Lamotrigina

Lamotrin è un anticonvulsivante e contiene la sostanza lamotrigina.

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Indicazioni Lamotrina

Tra le indicazioni:

• Trattamento dell'epilessia. Nei bambini dai 12 anni in su e negli adulti: in combinazione o in monoterapia delle forme generalizzate o parziali di crisi epilettiche (anche di tipo tonico-clonico), e in concomitanza con crisi che si sviluppano nel contesto della sindrome di Lennox-Gastaut. Nei bambini dai 2 ai 12 anni affetti dai disturbi sopra menzionati, come farmaco aggiuntivo;
• monoterapia per le forme tipiche di epilessia minore;
• Trattamento del disturbo bipolare negli adulti. Prevenzione dello sviluppo di diverse fasi dei disturbi emotivi nelle persone con disturbo bipolare, principalmente prevenzione delle manifestazioni depressive.

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Modulo per il rilascio

Disponibile in compresse da 25, 50 o 100 mg. Un blister contiene 10 compresse. La confezione contiene 1, 3 o 6 blister.

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Farmacodinamica

La lamotrigina è un derivato della feniltriazina. È un anticonvulsivante che agisce sull'organismo bloccando i canali del sodio voltaggio-dipendenti all'interno delle pareti neuronali presinaptiche e sopprimendo la quantità eccessiva di neurotrasmettitori ad attività eccitatoria rilasciati. Si tratta principalmente di glutammato, un amminoacido che è uno dei principali agenti causali delle crisi epilettiche.

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Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, il farmaco viene assorbito completamente e abbastanza rapidamente nel tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica della sostanza si osserva dopo 2,5 ore. L'assunzione concomitante di cibo prolunga il periodo di raggiungimento del picco, ma il cibo non influisce sul grado di assorbimento.

La sintesi con proteine plasmatiche raggiunge il 55%. Il principio attivo subisce un intenso processo metabolico e il principale prodotto della sua degradazione è l'N-glucuronide. L'emivita della sostanza nell'adulto è di 29 ore, mentre nei bambini questo periodo è più breve.

I prodotti della decomposizione vengono escreti principalmente attraverso i reni (inalterati, meno del 10%), mentre un altro 2% della sostanza viene escreto nelle feci.

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Dosaggio e somministrazione

Schema di somministrazione per il trattamento dell'epilessia nei bambini a partire dai 12 anni di età e negli adulti.

Monoterapia:

• 1-2 settimane – 25 mg di farmaco una volta al giorno;
• 3-4 settimane – 50 mg di farmaco una volta al giorno;
• Dosi di mantenimento: 100-200 mg al giorno (una volta o divisi a metà). La dose necessaria si ottiene aumentando gradualmente il valore giornaliero ogni 1-2 settimane di 50-100 mg fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. Talvolta la dose giornaliera può raggiungere i 500 mg.

In combinazione con valproato di sodio (esclusi altri farmaci aggiuntivi):

• 1-2 settimane – 25 mg a giorni alterni (o 12,5 mg al giorno);
• 3-4 settimane – 25 mg una volta al giorno;
• Trattamento di mantenimento: 100-200 mg al giorno (una volta o divisi a metà). La dose necessaria si ottiene aumentandola di 25-50 mg ogni 1-2 settimane.

In combinazione con carbamazepina, fenitoina, primidone, nonché fenobarbital o altri induttori degli enzimi epatici (il valproato di sodio non viene utilizzato):

• 1-2 settimane – una volta 50 mg al giorno;
• 3-4 settimane – dividere la dose giornaliera di 100 mg in 2 dosi;
• Dose di mantenimento: 200-400 mg al giorno (in 2 dosi), con un aumento graduale di non più di 100 mg ogni 1-2 settimane. In alcuni casi è stata necessaria una dose giornaliera di 700 mg.

In combinazione con altri farmaci che non hanno un effetto significativo (inibizione/induzione) sugli enzimi epatici (non viene utilizzato il valproato di sodio):

• 1-2 settimane – una volta al giorno, 25 mg;
• 3-4 settimane – 50 mg una volta al giorno;
• Trattamento di mantenimento: 100-200 mg al giorno (una o due somministrazioni). Il valore desiderato può essere raggiunto aumentando gradualmente il dosaggio di 50-100 mg dopo 1-2 settimane.

Programma per l'eliminazione delle crisi epilettiche nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni.

Monoterapia per la forma tipica di crisi epilettiche minori:

• 1-2 settimane – 0,3 mg/kg al giorno (dose singola o in 2 dosi);
• 3-4 settimane – 0,6 mg/kg al giorno (dose singola o 2 dosi);
• Mantenimento: 1-10 mg/kg al giorno (una o due volte al giorno). Il valore desiderato può essere ottenuto aumentando gradualmente la dose di 0,6 mg/kg ogni 1-2 settimane. A volte i pazienti necessitano di dosi più elevate. La dose massima giornaliera consentita è di 200 mg.

In combinazione con sale sodico (senza riferimento ad altri farmaci aggiuntivi):

• 1-2 settimane – al giorno (dose singola) 0,15 mg/kg;
• 3-4 settimane – una volta al giorno (0,3 mg/kg);
• Trattamento di mantenimento: 1-5 mg/kg al giorno (una o due volte al giorno). Questo si ottiene aumentando gradualmente il valore di 0,3 mg/kg dopo 1-2 settimane. Non si possono assumere più di 200 mg al giorno.

In combinazione con fenobarbital, fenitoina, primidone e carbamazepina o altri induttori degli enzimi epatici (senza l'uso del sale sodico):

• 1-2 settimane – somministrazione due volte al giorno del farmaco nella quantità di 0,6 mg/kg;
• 3-4 settimane – 1,2 mg/kg al giorno (due volte al giorno);
• Dose di mantenimento: 5-15 mg/kg al giorno (2 volte al giorno). Questo valore può essere ottenuto aumentando gradualmente la dose di 1,2 mg/kg dopo 1-2 settimane. Non sono consentiti più di 400 mg di farmaco al giorno.

In combinazione con altri farmaci che non hanno un effetto evidente (per inibizione/induzione) sugli enzimi epatici (senza sale sodico):

• 1-2 settimane – dose singola o doppia di 0,3 mg/kg di farmaco al giorno;
• 3-4 settimane – 0,6 mg/kg al giorno (1-2 dosi);
• Dose di mantenimento: 1-10 mg/kg al giorno (1-2 volte al giorno). Può essere ottenuta aumentando gradualmente la dose giornaliera (dopo 1-2 settimane) di 0,6 mg/kg. Non sono consentiti più di 200 mg di farmaco al giorno.

(Per le persone che assumono anticonvulsivanti con interazioni sconosciute con lamotrigina, si raccomanda un regime terapeutico adatto alla combinazione con valproato.)

Per raggiungere una dose giornaliera stabilizzante durante il trattamento di adulti con disturbo bipolare, si raccomanda il seguente schema di incremento posologico di Lamotrina.

Come agente aggiuntivo insieme agli inibitori degli enzimi epatici e al valproato:

• 1-2 settimane – 25 mg a giorni alterni;
• 3-4 settimane – 25 mg al giorno (una volta);
• 5a settimana – 50 mg al giorno (1-2 dosi);
• Settimana 6 (dosaggio stabilizzante) – 100 mg (una o due volte al giorno). Dose massima giornaliera – 200 mg.

Come farmaco aggiuntivo con induttori degli enzimi epatici (senza combinazione con valproati e altri inibitori) come primidone, carbamazepina, fenitoina, nonché fenobarbital o altri induttori dei processi di glucuronidazione della lamotrigina:

• 1-2 settimane – una volta al giorno, 50 mg;
• 3-4 settimane – 100 mg (in 2 dosi) al giorno;
• 5a settimana – 200 mg al giorno (2 dosi);
• Settimana 6 (stabilizzante) – 300 mg al giorno in 2 dosi (settimana 6), con possibile aumento, se necessario, a 400 mg (settimana 7), sempre assunti in 2 dosi.

In monoterapia o in associazione con farmaci che non hanno un effetto significativo (induzione o inibizione) sulla funzione degli enzimi epatici:

• 1-2 settimane – 25 mg una volta al giorno;
• 3-4 settimane – 50 mg (1-2 dosi);
• 5a settimana – 100 mg al giorno (una volta o in 2 dosi);
• Settimana 6 (stabilizzazione) – 200 mg al giorno (in un'unica dose o divisi a metà). Sono state osservate anche dosi comprese tra 100 e 400 mg.

(In questo caso il valore stabilizzante può variare a seconda dell'effetto medicinale fornito).

L'entità del dosaggio stabilizzante dei farmaci nel trattamento dei disturbi bipolari con successiva interruzione di eventuali farmaci anticonvulsivanti o psicotropi ulteriormente utilizzati.

Quando si interrompe successivamente l'uso di inibitori degli enzimi epatici (ad esempio, valproati):

• 1a settimana – aumentare il valore stabilizzante di due volte, ma non più di 100 mg a settimana (ad esempio, aumentare da 100 a 200 mg al giorno a settimana);
• 2-3 settimane – mantenimento di questo valore (200 mg al giorno; se necessario, la dose può essere aumentata a 400 mg) con assunzione in 2 dosi.

Dopo la successiva sospensione degli induttori degli enzimi epatici (regimi dose-dipendenti) – carbamazepina, primidone, nonché fenitoina con fenobarbitale, ecc.:

• Dosaggio per la 1a settimana: 400 mg; 2a settimana: 300 mg; 3a settimana: 200 mg;
• Dosaggio per la 1a settimana: 300 mg; 2a settimana: 225 mg; 3a settimana: 150 mg;
• Dosaggio per la 1a settimana: 200 mg; 2a settimana: 150 mg; 3a settimana: 100 mg.

Con successiva sospensione di altri farmaci che non hanno un effetto evidente sul processo di glucuronidazione del principio attivo (soppressione/induzione):

• Per l'intero periodo di terapia (3 settimane), la dose giornaliera di mantenimento è di 200 mg (due volte al giorno). Questo valore può variare tra 100 e 400 mg.

Modificare la dose di un farmaco nei soggetti affetti da disturbo bipolare quando somministrato in associazione ad altri farmaci.

In associazione con inibitori degli enzimi epatici (valproati); il dosaggio della lamotrigina viene preso in considerazione:

• valore di mantenimento: 200 mg al giorno; 1a settimana – 100 mg al giorno; 2a e dalla 3a settimana – mantenimento del valore stabilito nella 1a settimana (100 mg/giorno);
• valore di mantenimento 300 mg al giorno; nella 1a settimana – 150 mg al giorno; nella 2a e dalla 3a settimana si mantiene il dosaggio della prima settimana (150 mg/giorno);
• dose di mantenimento: 400 mg al giorno; nella 1a settimana – 200 mg al giorno; nella 2a e dalla 3a settimana è necessario mantenere la dose della prima settimana (200 mg al giorno).

In associazione con induttori degli enzimi epatici (carbamazepina, fenitoina, primidone, fenobarbital o altri farmaci di questa categoria) senza l'uso di valproati; la dose di Lamotrin è presa in considerazione:

• valore di mantenimento: 200 mg al giorno; nella 1a settimana – 200 mg; nella 2a settimana – 300 mg; a partire dalla 3a settimana – 400 mg;
• dose di mantenimento: 150 mg/die; nella 1a settimana – 150 mg; nella 2a settimana – 225 mg; a partire dalla 3a settimana – 300 mg;
• dose di mantenimento: 100 mg/die; nella 1a settimana – 100 mg; nella 2a settimana – 150 mg; a partire dalla 3a settimana – 200 mg.

In combinazione con farmaci che non hanno un effetto inibitorio o induttore significativo sugli enzimi epatici:

• Durante l'intero ciclo terapeutico, il dosaggio deve essere mantenuto a 200 mg al giorno.

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Utilizzare Lamotrina durante la gravidanza

I dati post-marketing esistenti, provenienti da diversi importanti registri di oltre 2000 donne in gravidanza (1° trimestre) sottoposte a monoterapia con lamotrigina, hanno dimostrato che non vi è alcun aumento significativo nell'incidenza di numerosi difetti congeniti. Tuttavia, esistono anche registri limitati che hanno dimostrato un'elevata incidenza di schisi orali isolate.

Le informazioni attuali provenienti da studi controllati non mostrano un aumento del rischio di sviluppare labiopalatoschisi rispetto ad altri difetti congeniti dopo l'assunzione di lamotrigina. Se il trattamento con il farmaco non può essere evitato, si raccomanda di assumerlo alla dose minima efficace.

Attualmente sono disponibili poche informazioni sull'uso della lamotrigina in combinazione con altri farmaci durante la gravidanza, quindi non è possibile stabilire se questa sostanza influisca sulla probabilità di difetti alla nascita associati ad altri farmaci.

Come altri farmaci, la Lamotrigina viene prescritta alle donne in gravidanza solo quando la probabilità di un effetto benefico per la donna supera la possibilità di reazioni negative nel feto.

Poiché la lamotrigina ha un debole effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e può ridurre i livelli di acido folico, può teoricamente aumentare la probabilità di sviluppare disturbi nello sviluppo embrionale. Pertanto, è necessario valutare la necessità di assumere acido folico durante la pianificazione della gravidanza o nelle sue fasi iniziali.

Controindicazioni

Le controindicazioni includono l'intolleranza alla lamotrigina o ad altre sostanze contenute nel farmaco e anche i bambini di età inferiore ai 2 anni.

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Effetti collaterali Lamotrina

A seguito dell'uso del farmaco possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

• tessuti sottocutanei e pelle: prurito, eruzioni cutanee, sindrome di Lyell o di Stevens-Johnson;
• linfa ed emopoiesi: pancito-, neutro-, trombocito- o leucopenia, agranulocitosi, anemia (o la sua forma aplastica), nonché linfoadenopatia;
• organi del sistema immunitario: gonfiore del viso, disturbi della funzionalità ematopoietica o epatica, sindrome da ipersensibilità (anche stato febbrile), insufficienza multiorgano e, inoltre, sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID);
• disturbi mentali: sentimenti di aggressività o irritabilità, comparsa di allucinazioni o tic, nonché confusione;
• Organi del sistema nervoso: vertigini e mal di testa, sensazione di insonnia o sonnolenza, sviluppo di atassia, tremore, nistagmo. Inoltre, meningite sierosa, perdita di equilibrio, agitazione con sensazione di ansia, disturbi del movimento, paralisi motoria aggravata, sindromi extrapiramidali, aumento della frequenza delle crisi convulsive e coreoatetosi;
• organi visivi: sviluppo di congiuntivite o diplopia, nonché comparsa di un velo davanti agli occhi;
• apparato digerente: diarrea, vomito, secchezza delle fauci e nausea;
• fegato: disfunzione epatica, aumento dei test di funzionalità epatica e insufficienza epatica;
• tessuti connettivi, nonché la struttura delle ossa e dei muscoli: sviluppo di artralgia o comparsa di segni di LES;
• altri disturbi: mal di schiena, aumento della stanchezza.

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Overdose

Esistono informazioni su casi di sovradosaggio acuto dovuti all'uso di farmaci in quantità che superano di 10-20 volte il livello massimo consentito (inclusi esiti fatali).

I sintomi sono mal di testa con vertigini, nistagmo, vomito, sensazione di sonnolenza e sviluppo di atassia. Inoltre, si verificano disturbi della coscienza, stato di coma, gravi crisi epilettiche e dilatazione dei denti all'interno del complesso QRS (un ritardo nella conduzione inizia all'interno dei ventricoli cardiaci).

Per ridurre l'assorbimento del farmaco, è necessario eseguire una lavanda gastrica e successivamente somministrare enterosorbenti al paziente. Successivamente, è necessario il ricovero in terapia intensiva per somministrare il trattamento di supporto e sintomatico necessario.

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Interazioni con altri farmaci

È stato dimostrato che l'UDFGT è un enzima coinvolto nel metabolismo della lamotrigina. Non vi sono dati attendibili che il principio attivo di Lamotrin sia in grado di inibire o stimolare gli enzimi epatici ossidativi, coinvolti nei processi metabolici dei farmaci, entro limiti clinicamente significativi. Esiste anche una bassa probabilità di interazione con farmaci il cui metabolismo avviene tramite l'azione degli enzimi dell'emoproteina 450. Allo stesso tempo, la lamotrigina è in grado di indurre autonomamente il proprio metabolismo, sebbene questo effetto sia piuttosto debole e non abbia un significato clinico significativo.

Associazione con anticonvulsivanti.

Il valproato, che inibisce significativamente gli enzimi epatici microsomiali, inibisce il metabolismo della lamotrigina e ne prolunga anche l'emivita di circa due volte.

Gli anticonvulsivanti come primidone, fenobarbital e carbamazepina con fenitoina, che inducono gli enzimi epatici microsomiali, aumentano la velocità del metabolismo della lamotrigina.

Esistono informazioni sullo sviluppo di reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, tra cui diplopia, nausea, vertigini, atassia e visione offuscata, in caso di associazione del farmaco con carbamazepina. Dopo aver ridotto il dosaggio di quest'ultima, i sintomi del disturbo di solito scompaiono. Un effetto simile è stato osservato testando la combinazione di Lamotrin con oxcarbazepina (un farmaco che non induce né inibisce gli enzimi epatici), sebbene, secondo le informazioni esistenti, nessuno dei due abbia alcun effetto sul metabolismo dell'altro.

Anticonvulsivanti come levetiracetam, zonisamide con gabapentin e anche felbamato con tomiramato e pregabalin, che non hanno un effetto induttore o deprimente sugli enzimi epatici, non influenzano le proprietà farmacocinetiche della lamotrigina. Quest'ultima, a sua volta, non influenza le caratteristiche farmacocinetiche di pregabalin con levetiracetam. In associazione con lamotrigina, gli indicatori di topiramato aumentano (del 15%).

Sebbene siano state segnalate alterazioni dei livelli plasmatici di altri anticonvulsivanti, le informazioni fornite dai test dimostrano che la lamotrigina non influenza i livelli plasmatici degli anticonvulsivanti assunti in concomitanza. I test in vitro hanno dimostrato che il principio attivo della lamotrigina non influenza la sintesi di altri anticonvulsivanti con proteine plasmatiche.

Combinazione con altri farmaci psicotropi.

Interazioni con sostanze che non inducono o inibiscono gli enzimi epatici (come aripiprazolo, olanzapina e bupropione con litio).

Nel trattamento dei disturbi bipolari, l'associazione di lamotrigina con aripiprazolo ha determinato una riduzione dei valori di picco e di AUC (circa il 10%) della prima. Tuttavia, non si prevede che tale effetto abbia un effetto clinico significativo.

L'uso concomitante di olanzapina riduce il picco plasmatico e l'AUC della lamotrigina rispettivamente del 20% e del 24% (valore medio). Un effetto di tale entità è molto raro nella pratica clinica. La lamotrigina non influenza le proprietà farmacocinetiche dell'olanzapina.

Con la somministrazione orale ripetuta di bupropione non si osserva alcun effetto medicinale evidente sulle proprietà della lamotrigina, è possibile solo un leggero aumento dei livelli di glucuronide della lamotrigina.

In caso di associazione del principio attivo con gluconato di litio, le proprietà di quest'ultimo rimangono invariate.

Dosi orali multiple di lamotrigina non hanno effetti clinici significativi sull'efficacia del risperidone. L'uso concomitante di questi farmaci può causare sonnolenza.

I test in vitro hanno dimostrato che la formazione del prodotto di degradazione primario del componente attivo del farmaco, l'N-glucuronide, è solo leggermente influenzata da sostanze come bupropione, fluoxetina, amitriptilina e aloperidolo con lorazepam.

Uno studio sui processi metabolici del bufuralolo nei microsomi epatici ha rivelato che la lamotrigina non riduce la clearance dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP 2D6. Test in vitro suggeriscono che sostanze come fenelzina, trazodone, così come sertralina con risperidone e clozapina, non influenzano la clearance della lamotrigina.

Combinazione con contraccezione ormonale.

È stato dimostrato che l'uso combinato di etinilestradiolo (dose da 30 mcg) e levonorgestrel (dose da 150 mcg), che causano una marcata induzione degli enzimi epatici, è in grado di raddoppiare circa l'escrezione di lamotrigina. Di conseguenza, l'escrezione di quest'ultima diminuisce e, con un intervallo settimanale dall'uso dei contraccettivi, inizia nuovamente ad aumentare (temporaneamente e gradualmente).

In associazione con contraccettivi orali, la lamotrigina non influenza i livelli di etinilestradiolo e riduce leggermente i livelli plasmatici di levonorgestrel. Non ci sono informazioni su come queste alterazioni influiscano sul processo di ovulazione.

Combinazione con altri farmaci.

Medicinali che inducono significativamente gli enzimi epatici (come rifampicina e anche lopinavir con ritonavir, nonché atazanavir con ritonavir).

In associazione alla rifampicina, la velocità di escrezione aumenta e l'emivita della lamotrigina diminuisce, poiché si verifica un'induzione degli enzimi epatici responsabili del processo di glucuronidazione.

Lopinavir con ritonavir dimezzano circa i livelli plasmatici di lamotrigina grazie all'induzione della glucuronidazione.

I pazienti che assumono lopinavir con ritonavir e rifampicina devono adottare un regime terapeutico appropriato per la somministrazione concomitante di lamotrigina con farmaci induttori della glucuronidazione appropriati.

L'associazione con atazanavir e ritonavir (a dosi di 300 e 100 mg) riduce il picco plasmatico e l'AUC della lamotrigina (dosaggio di 100 mg) rispettivamente del 6% e del 32% (in media).

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Condizioni di archiviazione

Il medicinale viene conservato in condizioni standard per i medicinali, inaccessibile ai bambini. La temperatura non deve superare i 25 °C.

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Data di scadenza

L'uso di Lamotrin è consentito per 3 anni a partire dalla data di commercializzazione del farmaco.

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