L'uso della terapia ormonale per l'iperplasia endometriale atipica

Cancro endometriale (RE) è la principale forma nosologica tra cancro malattia ginecologica e due terzi dei pazienti sono io patogenetico precedente forma di realizzazione e sono dati di processo cambiamenti precancerosi - iperplasia endometriale atipica (AGE). Tendenze moderne nel trattamento del cancro e precancro comporta l'applicazione di metodi di organi ed esistenti approcci per il trattamento di pazienti con iperplasia atipica dell'endometrio avere efficienza diverso - per la guarigione completa a ulteriore progressione e recidiva. Tale diffusione degli indicatori di prestazione è associata alle caratteristiche biologiche dei processi patologici dell'endometrio e richiede la ricerca di nuovi marcatori prognostici. Un marker biologico che determina l'aggressività del processo patologico nell'endometrio e l'effetto del trattamento può essere la metilazione del gene ESR. Inoltre, nel 15-40% dei casi di tumore dell'endometrio nel tumore, si osserva un'elevata instabilità genetica, che si rivela dal risultato dell'analisi dei marcatori microsatellitari - instabilità dei microsatelliti (MSI +). Ciò significa che i geni degli enzimi di riparazione del DNA possono essere mutanti. Si suggerisce che l'MSI si sviluppi con patologia benigna dell'endometrio e promuova la progressione della malattia, che richiede ulteriori studi.

Pertanto, la determinazione della relazione tra l'efficacia del trattamento dell'iperplasia atipica dell'endometrio e le lesioni molecolari sottostanti apre la prospettiva di identificare nuovi marcatori per migliorare i risultati della terapia e prevenire il carcinoma endometriale.

Lo scopo dello studio era quello di studiare l'efficacia clinica, la frequenza delle recidive e le progressioni dell'iperplasia endometriale atipica usando la terapia ormonale nei pazienti in base all'età, la presenza di MSI e la metilazione del gene ESR.

67 pazienti con iperplasia atipica dell'endometrio sono stati esaminati all'età di 35-69 anni, la cui età media era di 55,7 ± 5,3 anni. I pazienti sono stati divisi in 3 gruppi: gruppo 1 - pazienti con presenza di MSI (n = 15); gruppo 2 - pazienti con metilazione del gene ESR (n = 22), gruppo 3 - pazienti con presenza di MSI e metilazione del gene ESR (n = 10). Il gruppo di controllo consisteva di 20 pazienti con AGE senza i disturbi del gene investigati. La diagnosi in tutti i casi è stata verificata morfologicamente dopo il curettage diagnostico e / o l'isteroscopia con biopsia mirata. L'esame istologico dei tessuti è stato effettuato secondo la procedura standard.

In tutti i pazienti nel tessuto, la reazione a catena della polimerasi è stata utilizzata per studiare la presenza di MSI + e la metilazione del gene ESR. Dopo l'isolamento del DNA dal tessuto (endometrio iperplastico) con il metodo del fenolo, è stata rilevata la metilazione della regione del promotore del gene ESR, per la quale il DNA è stato trattato con enzimi di restrizione sensibili metilici. La presenza del genoma MSI + è stata determinata utilizzando i marcatori BAT 25 e BAT 26. Gli studi sono stati effettuati nel laboratorio di Virola, Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia ormonale secondo il protocollo secondo il Protocollo del Ministero della Salute dell'Ucraina dal 31 dicembre 2004 n. 676. L'efficacia della terapia ormonale è stata valutata dalla frequenza dei disturbi, delle recidive e delle progressioni della malattia. I dati ottenuti come risultato dell'indagine sono stati elaborati secondo i metodi convenzionali di statistica delle variazioni usando x2-

I dati ottenuti sulla efficacia clinica della terapia ormonale in pazienti con età riproduttiva e perimenopausal con iperplasia atipica dell'endometrio, a seconda della presenza di MSI + e metilazione del gene ESR mostrato che la frequenza di sanguinamento aciclici prima del trattamento come percentuale era simile nezavismoy se pazienti microsatellite instabilità disturbo epigenetico del gene ESR o di entrambi i tipi di disturbi genetici. Dopo 3 mesi di trattamento aciclici frequenza sanguinamento nel gruppo di controllo e in presenza di entrambi i tipi di violazioni diminuita 1,5 volte in presenza di donne MSI + - 1,25 volte e nel gruppo con il gene metilazione ESR - 1,4 volte. Dopo il trattamento l'analita sintomo rilevato meno frequentemente, e il massimo effetto clinico è stato osservato nel gruppo di controllo (la frequenza di reclami è diminuito 6 volte). Nei rimanenti gruppi di pazienti, la frequenza del sanguinamento aciclico era ridotta in misura minore e dipendeva dal tipo di cambiamenti genetici. Il miglior effetto clinico si ottiene in presenza di disturbi in pazienti epigenetica gene ESR (frequenza di lamentele è diminuita di 3,5 volte), e il peggio - nel gruppo di pazienti con una combinazione di MSI + fenotipo ed espressione genica violazione ESR (frequenza di reclami è diminuito a 1,5 volte).

Prima del trattamento la frequenza del pre e sanguinamento post-mestruale nei gruppi analizzati inizialmente differiva: destinando meno spesso incontrato nei pazienti con entrambi i tipi di malattie genetiche (30%) e più spesso - in pazienti con presenza di ESR metilazione del gene (45%).

L'analisi ad interim dell'efficacia del trattamento ha mostrato una chiara dinamica positiva in tutti i gruppi di pazienti. Dopo il completamento della terapia, l'effetto migliore è stato ottenuto nel gruppo di controllo e nel gruppo 2 - la frequenza dei reclami è diminuita rispettivamente di 8 e 5 volte. L'efficacia del trattamento di pazienti con instabilità microsatellite (gruppo 1) o entrambi i tipi di disturbi genetici (gruppo 3) era inferiore (la frequenza dei disturbi diminuiva di 3 volte).

La frequenza della menorragia prima dell'inizio del trattamento andava dal 33,3% nei pazienti con la presenza del fenotipo MSI + al 50% nei pazienti del gruppo di controllo. L'effetto del trattamento a 3 mesi è stato riscontrato in tutti i gruppi di pazienti (da 1,25 volte in presenza del fenotipo MSI + a 2,5 volte nel gruppo di controllo). Dopo il completamento del trattamento, la frequenza della menorragia è diminuita significativamente, ma anche le variazioni di efficacia erano significative. L'effetto maggiore è stato osservato nel gruppo di controllo e nei pazienti del gruppo 1 (la frequenza della menorragia è diminuita di 10 e 5 volte, rispettivamente).

Prima dell'inizio del trattamento, il dolore addominale inferiore associato alle mestruazioni è stato osservato nel 20-31,8% dei casi. L'analisi ad interim dell'efficacia del trattamento ha mostrato una tendenza positiva in tutti i gruppi di pazienti, ad eccezione dei pazienti con la presenza di MSI +. Allo stesso tempo, dopo 6 mesi in tutti i gruppi, è stata osservata l'efficacia del trattamento: la frequenza dei reclami è diminuita nel gruppo di controllo 5 volte; nel gruppo con un disturbo epigenetico del gene ESR, 3,5 volte; e in pazienti con MSI + e con entrambi i tipi di disordini genetici del basso addome associato alle mestruazioni, scomparso.

Il dolore addominale inferiore, non associato alle mestruazioni, era meno comune rispetto alle mestruazioni e la loro frequenza variava dal 13,3% (gruppo 1) al 20,0% (gruppo 3). La valutazione dei risultati della terapia a 3 mesi dall'inizio ha rivelato un risultato positivo in tutti i gruppi di pazienti, ad eccezione dei pazienti con una combinazione di MSI + con metilazione del gene ESR. Dopo il trattamento, la sua efficacia è stata osservata in tutti i gruppi di pazienti, ed è stata caratterizzata dalla scomparsa del dolore addominale inferiore non associato alle mestruazioni, tranne che per i pazienti con disfunzione di un ESR gene, in cui la frequenza dei sintomi è diminuito di 3 volte.

Così, l'analisi di efficacia clinica della terapia ormonale in pazienti con le donne in perimenopausa e riproduttivi con contratti atipici iperplasia endometriale, a seconda della disponibilità di MSI + e alterata funzione della VES gene ha permesso di stabilire una serie di tendenze. Innanzitutto, la maggior parte dei pazienti di tutti i gruppi ha avuto una frequenza simile di lamentele prima del trattamento. Le differenze consistevano nel tasso di menorragia e, in misura minore, nel dolore nell'addome inferiore. Tuttavia, questi sintomi non dipendono dai disturbi genetici analizzati. In secondo luogo, l'analisi dell'efficacia del trattamento, condotta per 3 mesi, ha dimostrato che in questa fase c'è una chiara tendenza a ridurre la frequenza dei sintomi tipici. Questa tendenza continua per i prossimi mesi di trattamento. Di conseguenza, un'analisi intermedia dell'efficacia del trattamento è una fase importante della terapia, che deve essere effettuata per determinare e correggere ulteriori tattiche. Terzo, nei pazienti con età riproduttiva e perimenopausale con iperplasia atipica dell'endometrio, l'efficacia del trattamento era diversa nei gruppi analizzati. La maggiore diminuzione della frequenza dei sintomi è stata osservata nel gruppo di controllo dei pazienti e negli altri gruppi l'efficacia era inferiore di 1,5-3 volte e dipendeva anche dal tipo di disturbo genetico. Pertanto, la diminuzione più bassa nella frequenza dei sintomi è stata osservata nel gruppo di pazienti con una combinazione di instabilità microsatellitare del genoma con una violazione dell'espressione del gene ESR.

I pazienti in età riproduttiva, indipendentemente dalla presenza di MSI + e dalla metilazione del gene ESR, hanno avuto esiti di trattamento migliori.

L'analisi dell'efficacia del trattamento in pazienti in età riproduttiva dimostra che non vi sono state recidive nel gruppo di controllo. La presenza di un disturbo epigenetico nei pazienti con gene ESR ha peggiorato i risultati del trattamento e nel 28,6% dei casi è stata osservata la recidiva dell'iperplasia atipica dell'endometrio. I risultati peggiori sono stati registrati nel gruppo di pazienti con fenotipo MSI +, e nel caso di una combinazione di instabilità microsatellite del genoma con la funzione alterata del gene ESR, sono stati ottenuti risultati leggermente migliori. Non è corretto parlare dell'affidabilità dei risultati ottenuti a causa del piccolo numero di pazienti con instabilità del genoma dei microsatelliti o della combinazione di MSI + con la metilazione del gene ESR. Tuttavia, in generale, per le donne di questa fascia d'età, lo sviluppo delle loro malattie genetiche è caratterizzato da una significativa diminuzione dell'efficacia della terapia ormonale.

I pazienti in perimenopausa hanno reagito peggio ai metodi di trattamento utilizzati. Pertanto, la frequenza di recidiva dell'iperplasia endometriale atipica nel gruppo di controllo era del 22,2%. Lo sviluppo di disordini genetici nelle donne è stato accompagnato da una significativa diminuzione dell'efficacia del trattamento. Risultati significativamente inferiori rispetto ai gruppi di controllo sono stati ottenuti in pazienti con microsatellite instabilità del genoma (60,0% dei casi di recidiva, p <0,05) e la combinazione di MSI + ESR metilazione del gene (66,7% dei casi di recidiva, p <0,01 ). Nei pazienti con una violazione dell'espressione genica di ESR, i risultati del trattamento sono stati 2,3 volte peggiori rispetto a quelli nel gruppo di controllo (p> 0,05). Le particolarità delle donne in questa fascia di età dovrebbero includere non solo una differenza significativa nel tasso di ricaduta di iperplasia atipica dell'endometrio a seconda di fattori genetici, ma anche la percentuale significativa - oltre la metà delle osservazioni sono stati notati ricadute e la progressione della iperplasia atipica nel carcinoma endometriale.

Il numero di pazienti con iperplasia endometriale atipica in menopausa nei gruppi analizzati era piccolo, il che non consente di parlare dell'affidabilità dei risultati. Tuttavia, le tendenze identificate in questa fascia di età coincidono con i risultati ottenuti in pazienti di altre fasce di età. A questo proposito, possiamo dire con buona ragione che esiste una correlazione tra la frequenza delle recidive e le malattie genetiche. In particolare, nel gruppo di controllo, la frequenza di recidiva dell'iperplasia endometriale atipica era minima. I risultati peggiori sono stati ottenuti in gruppi di pazienti con fenotipo MSI + e nel caso di una combinazione di instabilità microsatellite con il disturbo epigenetico del gene ESR. I risultati del trattamento dei pazienti con metilazione del gene ESR erano 2 volte peggiori rispetto a quelli del gruppo di controllo.

Così, questa analisi indica indicatori frequenza di oscillazione significativi di recidiva e la progressione della malattia nei pazienti con iperplasia atipica dell'endometrio, con i risultati del trattamento dipenderà dall'età e dalla presenza di MSI + in un paziente e / o del gene ESR metilazione. Le donne in età riproduttiva hanno ricevuto i migliori risultati del trattamento. Con l'età, la frequenza delle recidive e delle progressioni della malattia nei pazienti è aumentata. Tuttavia, la presenza di instabilità dei microsatelliti nel genoma, la distruzione epigenetica del gene ESR o una loro combinazione, diminuisce l'efficacia del trattamento. Questa dipendenza è osservata nelle donne di tutte le età e ha una chiara connessione con il tipo di disturbo. In particolare, disturbo ESR espressione genica porta ad un significativo aumento della frequenza delle recidive atipica iperplasia endometriale (3 volte rispetto al gruppo di controllo, p <0,01). Pazienti Diagnostica instabilità microsatellite genoma è accompagnata da una ancora maggiore (1,4 volte rispetto ai pazienti con il gene di metilazione ESR) aumento del numero di recidive e la progressione della malattia. Combinando pazienti MSI + ESR metilazione del gene e leggermente ridotto l'efficacia del trattamento rispetto ad un gruppo di pazienti aventi soltanto tellitnuyu microsatellite-instabilità del genoma (70,0 e 66,6% di recidive, rispettivamente). Questi dati indicano che la presenza di pazienti con iperplasia atipica dell'endometrio di una malattia genetica come MSI +, metilazione ESR gene, o loro combinazioni riduce ripetutamente l'efficacia dell'ormone standard. Una tale diminuzione dell'efficacia del trattamento può essere dovuta, a nostro avviso, al seguente aspetto. Queste malattie genetiche influenzano non solo lo sviluppo e l'efficacia del trattamento della iperplasia atipica, ma sono anche fattori nella progressione di iperplasia endometriale senza atipie per atipico e in futuro - nel carcinoma.

Le ricerche condotte permettono di trarre le seguenti conclusioni.

La presenza in pazienti con iperplasia atipica dell'endometrio dell'instabilità dei microsatelliti del genoma, la metilazione del gene ESR o la loro combinazione, non ha manifestazioni cliniche caratteristiche.
La riduzione della frequenza e della gravità delle manifestazioni cliniche dell'iperplasia atipica dell'endometrio nel processo della terapia ormonale può essere utilizzata come criterio ausiliario per valutare la sua efficacia.

Indipendentemente dall'età dei pazienti, l'efficacia della terapia ormonale standard per l'iperplasia atipica dell'endometrio viene ridotta in modo affidabile quando diagnosticata in pazienti con MSI +, metilazione del gene ESR o una loro combinazione.

Più recidiva e progressioni di iperplasia atipica dell'endometrio utilizzando ormone in pazienti con MSI + o una combinazione di terapia MSI + ESR metilazione del gene richiede correzione tempestiva, o utilizzare trattamenti più radicali.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. L'uso della terapia ormonale nell'iperplasia endometriale atipica in pazienti con instabilità e metilazione microsatellite del gene esr // International Medical Journal - №4 - 2012