Linfoma di Hodgkin (malattia di Hodgkin)

Il linfoma di Hodgkin (malattia di Hodgkin) è una proliferazione maligna localizzata o disseminata delle cellule del sistema linforeticolare, che colpisce principalmente il tessuto dei linfonodi, della milza, del fegato e del midollo osseo.

I sintomi includono linfoadenopatia indolore, talvolta associata a febbre, sudorazioni notturne, graduale perdita di peso, prurito, splenomegalia ed epatomegalia. La diagnosi si basa sulla biopsia linfonodale. Il trattamento è curativo al 75% e consiste in chemioterapia e/o radioterapia.

Negli Stati Uniti, ogni anno vengono diagnosticati circa 75.000 nuovi casi di linfoma di Hodgkin. Il rapporto tra uomini e donne è di 1,4:1. Il linfoma di Hodgkin è raro prima dei 10 anni e più comune tra i 15 e i 40 anni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Cause e fisiopatologia del linfoma di Hodgkin

Il linfoma di Hodgkin è il risultato della trasformazione clonale delle cellule B, che porta alla formazione di cellule di Reed-Sternberg binucleate. La causa della malattia è sconosciuta, ma esiste una correlazione con fattori ereditari e ambientali (ad esempio, professioni come la lavorazione del legno; trattamento con fenitoina, radioterapia o chemioterapia; infezione da virus di Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis herpes virus tipo 6, HIV). Il rischio di malattia è aumentato negli individui con un certo tipo di immunosoppressione (ad esempio, pazienti sottoposti a trapianto, in trattamento con immunosoppressori), nei pazienti con immunodeficienze congenite (ad esempio, atassia-telangiectasia, sindrome di Klinefelter, Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich), nei pazienti con alcune malattie autoimmuni (artrite reumatoide, sprue non tropicale, sindrome di Sjögren, LES).

La maggior parte dei pazienti presenta una lenta e progressiva compromissione dell'immunità cellulare (funzione dei linfociti T), che favorisce lo sviluppo di infezioni batteriche, fungine atipiche, virali e protozoarie. Anche l'immunità umorale (produzione di anticorpi) è compromessa nei pazienti con malattia progressiva. La sepsi è spesso causa di morte.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sintomi del morbo di Hodgkin

La maggior parte dei pazienti presenta linfonodi cervicali ingrossati e indolori. Tuttavia, può manifestarsi dolore nella zona interessata dopo aver bevuto alcol, che è uno dei primi segni della malattia, sebbene il meccanismo del dolore non sia chiaro. Un'altra manifestazione della malattia si verifica quando il tumore si diffonde attraverso il sistema reticoloendoteliale ai tessuti adiacenti. È caratterizzata dalla comparsa precoce di prurito intenso. I sintomi comuni includono febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso spontanea (>10% del peso corporeo in 6 mesi) e segni di danno ai linfonodi interni (mediastinici o retroperitoneali), agli organi viscerali (fegato) o al midollo osseo. Spesso è presente splenomegalia e può svilupparsi epatomegalia. Talvolta è presente febbre di Pel-Ebstein (alternanza di temperatura corporea elevata e normale; la temperatura corporea elevata compare per diversi giorni, poi torna normale o bassa nei giorni o nelle settimane successive). Con il progredire della malattia si verifica cachessia.

Il coinvolgimento osseo è spesso asintomatico, ma possono verificarsi lesioni osteoblastiche vertebrali (vertebre elefantine) e, meno comunemente, dolore dovuto a lesioni osteolitiche e fratture da compressione. Le lesioni intracraniche, gastriche e cutanee sono rare e suggeriscono un linfoma di Hodgkin associato all'HIV.

Le compressioni locali da parte di masse tumorali causano spesso sintomi quali ittero dovuto a ostruzione del dotto biliare intraepatico o extraepatico; edema alle gambe dovuto a ostruzione dei vasi linfatici nella regione inguinale o nella pelvi; dispnea e respiro sibilante con compressione tracheobronchiale; ascessi o cavità polmonari dovuti a infiltrazione del parenchima polmonare, che possono simulare un consolidamento lobare o una broncopolmonite. L'invasione epidurale può provocare compressione del midollo spinale e causare paraplegia. La sindrome di Horner e la paralisi laringea possono essere causate dalla compressione dei nervi cervicali e laringei ricorrenti simpatici da parte di linfonodi ingrossati. Le nevralgie possono derivare dalla compressione delle radici nervose.

Stadiazione del morbo di Hodgkin

Una volta stabilita la diagnosi, la scelta terapeutica è determinata dallo stadio della malattia. Il sistema di stadiazione comunemente utilizzato è quello di Ann Arbor, che si basa sui seguenti dati: esame obiettivo esterno; risultati di esami strumentali, tra cui TC del torace, degli organi addominali e della pelvi; biopsia del midollo osseo. La laparotomia non è un prerequisito. Altri esami per determinare lo stadio della malattia possono includere la PET e test funzionali cardiaci e polmonari.

Modifica di Cotswold del sistema di stadiazione NN RBOR per i linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin

Palcoscenico	Criteri
IO	Lesione di una zona linfoide
II	Lesione di 2 o più zone linfoidi su un lato del diaframma
III	Coinvolgimento dei linfonodi, della milza o di entrambi su entrambi i lati del diaframma
IV	Lesioni extranodali (midollo osseo, polmoni, fegato)

La sottocategoria E indica il coinvolgimento di aree extranodali adiacenti ai linfonodi interessati (ad esempio, il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici, dell'ilo polmonare con infiltrazione di aree adiacenti di tessuto polmonare è classificato come stadio HE). La categoria classificata come "A" indica l'assenza di sintomi sistemici, mentre "B" indica la presenza di sintomi sistemici (perdita di peso, febbre o sudorazioni notturne). I sintomi sistemici si riscontrano solitamente negli stadi III o IV (20-30% dei pazienti); la "X" indica la dimensione della lesione, che è superiore a 10 cm nella dimensione massima o superiore a 1/3. diametro del torace sulla radiografia.

La lettera A, in qualsiasi stadio, indica l'assenza di manifestazioni cliniche sistemiche nel paziente. La lettera B indica la presenza di almeno un sintomo sistemico nella storia clinica del paziente. La presenza di sintomi sistemici è correlata alla risposta al trattamento.

Diagnosi del linfoma di Hodgkin

Il linfoma di Hodgkin è sospettato nei pazienti con linfoadenopatia non dolente o adenopatia mediastinica rilevata tramite radiografia del torace di routine. Tale linfoadenopatia può essere causata da mononucleosi infettiva, toxoplasmosi, infezione da citomegalovirus, linfoma non-Hodgkin o leucemia. L'aspetto radiografico del torace è simile a quello del cancro polmonare, della sarcoidosi o della tubercolosi.

La radiografia del torace è solitamente seguita da una biopsia linfonodale se la TC o la PET confermano i risultati. Se solo i linfonodi mediastinici sono ingranditi, viene eseguita una mediastinoscopia o una procedura di Chamberlain (una toracotomia limitata superiore sinistra che consente la biopsia di un linfonodo mediastinico utilizzando un medianoscopio). La biopsia TC-guidata può anche essere raccomandata per diagnosticare un linfoma.

È necessario eseguire emocromo completo, VES, fosfatasi alcalina, test di funzionalità epatica e renale. Altri esami devono essere eseguiti a seconda delle indicazioni (ad esempio, risonanza magnetica per i sintomi del midollo spinale, scintigrafia ossea per l'ossalgia).

La biopsia rivela cellule di Reed-Sternberg (grandi cellule binoculari) in un caratteristico infiltrato cellulare eterogeneo costituito da istiociti, linfociti, monociti, plasmacellule ed eosinofili. Il linfoma di Hodgkin classico presenta 4 sottotipi istologici; esiste anche un tipo a predominanza linfocitaria. Alcuni antigeni presenti sulle cellule di Reed-Sternberg possono aiutare a differenziare il linfoma di Hodgkin dal linfoma non-Hodgkin (NHL) e dal linfoma di Hodgkin classico a predominanza linfocitaria.

Anomalie in altri esami possono essere rilevate, ma hanno scarso valore diagnostico. Un esame del sangue generale può mostrare una lieve leucocitosi polimorfonucleata. La linfopenia è talvolta osservata precocemente, peggiorando con la progressione della malattia. Eosinofilia e trombocitosi possono essere presenti nel 20% dei pazienti. L'anemia, spesso microcitica, si sviluppa solitamente con la progressione della malattia. L'anemia è caratterizzata da una ridotta riutilizzazione del ferro e bassi livelli sierici di ferro, una ridotta capacità di legare il ferro e un aumento del ferro nel midollo osseo. La pancitopenia si sviluppa con l'infiltrazione del midollo osseo, tipica della forma da deplezione linfoide. L'ipersplenismo può verificarsi in pazienti con marcata splenomegalia. La fosfatasi alcalina sierica può essere elevata, ma ciò non sempre indica un coinvolgimento epatico o midollare. L'aumento dei livelli di fosfatasi alcalina leucocitaria, aptoglobina sierica, VES e altri indicatori di fase acuta di solito riflettono l'attività della malattia.

Sottotipi istologici del linfoma di Hodgkin (classificazione OMS)

Tipo istologico	Caratteristiche morfologiche	Immunofenotipo	Incontrabilità
Classico
Sclerosi nodulare	Tessuto fibroso denso attorno ai noduli di Hodgkin	CD15, CD30	67%
Cellula mista	Numero moderato di cellule di Reed-Sternberg con infiltrato misto	CD30	25%
Predominanza linfoide	Poche cellule di Reed-Sternberg, molte cellule B, sclerosi reticolare	CD30
Deplezione linfoide	Numerose cellule di Reed-Sternberg e fibrosi intensa	CD30	Raramente
Tipo a predominanza linfoide nodulare
	Poche cellule neoplastiche (cellule L&H), molte piccole cellule B, caratteristiche nodulari	CD30-EMA

[ 14 ], [ 15 ]

Trattamento del linfoma di Hodgkin

Il trattamento dei pazienti con malattia in stadio IA, IIA, IB o IIB viene solitamente effettuato con chemioterapia in combinazione con radioterapia. Tale terapia porta alla guarigione dell'80% dei pazienti. Nei pazienti con massa tumorale principale nel mediastino, la durata della chemioterapia può essere più lunga e vengono utilizzati diversi regimi chemioterapici prima dell'inizio della radioterapia.

Lo stadio IIIA viene solitamente trattato con chemioterapia combinata, con o senza radioterapia della lesione primaria. La guarigione avviene nel 75-80% dei casi.

Lo stadio IIIB richiede la polichemioterapia, talvolta in combinazione con la radioterapia. La sola radioterapia non porta alla guarigione. La guarigione si ottiene nel 70-80% dei casi.

Negli stadi IVA o IVB, la polichemioterapia viene utilizzata secondo il regime ABVD [doxorubicina (Adriamicina), bleomicina, vinblastina, dacarbazina], che porta alla remissione completa nel 70-80% dei pazienti, con una sopravvivenza libera da malattia di 10-15 anni nel 50% dei pazienti. Il regime MOPP [mecloretamina, vincristina (Oncovin), procarbazina, prednisolone] non è più utilizzato a causa degli effetti collaterali, tra cui l'anemia secondaria. Sono efficaci anche i seguenti farmaci: nitrosouree, ifosfamide, cisplatino o carboplatino, etoposide. Una promettente combinazione di farmaci è Stanford V, un regime chemioterapico di 12 settimane. I pazienti che non raggiungono la remissione completa o che presentano una recidiva di malattia entro 12 mesi hanno una prognosi sfavorevole. Nei pazienti con malattia recidivante o refrattaria che hanno risposto alla chemioterapia, può essere efficace il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

Complicanze della terapia del morbo di Hodgkin

La chemioterapia con regimi MORR-like aumenta il rischio di leucemia secondaria, che di solito si sviluppa dopo 3 anni. La chemioterapia e la radioterapia aumentano il rischio di tumori solidi maligni (ad esempio, carcinoma mammario, del tratto gastrointestinale, polmonare, sarcoma dei tessuti molli). L'irradiazione mediastinica aumenta il rischio di aterosclerosi coronarica. Il rischio di carcinoma mammario aumenta nelle donne 7 anni dopo il completamento della radioterapia ai linfonodi adiacenti.

Linfoma di Hodgkin. Follow-up dopo il completamento del trattamento

Grado	Programma
Visita medica, emocromo completo, piastrine, VES, chimica del sangue	Primi 2 anni - dopo 3-4 mesi, 3-5 anni - dopo 6 mesi, > 5 anni - dopo 12 mesi
Radiografia del torace ad ogni visita se non è stata eseguita la TC del torace	Primi 2 anni - dopo 3 mesi, 3-5 anni - dopo 6 mesi, > 5 anni - dopo 12 mesi
TC degli organi del torace	I primi 2 anni - dopo 6-8 mesi, 3-5 anni - dopo 12 mesi, > 5 anni se vengono rilevate anomalie sulla radiografia
KG della cavità addominale e degli organi pelvici	Fasi I e II: primi 5 anni ogni anno, altre fasi: primi 2 anni ogni 6 mesi, da 3 a 5 anni - ogni anno
Livelli di ormone tiroideo	Ogni 6 mesi dopo l'irradiazione del collo
Mammografia annuale 7 anni dopo il trattamento	Quando irradiato sopra il diaframma in pazienti di età inferiore a 30 anni
Mammografia annuale a partire dai 37 anni	Per l'irradiazione sopra il diaframma nei pazienti di età superiore ai 30 anni

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Prognosi del linfoma di Hodgkin

Nel linfoma di Hodgkin, l'assenza di recidiva di malattia per 5 anni è considerata una guarigione; la recidiva dopo 5 anni è estremamente rara. La chemioterapia, con o senza radioterapia, consente la guarigione in oltre il 75% dei pazienti con nuova diagnosi. La scelta del trattamento è piuttosto complessa e dipende dallo stadio della malattia.