Linfoma non Hodgkin

I linfomi non-Hodgkin sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate dalla proliferazione monoclonale di cellule linfoidi maligne nelle zone linforeticolari, tra cui linfonodi, midollo osseo, milza, fegato e tratto gastrointestinale.

La malattia si presenta solitamente con linfoadenopatia periferica. Tuttavia, in alcune forme non si osserva ingrossamento dei linfonodi, ma sono presenti linfociti anomali nel sangue circolante. A differenza del linfoma di Hodgkin, la malattia è caratterizzata dalla disseminazione del processo al momento della diagnosi. La diagnosi si basa sui risultati di una biopsia linfonodale o del midollo osseo. Il trattamento include radioterapia e/o chemioterapia; il trapianto di cellule staminali viene solitamente eseguito come terapia di salvataggio in caso di remissione incompleta o recidiva della malattia.

Il linfoma non-Hodgkin è più comune del linfoma di Hodgkin. È il sesto tumore più comune negli Stati Uniti, con circa 56.000 nuovi casi di linfoma non-Hodgkin segnalati ogni anno in tutte le fasce d'età. Tuttavia, il linfoma non-Hodgkin non è una singola malattia, ma una categoria di neoplasie linfoproliferative. Il tasso di incidenza aumenta con l'età (età mediana 50 anni).

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Cause del linfoma non-Hodgkin

La maggior parte dei linfomi non-Hodgkin (80-85%) ha origine dai linfociti B, mentre la restante parte ha origine dai linfociti T o dalle cellule natural killer. In tutti i casi, l'origine è rappresentata da cellule progenitrici precoci o mature.

La causa dei linfomi non-Hodgkin è sconosciuta, sebbene, come per la leucemia, vi siano forti indicazioni di un'origine virale (ad esempio, virus della leucemia/linfoma umano a cellule T, virus di Epstein-Barr, HIV). I fattori di rischio per lo sviluppo di linfomi non-Hodgkin includono immunodeficienza (immunosoppressione secondaria post-trapianto, AIDS, malattie immunitarie primarie, sindrome dell'occhio secco, AR), infezione da Helicobacter pylori, esposizione a determinate sostanze chimiche e precedente trattamento per il linfoma di Hodgkin. I linfomi non-Hodgkin sono il secondo tumore più comune nei pazienti con infezione da HIV e molti pazienti con linfoma primario sviluppano l'AIDS. Il riarrangiamento C-myc è caratteristico di alcuni linfomi associati all'AIDS.

Leucemia e linfomi non-Hodgkin presentano molte caratteristiche comuni, poiché entrambe le patologie comportano la proliferazione dei linfociti o dei loro precursori. In alcuni tipi di linfomi non-Hodgkin, un quadro clinico simile alla leucemia con linfocitosi periferica e coinvolgimento del midollo osseo è presente nel 50% dei bambini e nel 20% degli adulti. La diagnosi differenziale può essere difficile, ma il linfoma viene solitamente diagnosticato in pazienti con coinvolgimento di numerosi linfonodi (soprattutto mediastinici), un numero limitato di cellule anomale circolanti e forme blastiche nel midollo osseo (< 25%). La fase leucemica si sviluppa solitamente nei linfomi aggressivi, ad eccezione del linfoma di Burkitt e dei linfomi linfoblastici.

L'ipogammaglobulinemia, causata da una progressiva diminuzione della produzione di immunoglobuline, si verifica nel 15% dei pazienti e può predisporre allo sviluppo di gravi infezioni batteriche.

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Sintomi del linfoma non-Hodgkin

In molti pazienti, la malattia si manifesta con una linfoadenopatia periferica asintomatica. I linfonodi ingrossati sono elastici e mobili, per poi fondersi in conglomerati. In alcuni pazienti, la malattia è localizzata, ma nella maggior parte dei casi sono presenti molteplici aree di coinvolgimento. La linfoadenopatia mediastinica e retroperitoneale può causare sintomi compressivi in vari organi. Le lesioni extranodali possono dominare il quadro clinico (ad esempio, il coinvolgimento gastrico può simulare un cancro; il linfoma intestinale può causare una sindrome da malassorbimento; nei pazienti con HIV, il sistema nervoso centrale è spesso interessato).

La cute e le ossa sono inizialmente coinvolte nel 15% dei pazienti con linfomi aggressivi e nel 7% dei pazienti con linfomi indolenti. Occasionalmente, i pazienti con malattia estesa a livello addominale o toracico sviluppano ascite chilosa o versamenti pleurici a causa dell'ostruzione dei dotti linfatici. Perdita di peso, febbre, sudorazioni notturne e astenia indicano una malattia disseminata. I pazienti possono anche presentare splenomegalia ed epatomegalia.

Due caratteristiche sono tipiche del linfoma non-Hodgkin e rare nel linfoma di Hodgkin: possono presentarsi vampate di calore e gonfiore del viso e del collo dovuti alla compressione della vena cava superiore (sindrome della vena cava superiore o sindrome del mediastino superiore), la compressione dell'uretere da parte dei linfonodi retroperitoneali e/o pelvici compromette il flusso di urina attraverso l'uretere e può portare a insufficienza renale secondaria.

L'anemia è presente inizialmente nel 33% dei pazienti e si sviluppa gradualmente nella maggior parte dei casi. L'anemia può essere dovuta alle seguenti cause: sanguinamento da linfoma gastrointestinale con o senza trombocitopenia; ipersplenismo o anemia emolitica Coombs-positiva; infiltrazione del midollo osseo da parte di cellule linfomatose; mielosoppressione causata da chemioterapia o radioterapia.

Il linfoma/leucemia a cellule T (associato a HTLV-1) ha un esordio acuto, un decorso clinico vigoroso con infiltrazione cutanea, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e leucemia. Le cellule leucemiche sono cellule T maligne con nuclei alterati. Spesso si sviluppa ipercalcemia, associata più a fattori umorali che a lesioni ossee.

I pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule presentano lesioni cutanee a rapida progressione, adenopatia e coinvolgimento degli organi viscerali. La malattia può essere confusa con il linfoma di Hodgkin o con metastasi di tumore indifferenziato.

Stadiazione dei linfomi non-Hodgkin

Sebbene occasionalmente si verifichino linfomi non-Hodgkin localizzati, la malattia è solitamente disseminata al momento della diagnosi. Gli esami di stadiazione includono TC del torace, dell'addome e della pelvi, PET e biopsia del midollo osseo. La stadiazione definitiva dei linfomi non-Hodgkin, come del linfoma di Hodgkin, si basa sui reperti clinici e istologici.

Classificazione dei linfomi non-Hodgkin

La classificazione dei linfomi non-Hodgkin continua a evolversi, riflettendo le nuove conoscenze sulla natura cellulare e le basi biologiche di queste malattie eterogenee. La più utilizzata è la classificazione OMS, che riflette l'immunofenotipo, il genotipo e la citogenetica delle cellule; esistono altre sistematizzazioni dei linfomi (ad esempio, la classificazione di Lione). I nuovi tipi di linfoma più importanti inclusi nella classificazione OMS sono i tumori linfoidi associati alle mucose; il linfoma a cellule mantellari (precedentemente noto come linfoma diffuso a piccole cellule con clivaggio); e il linfoma anaplastico a grandi cellule, una malattia eterogenea di origine a cellule T nel 75% dei casi, a cellule B nel 15% e non classificabile nel 10%. Tuttavia, nonostante la diversità dei tipi di linfoma, il loro trattamento è spesso lo stesso, fatta eccezione per i singoli tipi di linfoma a cellule T.

I linfomi sono generalmente suddivisi in indolenti e aggressivi. I linfomi indolenti progrediscono lentamente e rispondono alla terapia, ma sono incurabili. I linfomi aggressivi progrediscono rapidamente, ma rispondono alla terapia e sono spesso curabili.

Nei bambini, i linfomi non-Hodgkin sono quasi sempre aggressivi. I linfomi follicolari e gli altri linfomi indolenti sono molto rari. Il trattamento dei linfomi aggressivi (di Burkitt, diffuso a grandi cellule B e linfoblastico) richiede approcci specifici a causa del coinvolgimento di aree come il tratto gastrointestinale (specialmente nell'ileo terminale), le meningi e altri organi (come l'encefalo e i testicoli). È inoltre necessario considerare il possibile sviluppo di effetti collaterali della terapia, come tumori secondari, complicanze cardiorespiratorie e la necessità di preservare la fertilità. Attualmente, la ricerca è volta a risolvere questi problemi, nonché a studiare lo sviluppo del processo tumorale a livello molecolare e i fattori prognostici del linfoma infantile.

Sottotipi di linfoma non-Hodgkin (classificazione OMS)

Tumori a cellule B

Tumori delle cellule T e NK

Dai precursori delle cellule B Leucemia/linfoma linfoblastico precursore delle cellule B Da cellule B mature Leucemia linfatica cronica a cellule B/linfoma linfocitario a piccole cellule. Leucemia prolinfocitica a cellule B. Linfoma linfoplasmacitico. Linfoma splenico a cellule B della zona marginale. Leucemia a cellule capellute. Mieloma/plasmocitoma delle plasmacellule. Linfoma a cellule B del tessuto linfoide della zona marginale extranodale (linfoma MALT). Linfoma a cellule B della zona marginale nodale. Linfoma follicolare. Linfoma a cellule mantellari. Linfomi diffusi a grandi cellule B (inclusi il linfoma mediastinico a grandi cellule B e il linfoma essudativo primario). Linfoma di Burkitt

Dai precursori delle cellule T Leucemia/linfoma linfoblastico da precursori delle cellule T. Da cellule T mature Leucemia prolinfocitica a cellule T. Leucemia a cellule T dei grandi leucociti granulari. Leucemia aggressiva delle cellule NK. Leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto (HTLV1-positivo). Linfoma extranodale a cellule I-MKD, tipo nasale. Linfoma epatosplenico a cellule T. Linfoma a cellule T sottocutaneo simile alla pannicolite. Micosi fungoide/sindrome di Sezary. Linfoma anaplastico a grandi cellule T/NK, tipo cutaneo primario. Linfoma periferico a cellule T, aspecifico. Linfoma angioimmunoblastico a cellule T

MALT - tessuto linfoide associato alle mucose.

NK - killer naturali.

HTLV 1 (virus della leucemia a cellule T umana di tipo 1) - virus della leucemia a cellule T umana di tipo 1.

Aggressivo.

Indolente.

Indolente ma in rapida evoluzione.

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Diagnosi dei linfomi non-Hodgkin

Il linfoma non-Hodgkin è sospettato in pazienti con linfoadenopatia non dolente o quando viene rilevata un'adenopatia mediastinica alla radiografia del torace di routine. La linfoadenopatia non dolente può essere causata da mononucleosi infettiva, toxoplasmosi, infezione da citomegalovirus o leucemia.

I reperti radiografici possono assomigliare a quelli del cancro polmonare, della sarcoidosi o della tubercolosi. Meno comunemente, la malattia viene diagnosticata a causa della linfocitosi nel sangue periferico e di sintomi aspecifici. In questi casi, la diagnosi differenziale include leucemia, infezione da virus di Epstein-Barr e sindrome di Duncan.

Viene eseguita una radiografia del torace, se non precedentemente eseguita, e una biopsia linfonodale se la linfoadenopatia è confermata da CG o PET. Se i linfonodi mediastinici sono ingrossati, il paziente deve sottoporsi a biopsia linfonodale sotto controllo CG o mediastinoscopia. I seguenti esami vengono eseguiti di routine: emocromo completo, fosfatasi alcalina, test di funzionalità renale ed epatica, LDH, acido urico. Altri esami vengono eseguiti sulla base di dati preliminari (ad esempio, RM per sintomi di compressione del midollo spinale o anomalie del sistema nervoso centrale).

I criteri istologici per la biopsia includono la rottura della normale struttura linfonodale e l'invasione della capsula, nonché il rilevamento di cellule tumorali caratteristiche nel tessuto adiposo adiacente. L'immunofenotipizzazione determina la natura delle cellule, identifica sottotipi specifici e contribuisce a determinare la prognosi e la gestione del paziente; questi studi dovrebbero essere eseguiti anche su cellule del sangue periferico. La presenza dell'antigene pan-leucocitario CD45 aiuta a escludere il cancro metastatico, che viene spesso rilevato nella diagnosi differenziale dei tumori indifferenziati. La determinazione dell'antigene leucocitario comune e del riarrangiamento genico (documenta la clonalità delle cellule B o T) è obbligatoria sui tessuti fissati. Gli studi citogenetici e la citometria a flusso richiedono biopsie a fresco.

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Trattamento dei linfomi non-Hodgkin

Il trattamento del linfoma non-Hodgkin varia significativamente a seconda del tipo di linfoma e i programmi terapeutici sono numerosi, il che non ci consente di analizzarli in dettaglio. Gli approcci al trattamento degli stadi localizzati e disseminati del linfoma, così come dei linfomi aggressivi e indolenti, sono fondamentalmente diversi.

Linfoma non-Hodgkin localizzato (stadio I e II)

Il linfoma indolente viene raramente diagnosticato in stadio localizzato, ma in presenza di malattia localizzata, la radioterapia regionale può portare a una remissione a lungo termine. Tuttavia, la malattia può recidivare anche dopo oltre 10 anni dalla radioterapia.

Circa la metà dei pazienti con linfomi aggressivi riceve una diagnosi in stadio localizzato, nel qual caso la polichemioterapia, con o senza radioterapia regionale, è generalmente efficace. I pazienti con linfomi linfoblastici o linfoma di Burkitt, anche con malattia localizzata, devono essere trattati con regimi di polichemioterapia intensiva con profilassi del sistema nervoso centrale. Potrebbe essere necessaria una terapia di mantenimento (per il linfoma linfoblastico), ma è possibile una guarigione completa.

Forma comune di linfoma non-Hodgkin (stadi III e IV)

Esistono diversi approcci al trattamento dei linfomi indolenti. Si può ricorrere a un approccio di osservazione e attesa, alla terapia con un singolo agente alchilante o a una combinazione di 2 o 3 agenti chemioterapici. La scelta della strategia terapeutica si basa su diversi criteri, tra cui età, performance status, estensione della malattia, dimensioni del tumore, variante istologica e risposta attesa al trattamento. Il rituximab (anticorpo anti-CD20 contro le cellule B) e altri agenti biologici sono efficaci, utilizzati in combinazione con la chemioterapia o in monoterapia. Recenti studi su anticorpi coniugati a radioisotopi sono promettenti. Sebbene la sopravvivenza possa essere misurata in anni, la prognosi a lungo termine è sfavorevole a causa del verificarsi di recidive tardive.

Per i pazienti con linfomi aggressivi a cellule B (ad es. linfoma diffuso a grandi cellule B), la combinazione standard è R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone). La regressione completa della malattia si verifica in oltre il 70% dei pazienti e dipende dalla categoria di rischio (definita dall'IPI). Oltre il 70% dei pazienti con risposta completa al trattamento guarisce; le recidive dopo 2 anni dal completamento del trattamento sono rare.

L'uso del trapianto autologo nella terapia di prima linea è in fase di studio. Secondo l'IPT, i pazienti ad alto rischio potrebbero essere selezionati per regimi a dose intensificata. È attualmente in fase di studio se questa strategia di trattamento migliori le possibilità di guarigione. Anche pazienti selezionati con linfoma a cellule mantellari potrebbero essere candidati a questo tipo di terapia.

Recidiva del linfoma aggressivo

La prima recidiva dopo la terapia di prima linea viene quasi sempre trattata con trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche. I pazienti devono avere meno di 70 anni, avere un buon performance status, rispondere alla chemioterapia standard e avere il numero richiesto di cellule staminali CD34+ prelevate (da sangue periferico o midollo osseo). La terapia mieloablativa di consolidamento include chemioterapia con o senza radioterapia. L'uso dell'immunoterapia (ad esempio, rituximab, vaccinazione, IL-2) dopo il completamento della chemioterapia è in fase di studio.

Nel trapianto allogenico, le cellule staminali vengono prelevate da un donatore compatibile (fratello, sorella o donatore non consanguineo compatibile). Il trapianto allogenico offre un duplice effetto: il ripristino dell'emopoiesi normale e un effetto "trapianto contro malattia".

La guarigione è prevista nel 30-50% dei pazienti con linfomi aggressivi trattati con terapia mieloablativa. Nei linfomi indolenti, la guarigione dopo trapianto autologo è dubbia, sebbene la remissione possa essere ottenuta più frequentemente rispetto alla sola terapia palliativa. La mortalità dei pazienti dopo l'uso di un regime mieloablativo varia dal 2 al 5% dopo trapianto autologo e circa il 15% dopo trapianto allogenico.

Le conseguenze della chemioterapia standard e ad alte dosi sono tumori secondari, mielodisplasia e leucemia mieloide acuta. La chemioterapia in combinazione con la radioterapia aumenta questo rischio, sebbene l'incidenza di queste complicanze non superi il 3%.

Prognosi dei linfomi non-Hodgkin

La prognosi per i pazienti affetti da linfoma a cellule T è generalmente peggiore rispetto a quella dei pazienti affetti da linfoma a cellule B, sebbene i nuovi programmi di trattamento intensivo stiano migliorando la prognosi.

La sopravvivenza dipende anche da molti fattori. L'Indice Prognostico Internazionale (IPI) è spesso utilizzato per i linfomi aggressivi. Si basa su 5 fattori di rischio: età superiore a 60 anni, scarso performance status [secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], livelli elevati di LDH, malattia extranodale, stadio III o IV. L'efficacia del trattamento peggiora con l'aumento del numero di fattori di rischio; la sopravvivenza effettiva dipende anche dal tipo cellulare del tumore: ad esempio, nel linfoma a grandi cellule, la sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con 0 o 1 fattore di rischio è del 76%, mentre nei pazienti con 4 o 5 fattori di rischio è solo del 26%. In genere, i pazienti con > 2 fattori di rischio dovrebbero sottoporsi a un trattamento più aggressivo o sperimentale. Per i linfomi indolenti, viene utilizzato un Indice Prognostico Internazionale del Linfoma Follicolare (FLIPI) modificato.