Uso della terapia ormonale nell'iperplasia endometriale atipica

Il carcinoma endometriale (EC) è la principale forma nosologica tra le malattie onco-ginecologiche e due terzi delle pazienti appartengono alla prima variante patogenetica e presentano alterazioni precancerose che precedono questo processo: l'iperplasia endometriale atipica (AGE). Le tendenze moderne nel trattamento del cancro e delle lesioni precancerose consistono nell'uso di metodi di conservazione degli organi e gli approcci esistenti al trattamento delle pazienti con iperplasia endometriale atipica hanno un'efficacia variabile: dalla guarigione completa alla recidiva e all'ulteriore progressione. Tale disparità negli indicatori di efficacia è associata alle caratteristiche biologiche dei processi patologici nell'endometrio e richiede la ricerca di nuovi marcatori prognostici. La metilazione del gene ESR può essere un marcatore biologico che determina l'aggressività del processo patologico nell'endometrio e l'efficacia del trattamento. Inoltre, nel 15-40% dei casi di carcinoma endometriale, il tumore presenta un'elevata instabilità genetica, rivelata dai risultati dell'analisi dei marcatori microsatellite: l'instabilità microsatellite (MSI+). Ciò significa che i geni degli enzimi di riparazione del DNA potrebbero essere mutanti. Si presume che l'MSI si sviluppi in caso di patologia endometriale benigna e contribuisca alla progressione della malattia, il che richiede ulteriori studi.

Pertanto, la determinazione della relazione tra l'efficacia del trattamento dell'iperplasia endometriale atipica e il danno molecolare sottostante apre prospettive per l'identificazione di nuovi marcatori per migliorare i risultati della terapia e la prevenzione del carcinoma endometriale.

Lo scopo dello studio era quello di indagare l'efficacia clinica, il tasso di recidiva e la progressione dell'iperplasia endometriale atipica mediante terapia ormonale in pazienti in base all'età, alla presenza di MSI e alla metilazione del gene ESR.

Sono state esaminate 67 pazienti con iperplasia endometriale atipica di età compresa tra 35 e 69 anni, con un'età media di 55,7±5,3 anni. Le pazienti sono state suddivise in 3 gruppi: gruppo 1 - pazienti con MSI (n = 15); gruppo 2 - pazienti con metilazione del gene ESR (n = 22); gruppo 3 - pazienti con MSI e metilazione del gene ESR (n = 10). Il gruppo di controllo era costituito da 20 pazienti con AGE senza le anomalie genetiche studiate. La diagnosi in tutti i casi è stata verificata morfologicamente dopo curettage diagnostico e/o isteroscopia con biopsia mirata. L'esame istologico dei tessuti è stato effettuato secondo la tecnica standard.

In tutte le pazienti, la presenza di MSI+ e la metilazione del gene ESR sono state studiate nel tessuto utilizzando il metodo della reazione a catena della polimerasi. Dopo l'isolamento del DNA dal tessuto (endometrio iperplastico), la metilazione della regione promotore del gene ESR è stata rilevata utilizzando il metodo del fenolo, per il quale il DNA è stato trattato con enzimi di restrizione metil-sensibili. La presenza del genoma MSI+ è stata determinata utilizzando i marcatori BAT 25 e BAT 26. Gli studi sono stati condotti presso il laboratorio Virola dell'Accademia Medica di Formazione Post-Laurea di Kharkiv. Tutte le pazienti sono state sottoposte a terapia ormonale secondo lo schema previsto dal Protocollo del Ministero della Salute dell'Ucraina del 31.12.2004, n. 676. L'efficacia della terapia ormonale è stata valutata in base alla frequenza di disturbi, ricadute e progressione della malattia. I dati ottenuti a seguito dello studio sono stati elaborati utilizzando metodi statistici di variazione generalmente accettati, utilizzando il criterio χ2-.

I dati ottenuti sull'efficacia clinica della terapia ormonale in pazienti in età riproduttiva e perimenopausale con iperplasia endometriale atipica, in base alla presenza di metilazione del gene MSI+ e del gene ESR, hanno mostrato che la frequenza di perdite ematiche acicliche prima del trattamento era approssimativamente la stessa in termini percentuali, indipendentemente dalla presenza di instabilità microsatellite, disturbo epigenetico del gene ESR o di entrambi i tipi di patologie genetiche nelle pazienti. Dopo 3 mesi di trattamento, la frequenza di perdite ematiche acicliche nel gruppo di controllo e in presenza di entrambi i tipi di patologie è diminuita di 1,5 volte, in presenza di MSI+ nelle donne di 1,25 volte e nel gruppo con metilazione del gene ESR di 1,4 volte. Dopo la fine del trattamento, il sintomo analizzato è stato rilevato molto meno frequentemente e il maggiore effetto clinico è stato osservato nel gruppo di controllo (la frequenza dei disturbi è diminuita di 6 volte). In altri gruppi di pazienti, la frequenza di perdite ematiche acicliche è diminuita in misura minore ed è dipesa dal tipo di alterazioni genetiche. Il miglior effetto clinico è stato ottenuto nei pazienti con disturbi epigenetici del gene ESR (la frequenza dei disturbi è diminuita di 3,5 volte), mentre il peggiore è stato ottenuto nel gruppo di pazienti con una combinazione del fenotipo MSI+ e dell'espressione alterata del gene ESR (la frequenza dei disturbi è diminuita di 1,5 volte).

Prima dell'inizio del trattamento, la frequenza delle emorragie pre e post mestruali nei gruppi analizzati inizialmente differiva: le emorragie si verificavano meno spesso nel gruppo di pazienti con entrambi i tipi di disturbi genetici (30%) e più spesso nelle pazienti con presenza di metilazione del gene ESR (45% dei casi).

L'analisi ad interim dell'efficacia del trattamento ha mostrato chiare dinamiche positive in tutti i gruppi di pazienti. Dopo il completamento della terapia, l'effetto migliore è stato ottenuto nel gruppo di controllo e nel gruppo 2: la frequenza dei disturbi è diminuita rispettivamente di 8 e 5 volte. L'efficacia del trattamento nei pazienti con instabilità microsatellitare (gruppo 1) o con entrambi i tipi di malattie genetiche (gruppo 3) è stata inferiore (la frequenza dei disturbi è diminuita di 3 volte).

La frequenza della menorragia prima del trattamento variava dal 33,3% nelle pazienti con fenotipo MSI+ al 50% nelle pazienti del gruppo di controllo. L'effetto del trattamento dopo 3 mesi è stato riscontrato in tutti i gruppi di pazienti (da 1,25 volte in presenza del fenotipo MSI+ a 2,5 volte nel gruppo di controllo). Dopo il completamento del trattamento, la frequenza della menorragia è diminuita significativamente, ma anche le fluttuazioni di efficacia sono state significative. L'effetto maggiore è stato osservato nel gruppo di controllo e nelle pazienti del gruppo 1 (la frequenza della menorragia è diminuita rispettivamente di 10 e 5 volte).

Prima del trattamento, il dolore addominale inferiore associato alle mestruazioni è stato osservato nel 20-31,8% dei casi. L'analisi ad interim dell'efficacia del trattamento ha mostrato dinamiche positive in tutti i gruppi di pazienti, ad eccezione delle pazienti con MSI+. Allo stesso tempo, dopo 6 mesi, l'efficacia del trattamento è stata osservata in tutti i gruppi: la frequenza dei disturbi è diminuita di 5 volte nel gruppo di controllo; di 3,5 volte nel gruppo con disturbo epigenetico del gene ESR; e nelle pazienti con MSI+ e con entrambi i tipi di disturbi genetici, il dolore addominale inferiore associato alle mestruazioni è scomparso.

Il dolore addominale inferiore non associato alle mestruazioni era meno comune rispetto a quello associato alle mestruazioni, e la sua frequenza variava dal 13,3% (gruppo 1) al 20,0% (gruppo 3). La valutazione dei risultati della terapia a 3 mesi dall'inizio ha rivelato un risultato positivo in tutti i gruppi di pazienti, ad eccezione delle pazienti con una combinazione di MSI+ con metilazione del gene ESR. Dopo il completamento del trattamento, la sua efficacia è stata osservata in tutti i gruppi di pazienti ed è stata caratterizzata dalla scomparsa del dolore addominale inferiore non associato alle mestruazioni, ad eccezione delle pazienti con una disfunzione del gene ESR, nelle quali la frequenza di questo sintomo è diminuita di 3 volte.

Pertanto, l'analisi condotta sull'efficacia clinica della terapia ormonale in pazienti in età riproduttiva e perimenopausale con iperplasia endometriale atipica, in base alla presenza di MSI+ e disfunzione del gene ESR, ci ha permesso di stabilire diverse tendenze. In primo luogo, la maggior parte delle pazienti in tutti i gruppi presentava una frequenza simile di disturbi prima dell'inizio del trattamento. Le differenze consistevano nella frequenza di menorragia e, in misura minore, di dolore addominale inferiore. Tuttavia, questi sintomi non dipendevano dalle patologie genetiche analizzate. In secondo luogo, l'analisi dell'efficacia del trattamento, effettuata dopo 3 mesi, ha mostrato che in questa fase vi è una chiara tendenza a ridurre la frequenza dei sintomi tipici. Questa tendenza persiste durante i mesi successivi di trattamento. Pertanto, l'analisi intermedia dell'efficacia del trattamento è una fase importante della terapia, che deve essere eseguita per determinare e correggere ulteriori strategie terapeutiche. In terzo luogo, nelle pazienti in età riproduttiva e perimenopausale con iperplasia endometriale atipica, l'efficacia del trattamento è risultata diversa nei gruppi analizzati. La maggiore riduzione della frequenza dei sintomi della malattia è stata osservata nel gruppo di controllo, mentre negli altri gruppi l'efficacia è stata da 1,5 a 3 volte inferiore, anche in base al tipo di disturbo genetico. Pertanto, la minore riduzione della frequenza dei sintomi è stata osservata nel gruppo di pazienti con una combinazione di instabilità microsatellite del genoma e compromissione dell'espressione del gene ESR.

I pazienti in età riproduttiva, indipendentemente dalla presenza di MSI+ e di metilazione del gene ESR, hanno avuto esiti terapeutici migliori.

L'analisi dell'efficacia del trattamento nelle pazienti in età riproduttiva mostra che non si sono verificate recidive nel gruppo di controllo. La presenza di un disturbo epigenetico del gene ESR nelle pazienti ha peggiorato i risultati del trattamento e, nel 28,6% dei casi, è stata osservata una recidiva di iperplasia endometriale atipica. I risultati peggiori sono stati registrati nel gruppo di pazienti con fenotipo MSI+ e, nel caso di una combinazione di instabilità microsatellite del genoma con funzionalità compromessa del gene ESR nelle pazienti, sono stati ottenuti indicatori leggermente migliori. È errato parlare di affidabilità dei risultati ottenuti a causa del piccolo numero di pazienti con instabilità microsatellite del genoma o di una combinazione di MSI+ con metilazione del gene ESR. Tuttavia, in generale, per le donne di questa età, con lo sviluppo di disturbi genetici, è caratteristica una significativa diminuzione dell'efficacia della terapia ormonale.

Le pazienti in perimenopausa hanno risposto peggio ai metodi di trattamento. Pertanto, il tasso di recidiva di iperplasia endometriale atipica nel gruppo di controllo è stato del 22,2%. Lo sviluppo di patologie genetiche nelle donne è stato accompagnato da una significativa riduzione dell'efficacia del trattamento. Risultati significativamente peggiori rispetto al controllo sono stati ottenuti nei gruppi di pazienti con instabilità microsatellite del genoma (60,0% dei casi di recidiva, p < 0,05) e con una combinazione di MSI+ con metilazione del gene ESR (66,7% dei casi di recidiva, p < 0,01). Nelle pazienti con alterata espressione del gene ESR, i risultati del trattamento sono stati 2,3 volte peggiori rispetto al gruppo di controllo (p > 0,05). Le peculiarità delle donne in questa fascia d'età includono non solo una differenza significativa nella frequenza delle ricadute dell'iperplasia endometriale atipica a seconda dei fattori genetici, ma anche la loro percentuale significativa: in più della metà dei casi di osservazione sono state notate ricadute e progressione dell'iperplasia endometriale atipica in carcinoma endometriale.

Il numero di pazienti con iperplasia endometriale atipica in menopausa nei gruppi analizzati era esiguo, il che non ci consente di parlare dell'affidabilità dei risultati. Tuttavia, le tendenze identificate in questa fascia d'età coincidono con i risultati ottenuti in pazienti di altre fasce d'età. A questo proposito, abbiamo maggiori motivi per parlare della presenza di una correlazione tra la frequenza di recidive e le patologie genetiche. In particolare, nel gruppo di controllo, la frequenza di recidive di iperplasia endometriale atipica era la più bassa. I risultati peggiori sono stati ottenuti nei gruppi di pazienti con fenotipo MSI+ e nel caso di una combinazione di instabilità microsatellite con patologia epigenetica del gene ESR. I risultati del trattamento delle pazienti con metilazione del gene ESR sono stati 2 volte peggiori rispetto a quelli del gruppo di controllo.

Pertanto, l'analisi condotta indica variazioni significative nell'incidenza di recidive e progressioni di malattia nelle pazienti con iperplasia endometriale atipica, mentre i risultati del trattamento dipendono dall'età e dalla presenza di metilazione dei geni MSI+ e/o ESR nella paziente. I migliori risultati del trattamento sono stati ottenuti nelle donne in età riproduttiva. L'incidenza di recidive e progressioni di malattia nelle pazienti è aumentata con l'età. Tuttavia, la presenza di instabilità microsatellite del genoma, disordini epigenetici del gene ESR o la loro combinazione nelle pazienti riduce l'efficacia del trattamento. Tale dipendenza è osservata in donne di tutte le fasce d'età e ha una chiara correlazione con il tipo di disturbo. In particolare, un'espressione alterata del gene ESR porta a un aumento affidabile dell'incidenza di recidive di iperplasia endometriale atipica (3 volte superiore rispetto al gruppo di controllo, p < 0,01). La diagnosi di instabilità microsatellite del genoma nelle pazienti è accompagnata da un aumento ancora maggiore (1,4 volte rispetto alle pazienti con metilazione del gene ESR) del numero di recidive e progressioni di malattia. La combinazione di metilazione del gene MSI+ e ESR nelle pazienti ha ridotto leggermente l'efficacia del trattamento rispetto al gruppo di pazienti con sola instabilità microsatellite del genoma (rispettivamente il 70,0% e il 66,6% delle recidive). I dati ottenuti indicano che la presenza di una malattia genetica sotto forma di metilazione del gene MSI+ e ESR, o la loro combinazione, nelle pazienti con iperplasia endometriale atipica riduce notevolmente l'efficacia della terapia ormonale standard. Tale riduzione dell'efficacia del trattamento può essere dovuta, a nostro avviso, al seguente aspetto. Le suddette malattie genetiche influenzano non solo lo sviluppo e l'efficacia del trattamento dell'iperplasia atipica, ma sono anche fattori nella progressione dell'iperplasia endometriale senza atipia verso l'atipia e successivamente verso il carcinoma.

La ricerca condotta ci consente di trarre le seguenti conclusioni.

La presenza di instabilità microsatellite del genoma, metilazione del gene ESR o la loro combinazione in pazienti con iperplasia endometriale atipica non presenta manifestazioni cliniche caratteristiche.
Una riduzione della frequenza e della gravità delle manifestazioni cliniche dell'iperplasia endometriale atipica durante la terapia ormonale può essere utilizzata come criterio ausiliario per valutarne l'efficacia.

Indipendentemente dall'età delle pazienti, l'efficacia della terapia ormonale standard per l'iperplasia endometriale atipica risulta significativamente ridotta quando alle pazienti viene diagnosticata una MSI+, metilazione del gene ESR o una combinazione di entrambe.

L'elevata frequenza di ricadute e progressioni dell'iperplasia endometriale atipica quando si utilizza la terapia ormonale in pazienti con MSI+ o una combinazione di MSI+ con metilazione del gene ESR richiede una correzione tempestiva della terapia o l'uso di metodi di trattamento più radicali.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Uso della terapia ormonale per l'iperplasia endometriale atipica in pazienti con instabilità microsatellite e metilazione del gene ESR // International Medical Journal - N. 4 - 2012