Ipersensibilità ai medicinali: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'ipersensibilità ai farmaci è una risposta immuno-mediata. I sintomi vanno da lievi a gravi e includono eruzioni cutanee, anafilassi e malattia da siero. La diagnosi è fatta clinicamente; informativo sono i test cutanei. Il trattamento consiste nell'arrestare il farmaco, prescrivere antistaminici (secondo le indicazioni) e talvolta desensibilizzazione.

L'ipersensibilità ai farmaci deve essere differenziata dagli effetti tossici e collaterali che possono verificarsi quando si assumono singoli farmaci o una loro combinazione.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenesi

Alcune proteine e la maggior parte dei farmaci polipeptidici (come l'insulina, gli anticorpi terapeutici) possono stimolare direttamente la produzione di anticorpi. Tuttavia, la maggior parte dei farmaci agiscono come apteni, legame covalente siero o proteine cellulari, comprese proteine che compongono le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità MHC. Tale legame rende queste proteine immunogeniche stimolando la produzione di anticorpi contro i farmaci, una risposta delle cellule T contro il farmaco, o entrambi. Gli Haptens possono anche legarsi direttamente alle molecole MHC di classe II, attivando direttamente i linfociti T. I propageni diventano gli osti durante il corso delle reazioni metaboliche; per esempio, penicillina sé non è un antigene, ma il suo prodotto di degradazione principale, benzilpenitsilloiko wai-acido, può combinarsi con proteine del tessuto per formare benzilpenitsilloila (BPO) - maggiore determinante antigenico. Alcuni farmaci si legano direttamente e stimolano i recettori dei recettori delle cellule T (TCR, TCR-T-cell recettori); il significato clinico del legame di neaptens con TCR deve ancora essere stabilito.

Non è chiaro come la sensibilizzazione iniziale e come impegnarsi inizialmente le forze di immunità innata, ma se un farmaco per stimolare la risposta immunitaria, si osserva cross-reazione a farmaci all'interno e tra questa classe di farmaci. Ad esempio, l'alta probabilità che sensibilizzato pazienti penicillina avrà una risposta alle penicilline semisintetici (ad esempio, amoxicillina, carbenicillina, ticarcillina), e circa il 10% di questi pazienti avrà una reazione simile a cefalosporine con struttura beta-lattamico. Tuttavia, qualche reazione visibile reazione incrociata (ad esempio, tra gli antibiotici sulfamidici e antibiotici) sono principalmente il risultato di predisposizione a reazioni allergiche che la conseguenza di una specifica reazione incrociata immunitaria. Quindi, non tutte le reazioni visibili sono allergiche; ad esempio, l'amoxicillina è la causa dell'eruzione cutanea, ma non è immunomediata e non impedisce la prescrizione di questo farmaco in futuro.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Sintomi ipersensibilità ai farmaci

I sintomi e i segni sono molto diversi a seconda del paziente e del farmaco e gli stessi medicinali possono causare reazioni diverse in pazienti diversi. La manifestazione più grave è l'anafilassi; più spesso ci sono esantema, orticaria e febbre. Le forti reazioni ai medicinali sono rare.

Ci sono altre sindromi cliniche distintive. La malattia da siero di solito inizia il 7 ° -10 ° giorno dopo il contatto con il farmaco e si manifesta con febbre, artralgia ed eruzioni cutanee. Il meccanismo di sviluppo comporta la formazione di complessi farmaco-anticorpi e l'attivazione del complemento. Alcuni pazienti sviluppano grave artrite, gonfiore o sintomi del tratto gastrointestinale. I sintomi si interrompono da soli, la loro durata va da 1 a 2 settimane. Antibiotici beta-lattamici e preparati a base di solfonammide, destrano di ferro e carbamazepina causano più spesso questa condizione.

Anemia emolitica si verifica nel caso in cui la cella anticorpo-farmaco-rosso formata o quando il farmaco (ad esempio metildopa) modifica la membrana eritrocitaria, esponendo antigeni inducono la produzione di anticorpi. Alcuni farmaci inducono danni ai polmoni. La nefrite tubulointerstiziale è una comune reazione allergica dei reni; meticillina, antimicrobici, cimetidina spesso causano questa condizione. Hydralazine e procainamide possono portare allo sviluppo della sindrome simil-SLE. Questa sindrome si verifica in modo relativamente favorevole, risparmiando i reni e il sistema nervoso centrale; il test per gli anticorpi antinucleari è positivo. La penicillamina può causare SLE e altre malattie autoimmuni (ad esempio, miastenia grave).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Diagnostica ipersensibilità ai farmaci

La diagnosi viene fatta quando la reazione al farmaco si sviluppa in breve tempo: da pochi minuti ad alcune ore dopo l'assunzione del farmaco. Tuttavia, molti pazienti notano una reazione tardiva di natura incerta. In alcuni casi, quando non è possibile trovare un sostituto equivalente (ad esempio, penicillina nel trattamento della sifilide), devono essere eseguiti test cutanei.

I test cutanei. Test cutanei per l'ipersensibilità di tipo immediato (IgE-mediata) aiutano nella diagnosi di reazioni a antibiotici beta-lattamici, siero estraneo (xenogeno), determinati vaccini e ormoni polipeptidici. Tuttavia, di solito solo il 10-20% dei pazienti che hanno una reazione alla penicillina hanno test cutanei positivi. Per molti farmaci (tra cui le cefalosporine) i test sono affidabili, e perché essi sono diagnosticati solo allergia IgE-mediata, non possono predire lo sviluppo di morbilliforme eruzioni cutanee, anemia emolitica, o giada.

I test cutanei alla penicillina sono necessari per i pazienti con una storia immediata di ipersensibilità che hanno bisogno di prescrivere penicillina. Il coniugato VPO-polilisina e la penicillina G sono usati insieme all'istamina e alla soluzione salina fisiologica come controllo. In primo luogo, viene utilizzata la tecnica di puntura (prik-test). Se un paziente ha una storia di gravi reazioni violente, per il campione primario è necessario diluire i reagenti 100 volte. Se il risultato del prick test è negativo, puoi eseguire test intradermici. Se il risultato del test cutaneo è positivo, il trattamento del paziente con penicillina può causare una reazione anafilattica. Se i risultati dei test sono negativi, è improbabile una reazione seria, ma non esclusa. Sebbene i test cutanei alla penicillina non inducano un'ipersensibilità de novo , i pazienti vengono sottoposti a test immediatamente prima dell'inizio della terapia con penicillina.

Quando si eseguivano test cutanei per il siero del gene xeno, ai pazienti che non avevano una storia di atopia e che non avevano ricevuto in precedenza i preparati dal siero di cavallo, veniva praticata una puntura usando una diluizione di 1:10; se il risultato del test è negativo, 0,02 ml in una diluizione di 1: 1000 vengono somministrati per via intradermica. Nei pazienti sensibili, un blister di dimensioni superiori a 0,5 cm di diametro si forma entro 15 minuti. Tutti i pazienti che sono stati in grado di ricevere precedenti preparazioni sieriche - indipendentemente dal fatto che abbiano o meno una reazione - e con la presunta allergia nell'anamnesi, il primo campione è stato diluito 1: 1000. Risultati negativi escludono la possibilità di anafilassi, ma non consentono di prevedere l'insorgenza di malattia da siero in futuro.

Altri campioni. Per l'esecuzione di campioni medicinali provocatori, i farmaci che possono produrre reazioni di ipersensibilità vengono utilizzati in dosi crescenti prima della comparsa della reazione. Tale test sembra essere sicuro ed efficace se condotto sotto controllo. I campioni per i farmaci ematologici includono saggi antiglobulinici diretti e indiretti. Campioni di farmaci che causano altri tipi di ipersensibilità (es. RAST, rilascio di istamina, degranulazione di mastociti o basofili, trasformazione dei linfociti) sono inaffidabili o sono in fase di sviluppo sperimentale.

[22], [23], [24], [25], [26]

Diagnosi differenziale

L'ipersensibilità ai farmaci deve essere differenziata dagli effetti tossici e collaterali che possono verificarsi quando si assumono singoli farmaci o una loro combinazione.

Trattamento ipersensibilità ai farmaci

Il trattamento consiste in rifiuto di ricevimento dei preparativi che causano una reazione; La maggior parte dei sintomi e dei reclami diventano più chiari entro pochi giorni dalla sospensione del farmaco. Terapia di supporto di reazioni acute comprende somministrare antistaminici per il sollievo del prurito, artralgia con i FANS, glucocorticoidi per reazioni più gravi (ad esempio, dermatite eksfoliativ-esimo, broncocostrizione) e epinefrina anafilassi. Condizioni come la febbre da farmaci, l'eruzione cutanea malsana, reazioni lievi da altri organi e sistemi, non richiedono un trattamento (trattamento di specifiche reazioni cliniche, vedere altri capitoli di questa pubblicazione).

Desensibilizzazione. La rapida desensibilizzazione può essere necessaria nel caso di una sensibilità definita con precisione e, se necessario, trattamento con questo farmaco in assenza di opzioni alternative. Se possibile, la desensibilizzazione è fatta meglio in collaborazione con un allergologo. La procedura non viene eseguita in pazienti con sindrome di Stevens-Johnson. Prima di eseguire la desensibilizzazione, 0 ₂, adrenalina e altre apparecchiature per la rianimazione devono essere sempre preparati in caso di anafilassi.

La desensibilizzazione si basa su un graduale aumento della dose di allergene somministrato ogni 30 minuti, iniziando con una dose minima che induce anafilassi subclinica, portando l'esposizione a una dose terapeutica. L'effetto di questa procedura si basa sulla presenza costante del farmaco nel siero del sangue e la sua somministrazione non deve essere interrotta; seguito da desensibilizzazione seguita da una dose terapeutica completa. La reazione di ipersensibilità si osserva di solito 24-48 ore dopo l'interruzione della somministrazione del farmaco. Nel corso della desensibilizzazione, si osservano spesso reazioni minime (es. Prurito, eruzione cutanea).

Per la penicillina può essere utilizzata una via di somministrazione orale o endovenosa; la via di somministrazione sottocutanea o intramuscolare non è raccomandata. Con un campione intradermico positivo, 100 unità (o μg / ml) vengono iniettate per la prima volta per via endovenosa in un pallone da 50 ml (per un totale di 5000 unità) molto lentamente. Se non si osservano sintomi, la velocità di somministrazione aumenta gradualmente fino a quando il palloncino non è completamente svuotato entro 20-30 minuti. La procedura viene quindi ripetuta ad una concentrazione di 1000 o 10 000 U / ml, seguita dall'introduzione di una dose terapeutica completa. Se durante la procedura si sviluppano sintomi allergici, la velocità di somministrazione deve essere ridotta e il paziente deve essere sottoposto ad appropriata terapia farmacologica. Se il risultato del test è spinoso alla penicillina positiva o se il paziente ha avuto gravi reazioni allergiche, la dose iniziale deve essere inferiore.

Quando desensibilizzante per os, la dose inizia con 100 unità (μg); La dose raddoppia ogni 15 minuti a 400.000 unità (dose 13). Quindi il farmaco viene iniettato per via parenterale e, se compaiono sintomi allergici, vengono sospinti da appropriati farmaci anti-anafilattici.

Per trimetoprim-sulfametossazolo e vancomicina, viene utilizzata la stessa procedura della penicillina.

Per siero xenogeno. Se il risultato di un test cutaneo per il siero xenogenico è positivo, il rischio di anafilassi è molto alto. Se il trattamento con siero è necessario, allora dovrebbe essere preceduto da desensibilizzazione. Per determinare la dose iniziale appropriata per la desensibilizzazione, vengono utilizzati i test cutanei e viene scelta la dose minima ottenuta come risultato della serie di diluizioni (concentrazione alla quale non c'è reazione o è molto debole). 0,1 ml di questa soluzione vengono somministrati per via sottocutanea o lentamente per via endovenosa; La via di somministrazione per via endovenosa, sebbene non convenzionale, richiede il controllo medico fino al raggiungimento della concentrazione terapeutica e della velocità di somministrazione. Se non si verifica alcuna reazione entro 15 minuti, la dose raddoppia 15 minuti prima di raggiungere 1 ml di siero non diluito. La somministrazione di questa dose viene ripetuta per via intramuscolare e, se non si osserva alcuna reazione entro i successivi 15 minuti, viene somministrata una dose completa. Se la reazione è apparsa, il trattamento potrebbe essere ancora possibile; la dose è ridotta, gli antistaminici sono prescritti, come nell'orticaria acuta, e quindi la dose aumenta leggermente.

Previsione

Nel tempo, l'ipersensibilità si riduce. Le IgE sono presenti nel 90% dei pazienti entro un anno dopo una reazione allergica e solo nel 20-30% in 10 anni. Nei pazienti con anafilassi nella storia degli anticorpi persistono più a lungo. I pazienti con allergie ai farmaci dovrebbero ricordare la necessità di evitare l'assunzione di farmaci e indossare un braccialetto identificativo o "ansioso"; sulle mappe mediche dovrebbe essere sempre contrassegnato con marchi appropriati.

[27], [28], [29], [30]