Linfomi non Hodgkin

Linfomi non Hodgkin sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da proliferazione maligna monoclonale di cellule linfoidi nelle zone linforeticolari, compresi i linfonodi, midollo osseo, milza, fegato e tratto gastrointestinale.

La malattia si manifesta solitamente con linfoadenopatia periferica. Tuttavia, in alcune forme non vi è alcun aumento dei linfonodi, ma ci sono linfociti anormali nel sangue circolante. In contrasto con il linfoma di Hodgkin, la malattia è caratterizzata dalla disseminazione del processo al momento della diagnosi. La diagnosi si basa sui risultati di una biopsia del linfonodo o del midollo osseo. Il trattamento include radiazioni e / o chemioterapia, il trapianto di cellule staminali viene di solito eseguito come terapia di salvataggio per la remissione incompleta o la recidiva della malattia.

Il linfoma non Hodgkin è più comune del linfoma di Hodgkin. In termini di frequenza di insorgenza negli Stati Uniti, si posiziona al 6 ° posto tra gli altri tumori e circa 56.000 nuovi casi di linfoma non-Hodgkin sono registrati ogni anno in tutte le fasce d'età. Tuttavia, il linfoma non Hodgkin non è una malattia, ma un'intera categoria di neoplasie linfoproliferative. Il tasso di incidenza aumenta con l'età (l'età media è di 50 anni).

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Cause dei linfomi non Hodgkin

La maggior parte dei linfomi non Hodgkin (dall'80 all'85%) sono derivati da cellule B, altrimenti la fonte di tumore è costituita da cellule T o da killer naturali. In tutti i casi, la fonte è le cellule progenitrici precoci o mature.

La ragione per il linfoma non Hodgkin è sconosciuta, anche se, come nella leucemia, ci sono forti indicazioni di malattie virali (per esempio, virus T-cell leucemia / linfoma, virus di Epstein-Barr, HIV). I fattori di rischio per lo sviluppo di linfoma non-Hodgkins sono il dell'immunodeficienza (secondaria post-trapianto immunosoppressione, AIDS, malattie immunitarie primarie, la sindrome da "occhio secco", RA), infezione di Helicobacter pylori, l'esposizione ad alcune sostanze chimiche, un precedente trattamento del linfoma di Hodgkin. Linfoma non-Hodgkin è il secondo in frequenza di comparsa di tumore nei pazienti con infezione da HIV, molti pazienti con linfoma primario è determinata da AIDS. La ri - organizzazione di C-tus è caratteristica di alcuni linfomi associati all'AIDS.

Leucemie e linfomi non-Hodgkin hanno molti sintomi comuni, poiché si verificano sia con questa che con altre patologie la proliferazione dei linfociti o dei loro precursori. In alcuni tipi di linfoma non Hodgkin, un quadro clinico simile alla leucemia con linfocitosi periferica e coinvolgimento del midollo osseo si riscontra nel 50% dei bambini e nel 20% degli adulti. La diagnosi differenziale può essere difficile, ma è di solito nei pazienti con coinvolgimento linfonodale di molti (soprattutto mediastinapnyh), una piccola quantità di cellule anomale e forme esplosione circolanti nel midollo osseo (<25%) con diagnosi di linfoma. La fase della leucemia di solito si sviluppa con linfomi aggressivi, ad eccezione del linfoma di Burkitt e dei linfomi linfoblastici.

L'ipogammaglobulinemia, causata da un progressivo calo della produzione di immunoglobuline, si verifica nel 15% dei pazienti e può predisporre allo sviluppo di gravi infezioni batteriche.

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Sintomi di linfomi non Hodgkin

In molti pazienti, la malattia si manifesta con linfoadenopatia periferica asintomatica. I linfonodi ingrossati sono elastici e mobili, successivamente si confondono con i conglomerati. Alcuni pazienti hanno una malattia localizzata, ma la maggior parte ha diverse aree di danno. La linfoadenopatia mediastinica e retroperitoneale può essere la causa dei sintomi di compressione in vari organi. Le lesioni extranodali possono dominare il quadro clinico (ad esempio, le lesioni gastriche possono simulare il cancro, il linfoma dell'intestino può causare la sindrome da malassorbimento, nei pazienti con HIV il SNC viene spesso colpito).

La pelle e le ossa sono state inizialmente colpite nel 15% dei pazienti con linfoma aggressivo e nel 7% con linfomi indolenti. A volte i pazienti con un processo pronunciato nella cavità addominale o toracica sviluppano un'ascite chilosa o un versamento pleurico causato dall'ostruzione dei dotti linfatici. Perdita di peso, febbre, sudorazione notturna e astenia indicano una malattia disseminata. I pazienti possono anche avere splenomegalia ed epatomegalia.

Due caratteristica sono tipici con NHL e rara nella malattia di Hodgkin: può verificarsi iperemia ed edema del viso e del collo a causa della compressione della vena cava superiore (sindrome della vena cava superiore o sindrome mediastinica-esimo superiore), ureterale compressione retroperitoneale e / o linfonodi pelvici dà flusso di urina attraverso l'uretere e può portare a insufficienza renale secondaria.

L'anemia è inizialmente presente nel 33% dei pazienti e si sviluppa gradualmente nella maggior parte dei pazienti. L'anemia può essere causata da: sanguinamento con linfoma del tratto digerente con o senza trombocitopenia; ipersplenismo o anemia emolitica positiva a Coombs; infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule di linfoma; Mielosoppressione causata da chemioterapia o radioterapia.

Linfoma / leucemia a cellule T (associato a HTLV-1) ha un esordio acuto, un decorso clinico violento con infiltrazione cutanea, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e leucemia. Le cellule delle leucemie sono cellule T maligne con nuclei alterati. L'ipercalcemia si presenta spesso, associata più a fattori umorali che a danno osseo.

I pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule presentano lesioni cutanee a rapida progressione, adenopatia e lesione degli organi viscerali. Questa malattia può essere confusa con il linfoma di Hodgkin o con la metastasi del cancro indifferenziato.

Messa in scena del linfoma non Hodgkin

Anche se a volte si riscontrano linfomi non Hodgkin localizzati, solitamente al momento della diagnosi, la malattia ha un carattere disseminato. Gli esami necessari per la stadiazione sono la TC del torace, dell'addome e del bacino, la biopsia del PET e del midollo osseo. La stadiazione finale dei linfomi non Hodgkin, come nel caso del linfoma di Hodgkin, si basa su dati clinici e istologici.

Classificazione dei linfomi non Hodgkin

La classificazione dei linfomi non Hodgkin continua ad evolversi, riflettendo nuove conoscenze sulla natura cellulare e le basi biologiche di queste malattie eterogenee. La più comune è la classificazione dell'OMS, che riflette l'immunofenotipo, il genotipo e la citogenetica delle cellule; ci sono altre sistematizzazioni dei linfomi (ad esempio, la classificazione di Lione). I nuovi tipi più importanti di linfomi inclusi nella classificazione dell'OMS sono i tumori linfoidi associati alle mucose; linfoma, cellule del mantello (soprattutto di diffondere piccole linfoma a cellule spaccati) e linfoma a grandi cellule anaplastico, malattia eterogenea nel 75% dei casi si verificano in cellule T, 15% - delle cellule B nel 10% dei casi - inclassificabile. Tuttavia, nonostante la varietà di tipi di linfomi, il loro trattamento spesso non è diverso, a parte i singoli tipi di linfomi a cellule T.

I linfomi sono solitamente divisi in indolenti e aggressivi. I linfomi indolenti progrediscono lentamente e "rispondono" alla terapia, ma sono incurabili. I linfomi aggressivi progrediscono rapidamente, ma "rispondono" alla terapia e sono spesso curabili.

Nei bambini, i linfomi non Hodgkin sono quasi sempre aggressivi. I linfomi follicolari e altri indolenti sono molto rari. Il trattamento dei linfomi aggressivi (Burkitt, linfoma diffuso a grandi cellule B e linfoblastica) richiede approcci speciali in relazione al coinvolgimento di tali zone come il tratto gastrointestinale (specialmente nella parte terminale dell'ileo); membrane cerebrali e altri organi (come il cervello, i testicoli). È anche necessario prendere in considerazione il possibile sviluppo degli effetti collaterali della terapia, come tumori secondari maligni, complicazioni cardiorespiratorie e la necessità di preservare la fertilità. Attualmente, i lavori di ricerca hanno lo scopo di affrontare questi problemi, oltre a studiare lo sviluppo del processo tumorale a livello molecolare, i fattori prognostici per il linfoma infantile.

Sottotipi di linfoma non Hodgkin (classificazione WHO)

Tumori a cellule B

Tumori a cellule T e NK

Dai precursori delle cellule B Leucemia linfoblastica B / linfoma da progenitori delle cellule B Delle cellule B mature Leucemia linfocitica cronica a cellule B / linfoma linfocitico a piccole cellule. Leucemia prolinfocitica delle cellule B Linfoma linfoplasmocitico Linfoma a cellule B dalle cellule della zona marginale della milza. Leucemia a cellule capellute. Mieloma plasmochinetico / plasmocitoma. Linfoma extranodale delle cellule B della zona marginale del tessuto linfoide (linfoma MALT). Linfoma a cellule B nodali da cellule nella zona marginale. Linfoma follicolare Linfoma dalle cellule della zona del mantello. Linfomi diffusi a grandi cellule B. (compreso linfoma a cellule B a grandi cellule mediastiniche, linfoma principalmente essudativo). Linfoma di Burkitt

Dai progenitori delle cellule T Leucemia linfoblastica / linfoma da progenitori delle cellule T. Di cellule T mature Leucemia prolinfocitica a cellule T. Leucemia a cellule T da grandi globuli bianchi granulari. Leucemia delle cellule NK aggressive. Leucemia a cellule T / linfoma adulte (HTLV1-positivo). Linfoma extranodale 1MKD, tipo nasale. Linfoma epatosplenico a cellule T Linfoma a cellule T sottocutaneo simile a panniculite. Micosi dei funghi / Sindrome cesareo. Linfoma anaplastico a grandi cellule da cellule T / NK, tipo cutaneo primario. Linfoma periferico delle cellule T, non specifico. Linfoma angioimmunoblastico a cellule T

MALT - tessuto linfoide associato alle mucose.

NK è un killer naturale.

HTLV 1 (virus della leucemia a cellule T umane 1) è un virus della leucemia a cellule T umane 1.

Aggressivo.

Indolente.

Indolente, ma rapidamente progressivo.

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Diagnosi di linfomi non Hodgkin

Il linfoma non Hodgkin è sospettato in pazienti con linfoadenopatia indolore o quando viene rilevata adenopatia mediastinica durante la radiografia del torace di routine. La linfoadenopatia indolore può derivare da mononucleosi infettiva, toxoplasmosi, infezione da citomegalovirus o leucemia.

I dati radiografici possono essere simili al cancro del polmone, alla sarcoidosi o alla tubercolosi. Meno spesso la malattia viene rilevata in relazione alla linfocitosi nel sangue periferico e alla presenza di sintomi non specifici. In questi casi, viene fatta una diagnosi differenziale con la leucemia, un'infezione causata dal virus Epstein-Barr e dalla sindrome di Duncan.

Eseguita petto radiografia, se non è stata eseguita precedentemente, nonché linfonodo biopsia se linfoadenopatia confermato in CG o PET. Se ci sono linfonodi mediastinici ingrossati, il paziente deve sottoporsi a una biopsia del linfonodo sotto il controllo di CG o mediastinoscopia. I seguenti test sono eseguiti di routine: analisi del sangue generale, fosfatasi alcalina, test funzionali renali ed epatici, LDH, acido urico. Altri esami vengono eseguiti sulla base di dati preliminari (ad esempio, risonanza magnetica con sintomi di compressione del midollo spinale o anomalie del SNC).

I criteri istologici per la biopsia sono la violazione della normale struttura del linfonodo e dell'invasione della capsula, così come il rilevamento di cellule tumorali caratteristiche nel tessuto adiposo adiacente. L'immunofenotipizzazione determina la natura delle cellule, identifica sottotipi specifici e aiuta a determinare la prognosi e le tattiche della gestione del paziente; questi studi dovrebbero essere eseguiti anche su cellule del sangue periferico. La presenza dell'antigene panellocitico CD45 aiuta a escludere il cancro metastatico, che si riscontra spesso nella diagnosi differenziale di tipi di cancro indifferenziati. La determinazione dell'antigene totale dei leucociti e del riarrangiamento dei geni (documenti B-o clonalità delle cellule T) viene eseguita necessariamente su tessuti fissi. Gli studi citogenetici e la citometria a flusso richiedono campioni di biopsia fresca.

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Trattamento dei linfomi non Hodgkin

Il trattamento del linfoma non Hodgkin varia considerevolmente a seconda del tipo di linfoma cellulare, e ci sono molti programmi di trattamento che non ci permettono di soffermarci sul loro esame dettagliato. Approcci fondamentalmente diversi alla terapia di stadi linfoma localizzati e disseminati, nonché linfomi aggressivi e indolenti.

La forma localizzata del linfoma non Hodgkin (fasi I e II)

La diagnosi di linfoma indolente è raramente stabilita nella fase di lesione localizzata, ma in presenza di tale lesione, la radioterapia regionale può portare a una remissione a lungo termine. Tuttavia, più di 10 anni dopo la radioterapia, la malattia può ripresentarsi.

Circa la metà dei pazienti con linfomi aggressivi viene rilevata nella fase di lesioni localizzate, in cui la polichemioterapia in combinazione con radioterapia regionale o senza di essa è solitamente efficace. I pazienti con linfoma linfoblastico o linfoma di Burkitt, anche con lesioni localizzate, devono essere trattati con regimi di polichemioterapia intensiva con la prevenzione del danno al SNC. Potrebbe essere necessaria una terapia di supporto (con linfoma linfoblastico), ma è comunque possibile una completa guarigione.

La forma comune del linfoma non Hodgkin (stadio III e IV)

Esistono diversi approcci alla terapia dei linfomi indolenti. Si può applicare un approccio "guarda e aspetta", la terapia con un farmaco alchilante o una combinazione di 2 o 3 farmaci chemioterapici. La scelta delle tattiche di trattamento si basa su una serie di criteri, tra cui l'età, lo stato generale, la prevalenza della malattia, la dimensione del tumore, la variante istologica e l'efficacia attesa del trattamento. Rituximab efficace (anticorpi anti-CD20 alle cellule B) e altri farmaci biologici che vengono utilizzati in combinazione con chemioterapia o in monoterapia. Promettenti sono i rapporti recenti sull'uso di anticorpi coniugati con radioisotopi. Sebbene la sopravvivenza dei pazienti possa essere stimata in anni, la prognosi a lungo termine è sfavorevole a causa del verificarsi di recidive tardive.

Per i pazienti con linfoma aggressivo a cellule B (ad esempio, diffuso a grandi cellule B) standard è una combinazione di R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone). La regressione completa della malattia si verifica in più del 70% dei pazienti e dipende dalla categoria di rischio (definita da MPI). Più del 70% dei pazienti con una risposta completa al trattamento guarisce, le riacutizzazioni 2 anni dopo il completamento del trattamento sono rare.

L'efficacia del trapianto autologo nella prima linea di terapia è allo studio. In accordo con l'MPI, i pazienti ad alto rischio possono essere selezionati per il trattamento con regimi con intensificazione della dose. Al momento, si sta studiando se una tale tattica terapeutica aumenti le possibilità di una cura. Anche i singoli pazienti con linfoma delle cellule nella zona del mantello possono essere candidati per questo tipo di terapia.

Recidiva di linfoma aggressivo

La prima recidiva dopo la prima linea di terapia è quasi sempre trattata con trapianto autologo di cellule staminali. I pazienti devono avere meno di 70 anni con uno stato generale soddisfacente, rispondere alla chemioterapia standard e avere il numero richiesto di cellule staminali CD34 + raccolte (il recinto è costituito da sangue periferico o midollo osseo). La terapia mieloablativa di consolidamento comprende la chemioterapia con o senza radioterapia. Si sta studiando la fattibilità dell'uso dell'immunoterapia (ad esempio, rituximab, vaccinazione, IL-2) dopo il completamento della chemioterapia.

Con il trapianto allogenico, le cellule staminali vengono raccolte da un donatore compatibile (fratello, sorella o donatore non compatibile compatibile). Il trapianto allogenico fornisce un duplice effetto: il ripristino dell'ematopoiesi normale e l'effetto "trapianto contro malattia".

Il recupero è previsto nel 30-50% dei pazienti con linfoma aggressivo sottoposto a terapia mieloablativa. Con linfomi indolenti, il recupero dopo trapianto autologo è dubbio, sebbene la remissione possa essere ottenuta più spesso che con la sola terapia palliativa. La mortalità dei pazienti dopo l'applicazione del regime mieloablativo è del 2-5% dopo trapianto autologo e circa del 15% dopo allogenico.

Le conseguenze della chemioterapia standard e ad alte dosi sono tumori secondari, mielodisplasia e leucemia mieloblastica acuta. La chemioterapia combinata con la radioterapia aumenta questo rischio, sebbene l'incidenza di queste complicanze non superi il 3%.

Prognosi dei linfomi non Hodgkin

La prognosi per i pazienti con linfoma a cellule T è solitamente peggiore rispetto ai pazienti con linfoma a cellule B, sebbene l'uso di nuovi programmi di trattamento intensivo migliori la prognosi.

La sopravvivenza dipende anche da molti fattori. L'indice prognostico internazionale (IPI) è spesso usato nei linfomi aggressivi. Si basa su 5 fattori di rischio: età superiore a 60 anni, stato generale insufficiente [secondo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], aumento della LDH, lesioni extranodali, stadio III o IV. L'efficacia del trattamento si deteriora con l'aumento del numero di fattori di rischio; la sopravvivenza reale dipende anche dal tipo di cellule del tumore, per esempio, nel linfoma a grandi cellule, la sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con fattore di rischio 0 o 1 è del 76%, mentre nei pazienti con 4 o 5 fattori di rischio, solo il 26%. Di solito i pazienti che hanno> 2 fattori di rischio devono essere sottoposti a un trattamento più aggressivo o sperimentale. Nei linfomi indolenti, viene utilizzato un indice prognostico internazionale modificato per il linfoma follicolare (FLIPI).