è positivo. La penicillamina può causare LES e altre malattie autoimmuni (ad esempio, miastenia grave).

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Diagnostica ipersensibilità ai farmaci

La diagnosi viene formulata quando la reazione al farmaco si manifesta entro breve tempo: da pochi minuti a ore dopo l'assunzione. Tuttavia, molti pazienti riferiscono una reazione tardiva di origine incerta. In alcuni casi, quando non è possibile trovare un farmaco sostitutivo equivalente (ad esempio, la penicillina nel trattamento della sifilide), è necessario eseguire test cutanei.

Test cutanei. I test cutanei in caso di ipersensibilità di tipo immediato (mediata da IgE) aiutano a diagnosticare le reazioni agli antibiotici beta-lattamici, al siero estraneo (xenogenico), ad alcuni vaccini e agli ormoni polipeptidici. Tuttavia, solo il 10-20% dei pazienti che reagiscono alla penicillina presenta solitamente test cutanei positivi. Per molti farmaci (incluse le cefalosporine), i test sono inaffidabili e, poiché diagnosticano solo l'allergia mediata da IgE, non sono in grado di prevedere lo sviluppo di rash morbilliforme, anemia emolitica o nefrite.

Il test cutaneo alla penicillina è necessario nei pazienti con una storia di ipersensibilità immediata che devono essere trattati con penicillina. Il coniugato di BPO-polilisina e la penicillina G vengono utilizzati con istamina e soluzione salina come controlli. Viene inizialmente utilizzato un prick test. Se il paziente ha una storia di reazioni gravi e violente, i reagenti devono essere diluiti 100 volte per il test iniziale. Se il prick test è negativo, è possibile eseguire il test intradermico. Se il test cutaneo è positivo, il trattamento del paziente con penicillina può causare una reazione anafilattica. Se il test è negativo, una reazione grave è improbabile ma non esclusa. Sebbene il test cutaneo alla penicillina non induca ipersensibilità de novo, i pazienti vengono testati immediatamente prima di iniziare la terapia con penicillina.

Nei test cutanei per il siero xenogenico, i pazienti senza anamnesi di atopia e che non hanno precedentemente ricevuto preparati di siero di cavallo vengono inizialmente testati con un prick test utilizzando una diluizione 1:10; se il risultato del test è negativo, vengono iniettati per via intradermica 0,02 ml di una diluizione 1:1000. Nei pazienti sensibili, si formerà un pomfo di diametro superiore a 0,5 cm entro 15 minuti. Tutti i pazienti che potrebbero aver precedentemente ricevuto preparati di siero, indipendentemente dal fatto che abbiano reagito o meno, e con una sospetta anamnesi di allergia vengono inizialmente testati utilizzando una diluizione 1:1000. I risultati negativi escludono la possibilità di anafilassi, ma non predicono la futura insorgenza di malattia da siero.

Altri test. I test di provocazione farmacologica utilizzano farmaci che possono causare reazioni di ipersensibilità a dosi crescenti fino alla comparsa della reazione. Questo test sembra essere sicuro ed efficace se eseguito sotto supervisione. I test per i farmaci ematologici includono i test dell'antiglobulina diretti e indiretti. I test per i farmaci che causano altri tipi di ipersensibilità (ad esempio, RAST, rilascio di istamina, degranulazione di mastociti o basofili, trasformazione linfocitaria) sono inaffidabili o sperimentali.

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Diagnosi differenziale

L'ipersensibilità ai farmaci deve essere differenziata dagli effetti tossici e collaterali che possono verificarsi assumendo singoli farmaci o una loro combinazione.

Trattamento ipersensibilità ai farmaci

Il trattamento consiste nell'interruzione del farmaco che causa la reazione; la maggior parte dei sintomi e dei disturbi si attenua entro pochi giorni dalla sospensione del farmaco. La terapia di supporto per le reazioni acute prevede antistaminici per il prurito, FANS per l'artralgia, glucocorticoidi per le reazioni più gravi (ad esempio, dermatite esfoliativa, broncospasmo) e adrenalina per l'anafilassi. Condizioni come febbre da farmaco, eruzioni cutanee non pruriginose e lievi reazioni a carico di altri organi e apparati non richiedono trattamento (per il trattamento di specifiche reazioni cliniche, vedere altri capitoli di questa pubblicazione).

Desensibilizzazione. Una desensibilizzazione rapida può essere necessaria in caso di sensibilità accertata con precisione e quando il trattamento con questo farmaco è necessario in assenza di alternative. Se possibile, la desensibilizzazione è meglio eseguirla in collaborazione con un allergologo. La procedura non viene eseguita in pazienti con sindrome di Stevens-Johnson. Prima della desensibilizzazione, devono essere sempre disponibili _0₂, adrenalina e altre attrezzature per la rianimazione in caso di anafilassi.

La desensibilizzazione si basa su un aumento graduale della dose di allergene somministrata ogni 30 minuti, iniziando con la dose minima che induce anafilassi subclinica, fino a raggiungere la dose terapeutica. L'effetto di questa procedura si basa sulla presenza costante del farmaco nel siero e la sua somministrazione non deve essere interrotta; la desensibilizzazione è seguita dalla somministrazione di una dose terapeutica completa. La reazione di ipersensibilità si osserva solitamente 24-48 ore dopo la sospensione della somministrazione del farmaco. Reazioni minime (ad esempio prurito, eruzione cutanea) sono spesso osservate durante la desensibilizzazione.

Per la penicillina, è possibile utilizzare la via orale o endovenosa; la somministrazione sottocutanea o intramuscolare è sconsigliata. Se il test intradermico è positivo, per la prima volta si iniettano molto lentamente 100 unità (o mcg)/ml per via endovenosa in un palloncino da 50 ml (per un totale di 5000 unità). In assenza di sintomi, la velocità di somministrazione viene gradualmente aumentata fino al completo svuotamento del palloncino entro 20-30 minuti. La procedura viene quindi ripetuta con una concentrazione di 1000 o 10.000 unità/ml, seguita dalla dose terapeutica completa. Se durante la procedura si sviluppano sintomi allergici, la velocità di somministrazione deve essere ridotta e al paziente deve essere somministrata un'adeguata terapia farmacologica. Se il prick test per la penicillina è positivo o se il paziente ha manifestato gravi reazioni allergiche, la dose iniziale deve essere ridotta.

Per la desensibilizzazione per via orale, la dose iniziale è di 100 unità (mcg); la dose viene raddoppiata ogni 15 minuti fino a 400.000 unità (dose 13). Il farmaco viene quindi somministrato per via parenterale e, in caso di comparsa di sintomi allergici, questi vengono trattati con farmaci antianafilattici appropriati.

Per il trimetoprim-sulfametossazolo e la vancomicina si utilizza la stessa tecnica usata per la penicillina.

Per il siero xenogenico. Se il test cutaneo al siero xenogenico è positivo, il rischio di anafilassi è molto elevato. Se il trattamento con siero è necessario, deve essere preceduto da desensibilizzazione. I test cutanei vengono utilizzati per determinare la dose iniziale appropriata per la desensibilizzazione e viene selezionata la dose più bassa ottenuta da una serie di diluizioni (la concentrazione alla quale non si verifica alcuna reazione o si verifica una reazione molto scarsa). 0,1 ml di questa soluzione vengono iniettati per via sottocutanea o per via endovenosa lenta; la via endovenosa, sebbene non convenzionale, richiede la supervisione medica fino al raggiungimento della concentrazione terapeutica e della velocità di somministrazione. Se non si verifica alcuna reazione entro 15 minuti, la dose viene raddoppiata dopo 15 minuti fino a raggiungere 1 ml di siero non diluito. Questa dose viene ripetuta per via intramuscolare e, se non si verifica alcuna reazione entro ulteriori 15 minuti, viene somministrata la dose completa. In caso di reazione, il trattamento può essere ancora possibile; la dose viene ridotta, vengono prescritti antistaminici, come per l'orticaria acuta, e quindi la dose viene aumentata di poco.

Previsione

Nel tempo, l'ipersensibilità diminuisce. Le IgE sono presenti nel 90% dei pazienti entro un anno dalla reazione allergica e solo nel 20-30% dopo 10 anni. Nei pazienti con una storia di anafilassi, gli anticorpi contro il farmaco persistono più a lungo. Ai pazienti con allergie ai farmaci deve essere ricordato di evitare l'assunzione del farmaco e di indossare un braccialetto identificativo o di "allerta"; la cartella clinica deve sempre essere contrassegnata di conseguenza.

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