Istiocitosi a cellule di Langerhans (istiocitosi X): cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'istiocitosi a cellule di Langerhans (granulomatosi a cellule di Langerhans; istiocitosi X) è una proliferazione di cellule mononucleate dendritiche con infiltrazione d'organo diffusa o focale. La malattia si manifesta principalmente nei bambini. Le manifestazioni includono infiltrazione polmonare, lesioni ossee, rash cutaneo, disfunzioni epatiche, ematopoietiche ed endocrine. La diagnosi si basa sulla biopsia. Il trattamento include terapia di supporto, chemioterapia o terapia locale con intervento chirurgico o radioterapia, a seconda dell'estensione della malattia.

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Epidemiologia

L'istiocitosi X si verifica con una frequenza di 1:50.000 e la maggior parte dei soggetti colpiti sono bambini piccoli, sebbene vi siano casi anche in adolescenti. Tuttavia, anche gli adulti, gli anziani e soprattutto gli uomini, spesso si ammalano.

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Fattori di rischio

I fattori predisponenti a una prognosi sfavorevole includono l'età inferiore a 2 anni e la disseminazione del processo, in particolare il coinvolgimento del sistema emopoietico, del fegato e/o dei polmoni.

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Patogenesi

L'istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) è un disturbo della funzionalità delle cellule dendritiche. Sindromi cliniche distinte di questo disturbo sono state storicamente descritte come granuloma eosinofilo, malattia di Hand-Schüler-Christian e malattia di Letterer-Siwe. Poiché queste sindromi possono essere manifestazioni diverse del disturbo sottostante e poiché la maggior parte dei pazienti con LCH presenta più di una sindrome, la definizione di sindromi distinte è ormai in gran parte storica.

L'istiocitosi X è caratterizzata dallo sviluppo di una proliferazione anomala di cellule dendritiche in uno o più organi. Possono essere colpiti ossa, pelle, denti, tessuto gengivale, orecchie, organi endocrini, polmoni, fegato, milza, linfonodi e midollo osseo. Gli organi possono essere colpiti da cellule proliferanti che ne causano la disfunzione, oppure questi organi possono subire la pressione di organi adiacenti ingrossati. Nella metà dei casi, sono colpiti più organi.

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Sintomi istiocitosi X

Sintomi e segni sono vari e dipendono dagli organi infiltrati. Le sindromi sono descritte in base alle indicazioni anamnestiche, ma solo un piccolo numero di pazienti presenta le manifestazioni classiche della malattia.

Granuloma eosinofilo

Il granuloma eosinofilo solitario o multifocale (60-80% dei casi di istiocitosi X) si manifesta prevalentemente nei bambini più grandi e nei giovani adulti, solitamente di età inferiore ai 30 anni; il picco di incidenza si verifica tra i 5 e i 10 anni. Le ossa sono più comunemente colpite, spesso con dolore, incapacità di sostenere pesi e formazione di una tumefazione dolente e morbida (spesso calda).

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Malattia di Hand-Schüller-Christian

Questa sindrome (15-40% dei casi di istiocitosi X) si verifica più frequentemente nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e meno frequentemente nei bambini più grandi e negli adulti. È una malattia sistemica che colpisce classicamente le ossa piatte del cranio, le costole, il bacino e la scapola. Le ossa lunghe e la colonna lombosacrale sono meno comunemente coinvolte; polsi, mani, piedi e vertebre cervicali sono raramente colpiti. I pazienti presentano classicamente esoftalmo dovuto a una massa tumorale orbitaria. La perdita della vista o strabismo è rara ed è causata dal coinvolgimento del nervo ottico o dei muscoli orbitali. La perdita di denti dovuta a infiltrazione apicale e gengivale è comune nei pazienti più anziani.

La manifestazione tipica della malattia è l'otite media cronica e l'otite esterna causate dal coinvolgimento del processo mastoideo e della parte petrosa dell'osso temporale con ostruzione parziale del condotto uditivo. Il diabete insipido è l'ultima componente della triade classica, che include il coinvolgimento delle ossa piatte e l'esoftalmo, diagnosticato nel 5-50% dei pazienti, più spesso nei bambini con coinvolgimento sistemico dell'orbita e del cranio. Fino al 40% dei bambini con malattia sistemica è caratterizzato da bassa statura. L'infiltrazione dell'ipotalamo può portare allo sviluppo di iperprolattinemia e ipogonadismo. In rari casi, sono possibili altri sintomi.

Malattia di Letterer-Sieve

Questa malattia sistemica (15-40% dei casi di istiocitosi X) è la forma più grave di istiocitosi X. Di solito si manifesta nei bambini di età inferiore ai 2 anni con un'eruzione cutanea eczematosa con esfoliazione squamosa e seborrea, a volte di colore violaceo, che colpisce il cuoio capelluto, i condotti uditivi, l'addome e presenta anche tipicamente aree di dermatite da pannolino su collo e viso. La disepitelizzazione cutanea può favorire l'invasione microbica, portando a sepsi. Spesso si sviluppano otite, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e, nei casi gravi, disfunzione epatica con ipoproteinemia e alterata sintesi dei fattori della coagulazione. Sono comuni anoressia, irritabilità, disturbi dello sviluppo e sintomi polmonari (ad es. tosse, tachipnea, pneumotorace). Si verificano grave anemia e talvolta neutropenia; la trombocitopenia è un segno prognostico sfavorevole. I genitori spesso segnalano una dentizione prematura, ovvero quando le gengive spuntano e la dentina immatura rimane esposta. I genitori possono essere negligenti e bruschi con il loro bambino.

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Diagnostica istiocitosi X

L'istiocitosi X è sospettata nei pazienti (soprattutto quelli più piccoli) con infiltrazione polmonare inspiegabile, lesioni ossee, lesioni oculari o anomalie delle ossa facciali e nei bambini di età inferiore ai 2 anni con eruzione cutanea tipica o grave patologia multiorgano inspiegabile.

Se vengono rilevati sintomi caratteristici, viene eseguito un esame radiografico. Le lesioni ossee hanno solitamente bordi netti, sono di forma rotonda o ovale, con un margine smussato, che crea un'impressione di profondità. Alcune lesioni sono talvolta indistinguibili dal sarcoma di Ewing, dall'osteosarcoma, da altre patologie benigne e maligne o dall'osteomielite.

La diagnosi si basa sulla biopsia. Le cellule di Langerhans sono solitamente chiaramente visibili, tranne che nelle lesioni più vecchie. Queste cellule vengono identificate da un patologo esperto nella diagnosi di istiocitosi X in base alle loro caratteristiche immunoistochimiche, che includono il rilevamento di CD1a e S-100 di superficie. Una volta formulata la diagnosi, l'estensione della malattia deve essere determinata mediante appropriate tecniche di laboratorio e di imaging.

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Trattamento istiocitosi X

I pazienti dovrebbero visitare regolarmente centri medici specializzati per correggere il trattamento dell'istiocitosi X. La terapia di supporto generale è di grande importanza e include un'attenta igiene personale per limitare i danni a orecchie, pelle e cavo orale. Il trattamento chirurgico e persino le resezioni in caso di lesioni gravi del tessuto gengivale limitano l'entità del danno al cavo orale. L'uso di shampoo contenenti selenio 2 volte a settimana è un rimedio efficace per la dermatite seborroica del cuoio capelluto. In assenza di un effetto positivo dall'uso dello shampoo, i glucocorticoidi vengono applicati localmente in piccole quantità in piccole aree danneggiate.

Molti pazienti necessitano di terapia ormonale sostitutiva per diabete insipido o altre manifestazioni di ipopituitarismo. I pazienti con manifestazioni sistemiche della malattia necessitano di monitoraggio per disfunzioni croniche, in particolare problemi estetici o funzionali, ortopedici e cutanei, neurotossicità e problemi psicologici, e potrebbero necessitare di supporto psicosociale.

La chemioterapia è indicata per i pazienti con coinvolgimento multiorgano. Vengono utilizzati i protocolli raccomandati dalla Histiocytosis Society, suddivisi in base alla categoria di rischio. In quasi tutti i pazienti con una buona risposta alla terapia, il trattamento può essere interrotto. Protocolli per i pazienti con scarsa risposta alla terapia sono in fase di sviluppo.

La chirurgia locale o la radioterapia vengono utilizzate per le patologie che coinvolgono un singolo osso o, meno comunemente, lesioni ossee multiple. Quando le lesioni sono accessibili in aree non critiche, viene eseguito il curettage chirurgico. La chirurgia dovrebbe essere evitata in caso di rischio di compromissione funzionale o significative complicanze estetiche o ortopediche. La radioterapia può essere indicata nei pazienti a rischio di deformità scheletriche, perdita della vista dovuta a esoftalmo, fratture patologiche, distruzione della colonna vertebrale e lesioni del midollo spinale o nei pazienti con dolore severo. Le dosi di radioterapia utilizzate sono relativamente inferiori a quelle utilizzate nel trattamento delle malattie oncologiche. La chirurgia e la radioterapia devono essere utilizzate da specialisti esperti nel trattamento dell'istiocitosi X.

Nei pazienti con coinvolgimento multiorgano e progressione del processo, la terapia standard è inefficace ed è necessaria una chemioterapia più aggressiva. I pazienti che non rispondono alla terapia di seconda linea (terapia di salvataggio) possono essere sottoposti a trapianto di midollo osseo, chemioterapia sperimentale o terapia immunosoppressiva e immunomodulatrice.

Previsione

La malattia limitata a cute, linfonodi e ossa nei pazienti di età inferiore ai 2 anni ha una buona prognosi. Un livello significativo di morbilità e mortalità si osserva nei pazienti giovani con coinvolgimento multiorgano. I pazienti con coinvolgimento multiorgano appartengono al gruppo ad alto rischio. Circa il 25% dei pazienti rientra nel gruppo a basso rischio. I criteri di basso rischio sono l'età superiore a 2 anni e l'assenza di coinvolgimento del sistema emopoietico, fegato, polmoni e milza. I criteri di rischio sono l'età inferiore a 2 anni o il coinvolgimento di questi organi. La sopravvivenza globale nei pazienti con coinvolgimento multiorgano trattati è di circa l'80%. Gli esiti fatali sono praticamente assenti nel gruppo di pazienti a basso rischio, ma sono possibili nel gruppo di pazienti ad alto rischio che non hanno risposto alla terapia iniziale. Le recidive della malattia sono comuni. Possono verificarsi periodi di esacerbazione del decorso cronico della malattia, soprattutto nei pazienti adulti.

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