Cause e patogenesi della polineuropatia

La patogenesi delle sindromi polineuropatiche è un problema molto complesso. I meccanismi specifici di sviluppo dei disturbi polineuropatici nelle varie forme di patologia non sono stati completamente studiati. Queste difficoltà sono principalmente legate alla diversità delle forme nosologiche in grado di causare danni al sistema nervoso periferico; tra queste forme, è necessario individuarne una sola escludendo tutte le altre. La difficoltà risiede anche nella necessità di determinare in che misura questa patologia contribuisca allo sviluppo della neuropatia. Sulla base di ciò, per ciascuna malattia, si dovrebbero ipotizzare i meccanismi attraverso i quali si formano le sindromi polineuropatiche.

Esistono diversi tipi di meccanismi di reazione del sistema nervoso periferico:

1. Degenerazione walleriana (reazione alla resezione del nervo);
2. atrofia e degenerazione assonale;
3. demielinizzazione segmentale;
4. Danni primari ai corpi delle cellule nervose. Gli ultimi tre processi sono chiamati assonopatia, mielinopatia e neuropatia.

La degenerazione walleriana è causata da danni meccanici. Paralisi e perdita di sensibilità si verificano immediatamente nella zona di innervazione del tronco. Distalmente al sito del danno, si verifica la degenerazione degli assoni e delle guaine mieliniche. La qualità del recupero dipende dal grado di distruzione dei lemmociti (cellule di Schwann), della guaina nervosa e dei tessuti molli circostanti. Anche altri fattori possono svolgere un ruolo significativo: l'ischemia focale e multifocale del tronco può causare una degenerazione distale su un'ampia area se il flusso sanguigno è fortemente ridotto, come si osserva nella vasculite sistemica.

La mielinopatia è un danno alle guaine mieliniche che preserva gli assoni. La manifestazione funzionale più significativa della demielinizzazione è il blocco di conduzione. La demielinizzazione e la rimielinizzazione possono verificarsi rapidamente e spesso si concludono con una guarigione completa entro pochi giorni o settimane. La prognosi per questo tipo di mielinopatia è più favorevole e la guarigione è più rapida.

L'assonopatia si basa su disturbi metabolici nei neuroni, che portano al decadimento assonale distale. Clinicamente, questo si manifesta con una polineuropatia simmetrica distale. Generalmente, lo sviluppo di degenerazione assonale del nervo periferico si osserva in malattie metaboliche sistemiche e in seguito all'azione di tossine esogene, ma l'esatta sequenza delle alterazioni del tessuto nervoso che causano l'assonopatia rimane poco chiara.

La neuropatia indica la distruzione primaria del corpo delle cellule nervose. Se il bersaglio sono le cellule delle corna anteriori, si verifica una neuropatia motoria. La neuropatia sensoriale colpisce le cellule gangliari delle radici dorsali, causando spesso gravi disturbi sensoriali. Esempi includono la neuropatia sensoriale acuta, le malattie infiammatorie dei gangli delle radici dorsali e dei gangli cranici nella carcinomatosi, nell'herpes zoster e nelle condizioni tossiche. Clinicamente, le neuropatie sono caratterizzate da una scarsa guarigione.

In diverse forme di neuropatie periferiche, si riscontrano contemporaneamente alterazioni delle formazioni vegetative periferiche. Il processo patologico coinvolge principalmente i principali gangli vegetativi, le fibre viscerali amieliniche, il nervo vago e la muscolatura liscia. Neuroni alterati patologicamente si trovano nei gangli simpatici, che sono significativamente più grandi di quelli normali. Infiltrati linfocitari, macrofagi e plasmacellule si trovano lungo gli accumuli di nervi vegetativi e gangli. Talvolta, plessi di assoni amielinici si trovano nei lemmociti nelle aree perivascolari o negli organi addominali. Questi plessi confinano strettamente con i nodi nervosi, assomigliando istologicamente a neuromi e possono riprodurre il quadro di una degenerazione assonale atipica. Una marcata demielinizzazione del nervo vago può essere osservata in pazienti con neuropatia diabetica e alcolica.

Patogenesi della polineuropatia

Indipendentemente dal fattore eziologico, nelle polineuropatie si identificano due tipi di processi patologici: danno assonale e demielinizzazione della fibra nervosa. Entrambi i processi sono strettamente interconnessi: con un danno di tipo assonale si verifica una demielinizzazione secondaria, mentre con una lesione demielinizzante si associa secondariamente una componente assonale. La maggior parte delle polineuropatie tossiche, la sindrome di Guillain-Barré di tipo assonale e la NMSN di tipo II, sono prevalentemente assonali. Le polineuropatie demielinizzanti primarie includono la versione classica della sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, le polineuropatie paraproteinemiche e la NMSN di tipo I.

Nelle polineuropatie assonali, la funzione di trasporto del cilindro assiale è principalmente compromessa, ed è svolta dalla corrente assoplasmatica, che trasporta numerose sostanze biologiche necessarie per il normale funzionamento delle cellule nervose e muscolari nella direzione dal motoneurone al muscolo e viceversa. Il processo coinvolge principalmente i nervi che contengono gli assoni più lunghi. Le alterazioni della funzione trofica dell'assone e del trasporto assonale portano alla comparsa di alterazioni da denervazione nel muscolo. La denervazione delle fibre muscolari stimola lo sviluppo della germinazione terminale e poi collaterale, la crescita di nuove terminazioni e la reinnervazione delle fibre muscolari, che porta a cambiamenti nella struttura dei muscoli.

Nell'EMG da stimolazione, le alterazioni di tipo assonale sono caratterizzate da una diminuzione dell'ampiezza della risposta M con una velocità di conduzione dell'eccitazione relativamente preservata. Il processo di reinnervazione porta all'ingrossamento muscolare, che influenza indirettamente l'ampiezza delle onde F; in questo muscolo viene rilevato un aumento del numero di onde F con un'ampiezza superiore al 5% dell'ampiezza della risposta M. Studiando il MUAP con un elettrodo ad ago, vengono rilevati segni di denervazione delle fibre muscolari (potenziali di fibrillazione), necrosi delle fibre muscolari (onde aguzze positive) e reinnervazione (aumento della durata e dell'ampiezza del MUAP).

Dal punto di vista clinico, il danno all'assone della fibra motoria provoca debolezza muscolare nelle estremità distali e atrofia muscolare.

La demielinizzazione è un'interruzione della conduzione saltatoria degli impulsi nervosi, con conseguente riduzione della velocità di conduzione nervosa. Normalmente, la velocità di conduzione degli impulsi nervosi lungo i nervi periferici motori e sensoriali è di 40-70 m/s negli arti inferiori e di 50-80 m/s negli arti superiori. La demielinizzazione più pronunciata si osserva nelle polineuropatie ereditarie, in cui la velocità di conduzione può essere di 5-20 m/s (sindrome di Roussy-Levy, tipi HMSCHIII, IV); nel tipo HMSCHIA, la velocità di conduzione negli arti inferiori è di 25-35 m/s, negli arti superiori di 30-38 m/s. Le polineuropatie demielinizzanti acquisite, di norma, sono caratterizzate da una lieve riduzione della velocità di conduzione (30-40 m/s negli arti inferiori e 40-50 m/s negli arti superiori).

Il danno nervoso demielinizzante si manifesta clinicamente con lo sviluppo di debolezza muscolare (spesso con una distribuzione prossimale atipica per la polineuropatia "classica") e perdita precoce dei riflessi tendinei, senza sviluppo di atrofia muscolare. La presenza di atrofia indica una componente assonale aggiuntiva.

La demielinizzazione dei nervi può essere causata da aggressione autoimmune con formazione di anticorpi contro vari componenti della proteina mielinica periferica (polineuropatie demielinizzanti acquisite, paraproteinemiche, paraneoplastiche), malattie genetiche (NMSN di tipo I), esposizione a esotossine (polineuropatia difterica). Il danno all'assone nervoso può essere causato dall'esposizione dei nervi a tossine esogene o endogene (polineuropatia uremica, alcolica, indotta da farmaci, polineuropatia da avvelenamento da metalli pesanti e composti organici), fattori genetici (NMSN di tipo II).

Alcuni importanti marcatori clinici dei singoli tipi eziologici di polineuropatia

Polineuropatia cranica:

OVDP (variante di Miller Fisher), difterite, tricloroetilene, amiloidosi ereditaria, polineuropatia cranica idiopatica.

Tetraplegia grave con disturbi sensoriali, disturbi bulbari e di altro tipo del tronco encefalico, paralisi dei muscoli respiratori (tipo Landry):

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta (AIDP) di Guillain-Barré, polineuropatia post- e parainfettiva, polineuropatia post-vaccinazionale, difterite, ipertiroidismo, porfiria, polineuropatia paraneoplastica.

Forme asimmetriche prevalentemente motorie:

Polineuropatie post- e parainfettive, piombo, oro, penicillina, diabete, forme vascolari.

Polineuropatia con accentuazione prevalentemente prossimale della paralisi:

OVDP, oro, vincrestina, ipertiroidismo, arterite a cellule giganti, porfiria.

Polineuropatia con coinvolgimento preferenziale degli arti superiori:

Contatto con la pelle con piombo e mercurio, acrilammide, ipoglicemia.

Polineuropatia con paresi dei muscoli del bulbo oculare:

Sindrome di Miller Fisher, alcol, beriberi, encefalopatia di Wernicke, ipertiroidismo, malattia di Friedreich, malattia di Nonne-Mariesche, forma ipertrofica di atrofia muscolare neurale di tipo Dejerine-Sottas.

Polineuropatia con anomalie pupillari:

Pandisautonomia, sindrome di Miller Fisher, alcol, diabete, forma ipertrofica di atrofia muscolare neurale di tipo Dejerine-Sottas.

Polineuropatia che coinvolge il nervo trigemino: tricloroetilene, diamidina.

Polineuropatia che coinvolge il nervo facciale:

AIDP, polineuropatia post- e parainfettiva, difterite, amiloidosi, sarcoidosi, malattia di Melkersson-Rossenthal, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, malattia di Lyme, infezione da HIV, malattia di Tangier.

Polineuropatia che coinvolge il nervo stato-acustico:

Dinitrobenzene; streptomicina; gentamicina; sindrome di Strachan-Scott descritta tra i liberiani, "neuropatia atassica" nigeriana, neuropatia giamaicana, malattia di Refsum, malattia di Waldenstrom, sarcoidosi.

Polineuropatia con perdita della sensibilità al dolore e alla temperatura:

Lebbra, malattia di Tangera, polineuropatia sensoriale ereditaria di tipo I-III, amiloidosi, sclerodermia.

Polineuropatia con dolore spontaneo:

Tallio, arsenico, oro, disolfuro di carbonio, dinitrofenolo, DDT, talidomide, vincristina, beriberi, diabete mellito, malattia di Fabry, polineuropatia sensoriale ereditaria tipo I-II, porfiria, neuropatia sensoriale paraneoplastica, periarterite nodosa, polineuropatia di Guillain-Barré, amiloidosi, polineuropatia associata all'HIV, polineuropatia alcolica

Polineuropatia con sindrome dei piedi caldi:

Isoniazide, talidomide, alcol, beriberi, pellagra, sindrome di Strahn-Scott, "neuropatia atassica" nigeriana, polineuropatia uremica, diabete.

Polineuropatia con marcati disturbi vegetativo-trofici:

Pandisautonomia, arsenico, disolfuro di carbonio, esacarbonio, acrilammide, aril fosfato, isoniazide, talidomide, diabete, malattia di Fabry, atrofia muscolare di Dejerine-Sottas, polineuropatia sensoriale ereditaria di tipo I-II, amiloidosi

Polineuropatia con disturbi ulcerativi-mutilanti:

Lebbra, arsenico, polineuropatia sensoriale ereditaria di tipo I e II.

Polineuropatia con ispessimento palpabile dei nervi:

Lebbra, acromegalia, malattia di Refsum, forma ipertrofica di atrofia muscolare neuronale.

Polineuropatia con evidente diminuzione della velocità di conduzione nervosa:

AIDP, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), polineuropatia post- e parainfettiva, polineuropatia post-vaccinazione, difterite, leucodistrofia a cellule globoidi di Krabbe, leucodistrofia metacromatica, malattia di Refsum, forme ipertrofiche di atrofia muscolare neurale, sindrome di Russy-Levi, malattia di Pellizaeus-Merzbacher, piombo, esoclorofene, tellurio, acetiletiltetrametiltetralina (AETT), diabete, disproteinemia.

Polineuropatia con pleiocitosi:

Polineuropatia post- o parainfettiva, meningo-poliradicolopatia di Garin-Bujadoux-Bannwarth, polineuropatia paraneoplastica, sarcoidosi.

Polineuropatia con mononeuropatia aggiuntiva:

Lebbra, ipotiroidismo, acromegalia, amiloidosi, sclerodermia, complesso sicca ("sindrome secca").

Polineuropatia con disfunzione vescicale:

AIDP, polineuropatia post- o parainfettiva, polineuropatia post-vaccinazione, pandisautonomia, acrilammide, aril fosfato, diabete, idrossichinolina.

Polineuropatia con sindrome meningea concomitante:

Polineuropatia parainfettiva, meningopoliradicolopatia di Garin-Bujadoux-strongannwarth, polineuropatia paraneoplastica, polineuropatia leucemica, sarcoidosi.

Polineuropatia con spasticità associata:

Mercurio, aril fosfato, pellagra, polineuropatia giamaicana, sindrome da carenza di folati, carenza di vitamina B12, disturbi dell'assorbimento e della nutrizione, ipoglicemia, leucodistrofia a cellule globoidi di Krabbe, leucodistrofia metacromatica, sindrome di Bassen-Kornzweig, malattia di Friedreich, malattia di Nonne-Miriez, OPCA, sindrome di Roussy-Levy, porfiria, polineuropatia paraneoplastica, forme vascolari, malattia di Behçet.

Polineuropatia con associata atrofia del nervo ottico:

Polineuropatia parainfettiva, tallio, mercurio, disolfuro di carbonio, acrilammide, isoniazide, streptomicina, sindrome di Strahn-Scott, neuropatia atassica nigeriana, neuropatia giamaicana, diabete, malattia di Friedreich, malattia di Nonne-Maries, OPCA, forma ipertrofica di amiotrofia neurale di Dejerine-Sottas.

Polineuropatia con papilledema:

AIDP, polineuropatia post- e parainfettiva, polineuropatia post-vaccinazione.

Polineuropatia con retinopatia concomitante:

Clorochina, diabete, malattia di Refsum, sindrome di Bassen-Kornzweig.

Polineuropatia con atassia associata:

Sindrome di Miller Fisher, mercurio, disolfuro di carbonio, fenitoina, alcol, pellagra, atassia-neuropatia nigeriana, neuropatia giamaicana, carenza di vitamina strongi2, malassorbimento e disturbi nutrizionali, diabete, leucodistrofia metacromatica, malattia di Refsum, sindrome di Bassen-Kornzweig, malattia di Friedreich, malattia di Nonne-Mariesch, OPCA, atassia-telangiectasia di Louis-Bar, sindrome di Marinesco-Sjogren, sindrome di Roussy-Levy, polineuropatia paraneoplastica, malattia di Machado-Joseph.

Polineuropatia con sintomi extrapiramidali associati:

Piombo, disolfuro di carbonio, disulfuram, pellagra, leucodistrofia a cellule globoidi, malattia di Nonne-Mariesch, OPCA, sindrome di Louis-Bar.

Polineuropatia con mioclono associato:

Piombo, solfuro di carbonio, oro, bromuro di metile, DDT, leucodistrofia a cellule globose.

Polineuropatia con tremore associato:

Piombo, acrilammide, DDT, farmaci psicotropi, alcol, sindrome di Roussy-Levy.

Polineuropatia con crisi epilettiche associate:

Piombo, tallio, isoniazide, alcol, pellagra, morbo di Friedreich, porfiria, periarterite nodosa, lupus eritematoso.

Polineuropatia con concomitante psicosi somaticamente condizionata:

Intossicazione cronica da veleni inorganici e organici, isoniazide, farmaci psicotropi, disulfuram, disturbi nutrizionali e dell'assorbimento, disturbi endocrini, leucodistrofia a cellule globoidi, leucodistrofia metacromatica di Krabbe, malattia di Fabry, malattia di Friedreich, malattia di Nonne-Mariesch, OPCA, sindrome di Marinesko-Sjögren, neuropatia sensoriale ereditaria di tipo III e IV.

Polineuropatia con miopatia associata:

Clorochina, emitina, alcol, ipotiroidismo, ipertiroidismo, sarcoidosi, periarterite nodosa, lupus eritematoso, sclerodermia, arterite a cellule giganti, Sicca-complex.

Polineuropatia con coinvolgimento articolare associato:

Periarterite nodosa, angioite da ipersensibilità, artrite reumatoide, lupus eritematoso, malattia di Wegener, complesso sicca ("sindrome secca"), malattia di Whipple, malattia di Behçet.

Polineuropatia con alterazioni associate a cute e mucose:

Polineuropatie post- o parainfettive, meningopoliradicolopatia di Garin-Bujadoux-Bannwarth, lebbra, tallio, mercurio, arsenico, oro, penicillina, difenina, disulfuram, sindrome di Strahn-Scott, malassorbimento e nutrizione, malattia di Fabry, malattia di Refsum, atassia-telangiectasia, disautonomia familiare di Riley-Day, porfiria, crioglobulinemia, sindrome di Merkelson-Rosenthal, lupus eritematoso, sclerodermia, granulomatosi di Wegener, acrodermatite atrofizzante, malattia di Behçet.

Polineuropatie con sintomi di neuropatia autonomica (insufficienza autonomica periferica):

Neuropatia autonomica acuta (paraneoplastica), sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia porfirica, tossica (vincristina), neuropatia autonomica nel diabete mellito, polineuropatia amiloide, neuropatia autonomica nell'infezione da HIV, neuropatia ereditaria sensoriale e autonomica (sindrome di Riley-Day).

Esistono diverse classificazioni della polineuropatia (e della neuropatia in generale), ma non esiste una classificazione universalmente accettata. Vorremmo integrare i dati presentati sopra con una delle classificazioni generali, basata principalmente su principi clinici.

Classificazione della polineuropatia

Attualmente, non esiste una classificazione generalmente accettata delle polineuropatie. In base al carattere patogenetico, le polineuropatie si dividono in assonali, in cui il danno primario è a carico del cilindro assiale, e demielinizzanti, basate sulla patologia della mielina.

In base alla natura del quadro clinico, si distinguono polineuropatie motorie, sensoriali e vegetative. Nella loro forma pura, queste forme sono raramente osservate; più spesso si riscontra una lesione combinata di due o tutti e tre i tipi di fibre nervose, ad esempio forme motorie-sensoriali e senso-vegetative.

In base al fattore eziologico, le polineuropatie possono essere suddivise in ereditarie, autoimmuni, metaboliche, alimentari, tossiche e infettivo-tossiche.

Polineuropatie ereditarie:

• neuropatia motoria-sensoriale ereditaria (HMSN) di tipo I (sinonimi: amiotrofia neurale di Charcot-Marie-Tooth, HMSN di tipo demielinizzante);
• Sindrome di Russi-Levy (variante fenotipica HMSN IA);
• NMSN tipo II (NMSN di tipo assonale);
• NNMSN tipo III (sindrome di Dejerine-Sottas, tipo ipertrofico di NNMSN);
• NMSN tipo IV (malattia di Refsum);
• neuropatia con tendenza alla paralisi da pressione;
• polineuropatia porfirica;
• polineuropatie senso-vegetative ereditarie.

Polineuropatie acquisite:

• Polineuropatie autoimmuni:
  • polineuropatie demielinizzanti infiammatorie acute (sindrome di Guillain-Barré, sindrome di Miller-Fisher);
  • polineuropatia assonale infiammatoria acuta (sindrome di Guillain-Barré di tipo assonale);
  • polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica;
  • polineuropatie paraproteinemiche;
  • polineuropatie paraneoplastiche;
  • mononeuropatie multiple: neuropatia multifocale motoria con blocchi di conduzione, neuropatia multifocale sensomotoria con blocchi di conduzione (sindrome di Sumner-Lewis);
• Polineuropatie metaboliche:
  • polineuropatia diabetica;
  • polineuropatia in altre malattie endocrine;
  • polineuropatia uremica;
  • polineuropatia epatica;
  • polineuropatia nell'amiloidosi sistemica primaria;
• Polineuropatie associate a carenza vitaminica:
  • vitamina B ₁ - polineuropatia da carenza;
  • vitamina _B6 - polineuropatia da carenza;
  • vitamina B ₁₂ - polineuropatia da carenza;
  • polineuropatia da carenza di vitamina E;
• Polineuropatie tossiche:
  • polineuropatia alcolica;
  • polineuropatie indotte da farmaci;
  • polineuropatia dovuta ad avvelenamento da metalli pesanti, solventi organici e altre sostanze tossiche;
  • polineuropatia nelle malattie sistemiche (lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, vasculite);
• Polineuropatie tossiche infettive:
  • polineuropatia tossica infettiva difterica;
  • polineuropatia dopo influenza, morbillo, parotite, mononucleosi infettiva;
  • polineuropatia post-vaccinazione;
  • polineuropatia nella borreliosi trasmessa da zecche;
  • polineuropatia dovuta all'infezione da HIV;
  • polineuropatia nella lebbra.

Le mononeuropatie multifocali motorie e sensomotorie non sono, in senso stretto, polineuropatie, ma malattie autoimmuni sistemiche dei nervi periferici e pertanto saranno trattate in questa sezione.

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Epidemiologia della polineuropatia

Le polineuropatie sono un gruppo di malattie molto comune. Sono diagnosticate in circa il 2,4% dei casi, e nelle fasce di età più avanzate, quasi l'8% della popolazione. Le polineuropatie più comuni includono le polineuropatie diabetiche e altre polineuropatie metaboliche, tossiche e alcune ereditarie. Nella pratica clinica, la formulazione "polineuropatia di origine sconosciuta" è molto comune, ma in realtà nella maggior parte dei casi ha un'origine autoimmune o ereditaria. Il 10% di tutte le polineuropatie di origine sconosciuta è paraproteinemico, circa il 25% è costituito da polineuropatie tossiche.

L'incidenza delle polineuropatie ereditarie è di 10-30 casi ogni 100.000 abitanti. Le più comuni sono la HMSN di tipo IA (60-80% delle neuropatie ereditarie) e la HMSN di tipo II (assonale) (22%). La HMSN legata al cromosoma X e la HMSN di tipo IB sono diagnosticate piuttosto raramente. La HMSN di tipo IA è diagnosticata con la stessa frequenza tra uomini e donne; nel 75% dei casi, la malattia inizia prima dei 10 anni, nel 10% prima dei 20 anni. La HMSN di tipo II inizia più spesso nella seconda decade di vita, ma può verificarsi anche un esordio più tardivo (fino a 70 anni).

La prevalenza della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica è di 1,0-7,7 casi ogni 100.000 abitanti; la malattia esordisce più spesso nella quinta-sesta decade di vita, sebbene possa esordire a qualsiasi età, inclusa l'infanzia. Gli uomini si ammalano due volte più spesso delle donne. L'incidenza della sindrome di Guillain-Barré è di 1-3 casi ogni 100.000 abitanti all'anno; gli uomini si ammalano più spesso delle donne. La malattia può manifestarsi a qualsiasi età (dai 2 ai 95 anni), con un picco tra i 15 e i 35 anni e tra i 50 e i 75 anni.

La prevalenza della neuropatia motoria multifocale è di circa 1 su 100.000 abitanti, con una frequenza tre volte maggiore negli uomini rispetto alle donne. L'età media di insorgenza è di 40 anni.

I segni di polineuropatia diabetica vengono rilevati nel 10-60% dei pazienti con diabete mellito (fino al 66% con diabete mellito di tipo 1 e fino al 59% con diabete mellito di tipo 2). Alla diagnosi di diabete mellito, i segni di polineuropatia vengono rilevati nel 7,5% dei casi e, a 25 anni dall'insorgenza della malattia, nel 50%.

La polineuropatia uremica si riscontra nel 10-83% dei pazienti con insufficienza renale cronica. La probabilità del suo sviluppo è correlata non tanto all'età del paziente quanto alla durata e alla gravità dell'insufficienza renale.

La polineuropatia difterica si sviluppa nel 20% dei pazienti che hanno contratto la difterite.

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