Malaria

La malaria (inglese: malaria; francese: paludisme) è una malattia protozoaria trasmissibile antroponotica acuta con meccanismo di infezione trasmissibile, caratterizzata da sintomi pronunciati di intossicazione, un decorso ciclico con alternanza di attacchi di febbre e periodi di apiressia, ingrossamento della milza e del fegato, sviluppo di anemia emolitica con decorso progradiente e ricadute della malattia.

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Epidemiologia

La fonte dell'agente infettivo è una persona malata o un portatore del parassita il cui sangue contiene gametociti. La malaria è un'infezione trasmissibile trasmessa dalla puntura di zanzara. I gametociti di P. vivax, P. ovale e P. malariae si trovano nel sangue nei primi giorni della malattia; il loro numero aumenta dopo diversi cicli di schizogonia eritrocitaria. In caso di infezione da P. falciparum, una persona diventa una fonte di infezione 10-12 giorni dopo l'insorgenza della parassitemia e può rimanere tale per 2 mesi o più.

Nel caso della malaria, sono possibili diversi meccanismi di trasmissione dell'infezione:

Meccanismo di trasmissione (puntura di zanzara)

Questo meccanismo è il principale, che garantisce l'esistenza dei plasmodi come specie biologica. La fonte di infezione è una persona (malata di malaria o portatrice del parassita), nel cui sangue sono presenti gametociti maturi (cellule riproduttive maschili e femminili del parassita). I portatori di malaria sono solo le zanzare femmine del genere Anopheles.

Nello stomaco della zanzara, dove i gametociti maschili e femminili, contenuti negli eritrociti, entrano insieme al sangue, si verifica la loro ulteriore maturazione (dopo la lisi degli eritrociti), fusione e divisione multipla con la formazione di sporozoiti, che si accumulano nelle ghiandole salivari della zanzara. Le forme asessuate del parassita (trofozoiti, schizonti), una volta entrate nello stomaco della zanzara, muoiono.

Pertanto, nel corpo umano avviene un percorso asessuato di sviluppo del parassita (schizogonia) con la formazione e l'accumulo di gametociti, mentre nel corpo della zanzara avviene un percorso sessuato (sporogonia), con la fusione dei gametociti maschili e femminili con il loro ulteriore sviluppo e la formazione di sporozoiti.

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Meccanismo di trasmissione verticale

Meccanismo di trasmissione verticale (dalla madre al feto) o dalla madre al neonato (durante il parto - meccanismo parenterale). Nella trasmissione verticale, il feto viene raramente infettato attraverso la placenta. Più spesso, l'infezione si verifica durante il parto quando una certa quantità di sangue materno entra nel flusso sanguigno del neonato, nei cui eritrociti sono presenti forme asessuate del parassita.

Meccanismo di trasmissione parenterale

Il meccanismo di infezione parenterale porta allo sviluppo della cosiddetta malaria schizonte. Si verifica durante le trasfusioni di sangue o, meno frequentemente, in caso di violazioni dell'asepsi durante le iniezioni (ad esempio, tra tossicodipendenti che utilizzano la stessa siringa). In caso di infezione durante la trasfusione di sangue, la fonte dell'infezione è un donatore portatore di parassita, spesso con parassitemia sublatente (il numero di parassiti è inferiore a cinque in un μl di sangue). Pertanto, nelle regioni del mondo in cui la malaria è endemica, è necessario utilizzare, oltre ai metodi parassitologici (rilevamento del parassita in preparazioni a gocce dense e strisci di sangue), anche metodi sierologici (immunologici) di diagnostica di laboratorio della malaria (RNIF, ELISA, ecc.) per il controllo del sangue dei donatori. Considerando che con l'infezione parenterale di solito vengono introdotti solo pochi parassiti (soprattutto con le iniezioni), il periodo di incubazione può essere esteso fino a 3 mesi (con un'infezione massiva, al contrario, il periodo di incubazione può essere molto breve, di diversi giorni), questo è importante da sapere quando si diagnostica la malaria nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico e nei tossicodipendenti.

Condizioni di diffusione della malaria

Affinché la malaria si diffonda in una determinata regione (paese, territorio, area), sono necessarie le seguenti condizioni:

1. Fonte di infezione (un paziente affetto da malaria o un portatore di parassita).
2. La presenza di un vettore efficace (zanzare del genere Anopheles). La suscettibilità ai parassiti della malaria è la caratteristica principale di una specifica specie di zanzare del genere Anopheles. Il numero di zanzare del genere Anopheles tra le popolazioni di altre specie non è elevato quanto quello delle zanzare non malariche e raramente provocano punture gravi. Tuttavia, anche specie di piccole dimensioni in altre circostanze favorevoli (la vicinanza dei siti di riproduzione delle zanzare alle abitazioni umane) possono svolgere un ruolo piuttosto significativo. Oltre 70 specie di zanzare del genere Anopheles (su oltre 200 specie note) possono fungere da vettori efficaci della malaria.
3. Condizioni climatiche favorevoli: temperatura media giornaliera dell'aria superiore a 16 °C e presenza di siti di riproduzione per le zanzare: specchi d'acqua, riserve idriche, impianti di irrigazione, ecc. La temperatura media giornaliera minima richiesta per lo sviluppo nel corpo della zanzara Pl. vivax è di 16 °C, per Pl. falciparum - 18 °C; a temperature inferiori non si verifica la sporogonia. La durata della sporogonia è tanto più breve quanto più alta è la temperatura (fino a un certo livello, poiché una temperatura media giornaliera di 30 °C e oltre è sfavorevole alla sporogonia). A una temperatura media giornaliera ottimale (25-26 °C), la sporogonia in Pl. vivax dura 8-9 giorni, in Pl. falciparum - 10-11 giorni.

L'intera area di distribuzione della malaria sul globo (tra 45° N e 40° S e 64° N e 45° S in anni diversi) è occupata dalla malaria vivax. Le aree della malaria falciparum e della malariae sono leggermente più piccole a causa della temperatura più elevata necessaria per una sporogonia efficace; l'area della malaria ovale è localizzata in due regioni non territorialmente collegate tra loro: l'Africa tropicale e gli stati della parte occidentale dell'Oceano Pacifico (Indonesia, Vietnam, Filippine, Nuova Guinea, ecc.). Nei paesi montuosi, i focolai di malaria possono formarsi ad altitudini fino a 1000 m nella zona a clima temperato e fino a 1500-2500 m nella zona subtropicale e tropicale, con focolai di sola malaria vivax che si verificano ad altitudini elevate (1000-1500 m e oltre).

La malaria è caratterizzata da una spiccata stagionalità. Nei climi temperati e subtropicali, la stagione della malaria si divide in periodi di infezione effettiva da parte delle zanzare, trasmissione dell'infezione e manifestazioni di massa della malattia. L'inizio del periodo di infezione effettiva da parte delle zanzare (in presenza di una fonte di infezione - pazienti, portatori di parassiti) coincide con il momento di un aumento stabile della temperatura media giornaliera a 16 °C. L'inizio del periodo di trasmissione è associato al completamento della sporogonia nel corpo della zanzara, che dipende dalle specifiche temperature medie giornaliere di un dato anno. Nella regione di Mosca, il periodo di trasmissione della malaria vivax può raggiungere 1,5-2 mesi o più, fino alle prime gelate autunnali. I confini del periodo di manifestazioni di massa sono meno definiti. Nei focolai in cui la malaria viene trasmessa solo per tre giorni, la morbilità di massa può iniziare molto prima dell'inizio del periodo di trasmissione. I casi osservati sono manifestazioni primarie di malaria vivax con un lungo periodo di incubazione (3-10 mesi) dovute all'infezione nella stagione precedente e alla conservazione di ipnozoiti nel fegato (senza manifestazioni primarie con un breve periodo di incubazione), nonché ricadute esoeritrocitarie a distanza (dopo una serie di attacchi di malaria con un breve periodo di incubazione nella stagione precedente, senza adeguata terapia anti-ricadute).

La suscettibilità alla malaria è universale. L'esito dell'infezione dopo l'ingresso del patogeno nel flusso sanguigno e il decorso clinico della malattia sono determinati dallo stato immunologico individuale, dall'attività di fattori di resistenza innati aspecifici, dall'intensità dell'immunità post-infezione e, per i neonati, dal livello di anticorpi specifici di classe G ricevuti dalla madre. L'eccezione sono le popolazioni indigene dell'Africa occidentale e della Nuova Guinea, che sono per lo più immuni all'infezione da Pl. vivax, il che è associato all'assenza geneticamente determinata di isoantigeni eritrocitari del gruppo Duffy, che agiscono come recettori per i merozoiti di Pl. vivax. Di conseguenza, in questa regione, i casi di infezione da malaria da Pl. vivax sono osservati significativamente meno frequentemente rispetto ad altre regioni dell'Africa tropicale.

Le persone portatrici di emoglobina anomala (talassemia, anemia falciforme, emoglobina E, C, ecc.), con anomalie nella struttura del citoscheletro eritrocitario (sferocitosi ereditaria, ovalocitosi sud-orientale, ellissocitosi ereditaria) o con deficit dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi degli eritrociti presentano una relativa resistenza alle infezioni da parte di tutti i tipi di plasmodi. In caso di infezione da malaria, presentano una forma lieve di malattia, il numero di parassiti nel sangue rimane relativamente basso e i casi di progressione maligna (malaria cerebrale - falciparum) sono praticamente assenti. D'altra parte, le persone con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi sono a rischio di sviluppare emolisi acuta quando assumono diversi farmaci antimalarici (primachina, chinino, ecc.). I meccanismi di resistenza naturale a vari tipi di malaria sono ancora in gran parte poco chiari e continuano a essere studiati.

Anche i neonati presentano una certa resistenza all'infezione da tutte le forme di malaria. Ciò è dovuto a:

1. la presenza di immunità passiva dovuta ad anticorpi di classe G ricevuti dal neonato da una madre iperimmune (nelle zone ad alta incidenza di malaria);
2. mantenimento dell'immunità specifica dopo la nascita grazie agli anticorpi di classe A ricevuti dal neonato con il latte materno;
3. la presenza di emoglobina fetale nel neonato, che risulta poco utile per alimentare il parassita della malaria.

Dopo i primi tre-sei mesi di vita, i neonati presentano un rischio significativamente più elevato di sviluppare forme gravi e maligne di malaria da falciparum (mutazione dei globuli rossi contenenti emoglobina fetale in globuli rossi contenenti emoglobina normale; passaggio all'alimentazione mista - assunzione di acido para-amminobenzoico, necessario per lo sviluppo del parassita, assente nel latte materno).

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Immunità nella malaria

L'immunità alla malaria non è sterile, è specie-specifica e ceppo-specifica, instabile e di breve durata. Per mantenere il livello protettivo di anticorpi, è necessaria una costante stimolazione antigenica sotto forma di ripetute infezioni malariche. L'immunità a Pl. malariae e Pl. vivax si instaura prima e si mantiene più a lungo rispetto a Pl. falciparum. L'immunità antimalarica include risposte cellulari e umorali. I processi immunitari che stimolano la sintesi di anticorpi iniziano con la fagocitosi dei parassiti della malaria da parte dei macrofagi. Ciò si manifesta con l'iperplasia del sistema istiofagocitico di milza, fegato e midollo osseo.

Prevalenza della malaria

Delle quattro specie di agenti patogeni della malaria umana, P. vivax è la più comune al mondo. Nelle zone subtropicali e tropicali, gli sporozoiti predominano nel pool genico della popolazione di P. vivax. Causano la malattia dopo una breve incubazione (10-21 giorni). Nel continente africano, P. vivax è costantemente presente nei paesi dell'Africa orientale tra arabi, indiani, etiopi ed europei. Nei paesi dell'Africa occidentale, popolati principalmente da rappresentanti della razza negroide, P. vivax non è presente, il che si spiega con l'immunità innata geneticamente determinata dei neri africani nei confronti di P. vivax [gli eritrociti sono privi di un recettore per i merozoiti di P. vivax - isoantigeni di Duffy (Fy ^d o Fy ^b )]. L'areale di distribuzione di P. ovale è limitato e si compone di due parti. La parte principale, africana, occupa l'Africa tropicale dal Gambia a nord fino al Congo a sud del continente. La seconda parte dell'areale riguarda i paesi dell'Oceano Pacifico occidentale e del Sud-est asiatico. L'areale geografico della malaria tropicale raggiunge i 40° di latitudine nord e i 20° di latitudine sud. P. falciparum causa fino al 50% dei casi di malaria nel mondo. La malaria dei quattro giorni è attualmente presente in Africa, in alcune aree dell'America centrale e meridionale e nei Caraibi. Sud-est asiatico.

La maggior parte delle persone è suscettibile alla malaria. L'eccezione è la popolazione indigena dell'Africa occidentale. Le aree iperendemiche dell'Africa tropicale, dove predomina il P. falciparum, sono caratterizzate da una struttura immunitaria relativamente stabile della popolazione indigena:

• I bambini di età inferiore ai 6 mesi non si ammalano grazie all'immunità passiva ricevuta dalla madre:
• La maggior parte dei bambini di età compresa tra 6 e 24 mesi è infetta da P. falciparum; l'immunità passiva è svanita, l'immunità attiva non si è ancora sviluppata; questo gruppo presenta la più alta mortalità per malaria:
• Nei bambini di età superiore ai 2 anni, il P. falciparum viene rilevato meno frequentemente, il decorso della malaria è attenuato grazie all'immunità acquisita e l'intensità della parassitemia diminuisce con l'età:
• Negli adulti, il P. falciparum viene raramente rilevato a causa dell'elevata tensione immunitaria; quando infetto, non si manifesta clinicamente.

La malaria tropicale è facilmente tollerata anche dai portatori di emoglobina S anomala (anemia falciforme) e dalle persone con altre anomalie genetiche dell'emoglobina e degli enzimi dei globuli rossi (deficit di G-6-PDH).

Storia della ricerca sulla malaria

Lo studio della malaria (una delle malattie umane più antiche) è indissolubilmente legato alla storia della civiltà umana. Si presume che la malaria abbia iniziato a diffondersi sulla Terra (dalla regione africana del Mediterraneo) circa 10.000 anni fa a causa dell'intenso sviluppo dell'agricoltura, del commercio e dell'esplorazione di nuove terre. Negli antichi papiri egizi, nell'antica letteratura cinese e nei canoni dell'antica medicina indiana classica (Ayurveda), le descrizioni del quadro clinico e delle epidemie di malaria sono sopravvissute fino a oggi; anche allora, si ipotizzava una possibile connessione tra lo sviluppo della malattia e le punture di zanzara. Successivamente (V-VI secolo a.C.), gli antichi medici greci: Ippocrate, Eradoto, Empedocle descrissero dettagliatamente il quadro clinico della malaria. A Ippocrate viene attribuito il merito di aver distinto la malaria dal gruppo delle malattie febbrili: egli propose di distinguere tre forme della malattia: “quotidiana” (attacchi giornalieri), “terzana” (attacchi a giorni alterni) e “quartana” (attacchi ogni 2 giorni).

L'inizio dell'era delle scoperte scientifiche nello studio della malaria è legato al 1640, quando il medico e conquistador spagnolo Juan del Vego utilizzò per la prima volta un infuso di corteccia di china per curare i pazienti affetti da malaria, precedentemente utilizzato dagli indiani del Perù e dell'Ecuador come antipiretico. Il merito di aver dato il nome "malaria" alla malattia (in italiano: "mal aria" - aria cattiva) va all'italiano Lancisi (1717), che associò l'infezione delle persone con la malaria attraverso vapori "velenosi" provenienti dalle paludi. Nel 1880, il medico francese A. Laveran, che lavorava in Algeria, descrisse dettagliatamente la morfologia del patogeno della malaria. Nel 1897, il medico militare inglese Ronald Ross in India stabilì il meccanismo di trasmissione della malaria.

Attualmente, la malaria è uno dei problemi sanitari più gravi in oltre 100 paesi in Africa, Asia e Sud America; circa la metà della popolazione mondiale è a rischio di contrarre la malattia. Quasi tutti i paesi in Europa e Nord America registrano ogni anno centinaia di casi di malaria importata tra le persone che arrivano da regioni in cui è diffusa; il numero di casi della cosiddetta malaria aeroportuale è in crescita. Secondo l'OMS, 200-250 milioni di persone nel mondo si ammalano di malaria ogni anno; almeno l'80% di tutti i casi di malaria si registra nei paesi africani situati a sud del Sahara. Ogni anno, da 1 a 2 milioni di persone muoiono di malaria, principalmente bambini di età inferiore ai 5 anni. Le perdite sociali ed economiche nella sola Africa sono stimate a 2 miliardi di dollari all'anno. Dal 1998, sotto l'egida dell'OMS, della Banca Mondiale e dell'UNICEF, è stato implementato un programma scientifico e pratico (Roll Back Malaria Initiative) per il controllo della malaria (principalmente nei paesi in via di sviluppo). Il programma durerà fino al 2010-2015. Sono in corso gli sviluppi per creare un vaccino antimalarico efficace, ma ciò richiederà almeno altri 10-15 anni. La ricerca, lo sviluppo e il miglioramento di farmaci per il trattamento della malaria sono tra i programmi prioritari dell'OMS, di diverse aziende farmaceutiche e di istituti di ricerca in tutto il mondo. Negli ultimi anni, la Russia ha registrato un aumento dei casi di malaria importati a causa dell'aumento della migrazione e dell'intenso sviluppo del turismo internazionale.

Le cause malaria

Il nome della malattia, "malaria", in realtà generalizza quattro distinte malattie protozoarie causate rispettivamente da quattro tipi di agenti patogeni.

La malaria è causata da parassiti appartenenti al tipo Protozoa, classe Sporozoa, famiglia Plasmodiidae, genere Plasmodium. Quattro tipi di patogeni parassitano l'uomo: P. vivax causa la malaria di tre giorni, P. malariae causa la malaria di quattro giorni, P. falciparum causa la malaria tropicale; P. ovale causa la malaria ovale di tre giorni.

Patogeni della malaria

Eccitatore	Forma di malaria (secondo ICD-10)
Plasmodium (Laverania) falciparum	Malaria causata dal Plasmodium falciparum (falciparum malaria)
Plasmodio (Plasmodium) vivax	Malaria causata dal Plasmodium vivax (malaria-vivax)
Plasmodium (Plasmodium) ovale	Malaria causata dal Plasmodium ovale (malaria-ovale)
Malaria da Plasmodium (Plasmodium).	Malaria causata da Plasmodium malariae (malaria-malariae)

Nella maggior parte delle pubblicazioni nazionali (libri di testo, manuali, opere di consultazione) vengono mantenute le denominazioni precedenti delle forme di malaria: malaria tropicale (malaria-falciparum), malaria di tre giorni (malaria-vivax), malaria ovale (malaria-ovale) e malaria di quattro giorni (malaria-malariae).

Ognuna delle quattro forme di malaria è caratterizzata da caratteristiche cliniche, patogenetiche ed epidemiologiche proprie. Il posto più importante è occupato dalla malaria da falciparum, che rappresenta l'80-90% di tutti i casi di malaria nel mondo, il cui agente eziologico appartiene a un sottogenere speciale (Laverania). Solo la malaria da falciparum può evolvere in modo maligno, con esito fatale.

Durante il loro ciclo vitale, gli agenti patogeni della malaria attraversano il seguente ciclo di sviluppo con un cambio di ospite:

• lo sviluppo asessuato (schizogonia) avviene nel corpo dell'ospite intermedio, ovvero l'uomo;
• Lo sviluppo sessuale (sporogonia) avviene nel corpo dell'ospite finale: la zanzara femmina del genere Anopheles.

Gli sporozoiti entrano nel corpo umano attraverso la puntura di una zanzara infetta della malaria. Dopo essere entrati nel sangue, gli sporozoiti penetrano negli epatociti dai vasi sinusoidali del fegato in 15-45 minuti e iniziano il ciclo esoeritrocitario (schizogonia tissutale). La selettività e la velocità di invasione sono dovute alla presenza di recettori specifici sulle membrane degli epatociti. I parassiti aumentano di dimensioni, si dividono ripetutamente e formano numerose piccole formazioni mononucleari: i merozoiti. La durata minima del ciclo esoeritrocitario è di 5-7 giorni per P. falciparum, 6-8 giorni per P. vivax, 9 giorni per P. ovale e 14-16 giorni per P. malariae. Successivamente, i merozoiti lasciano gli epatociti nel sangue e penetrano negli eritrociti, dove si verifica la schizogonia eritrocitaria. La malaria ovale e a tre giorni è caratterizzata da un particolare tipo di sviluppo esoeritrocitario: tutti i parassiti, o alcuni di essi, sono in grado di rimanere negli epatociti per lungo tempo (7-14 mesi o più) in uno stato "dormiente" (ipnozoiti), e solo dopo questo periodo iniziano a trasformarsi in merozoiti capaci di infettare gli eritrociti. Ciò determina la possibilità di un'incubazione a lungo termine e il verificarsi di recidive remote fino a 3 anni.

La schizogonia eritrocitaria è accompagnata da sviluppo ciclico e divisione multipla dei parassiti, con i plasmodi malarici che attraversano le seguenti fasi: trofozoite giovane (ha una forma ad anello); trofozoite in via di sviluppo; trofozoite maturo (ha un nucleo di grandi dimensioni); schizonte in via di sviluppo; schizonte maturo. Dopo il completamento del processo di schizogonia, l'eritrocita viene distrutto. I merozoiti liberi penetrano attivamente nei nuovi eritrociti, ma la maggior parte di essi muore a causa degli effetti dei meccanismi immunitari protettivi dell'ospite. La durata della schizogonia eritrocitaria è di 48 ore in P. vivax, P. ovale, P. falciparum e 72 ore in P. malariae. Durante il ciclo eritrocitario, alcuni merozoiti si trasformano in forme sessuate: femminili (macrogametociti) o maschili (microgametociti).

I gametociti entrano nel corpo della zanzara portatrice quando si nutre del sangue di un paziente affetto da malaria o di un portatore di parassita, contenenti gametociti maturi. Nello stomaco della zanzara, dopo 9-12 minuti, il gametocita maschile espelle otto sottili flagelli mobili. I flagelli liberi (microgameti) penetrano nella cellula femminile (macrogamete); dopo la fusione dei nuclei, si forma uno zigote, una cellula fecondata rotonda. Successivamente si sviluppano successivamente oocineti, oocisti con sporozoiti, la cui maturazione avviene nelle ghiandole salivari della zanzara. A una temperatura ambiente ottimale (25 °C), la sporogonia dura 10 giorni in P. vivax, 12 giorni in P. falciparum, 16 giorni in P. malariae e P. ovale; a una temperatura dell'aria inferiore a 15 °C, gli sporozoiti non si sviluppano.

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Patogenesi

Tutti i sintomi della malaria sono causati dalla schizogonia eritrocitaria, ovvero la crescita e la riproduzione di forme eritrocitarie asessuate del parassita nel sangue. La schizogonia tissutale non si manifesta clinicamente.

Un attacco malarico è associato al completamento della schizogonia eritrocitaria, alla disintegrazione in massa degli eritrociti e all'ingresso nel sangue di un gran numero di merozoiti, prodotti metabolici dei parassiti con proprietà pirogene e tossiche che provocano lo sviluppo di una reazione febbrile. A causa della natura ciclica della schizogonia eritrocitaria, gli attacchi febbrili si ripetono ogni 48 ore nella malaria a tre giorni, ovale e tropicale e ogni 72 ore nella malaria a quattro giorni. Quando una persona viene infettata, una popolazione eterogenea di parassiti malarici entra nell'organismo e la schizogonia nella fase iniziale si verifica in modo asincrono, per cui il tipo di febbre può essere irregolare. Con lo sviluppo delle reazioni immunitarie, la capacità di parassitare negli eritrociti viene preservata in una generazione principale di plasmodi, che determina il ritmo febbrile caratteristico di questa specie. Solo nella malaria tropicale possono essere presenti più generazioni principali (2-3) di plasmodi, per cui la febbre è spesso irregolare.

L'anemia, caratteristica della malaria, è una conseguenza della distruzione dei globuli rossi da parte dei parassiti in essi presenti. È noto che P. vivax e P. ovale penetrano principalmente nei globuli rossi giovani, mentre P. malariae in quelli maturi. P. falciparum infetta i globuli rossi di vario grado di maturità, il che contribuisce al loro danno più significativo e all'emolisi; pertanto, nella malaria tropicale, l'emolisi gioca un ruolo fondamentale nella genesi dell'anemia. Ulteriori fattori che contribuiscono all'emolisi dei globuli rossi sono anche i meccanismi autoimmuni che danneggiano i globuli rossi non infetti. L'iperplasia degli elementi reticoloendoteliali della milza, che si sviluppa nella malaria, inibisce l'emopoiesi, aumentando così l'anemia e la trombocitopenia.

L'ingrossamento del fegato e della milza è inizialmente causato dalla congestione degli organi, ma presto si verifica iperplasia linfoide e reticoloendoteliale. A seguito dell'emolisi degli eritrociti e del danno agli epatociti, si sviluppa ittero. Una riduzione dell'assorbimento dei carboidrati e l'inibizione della gluconeogenesi nel fegato causano ipoglicemia. L'attivazione della glicolisi anaerobica porta all'accumulo di lattato nel sangue e nel liquido cerebrospinale e alla comparsa di acidosi lattica, che è una delle cause della malaria tropicale grave.

Nella malaria tropicale, le proprietà degli eritrociti cambiano, con conseguente interruzione della microcircolazione (citoadesione, sequestro, formazione di rosette). La citoadesione è l'adesione degli eritrociti infetti alle cellule endoteliali, causando il sequestro nei capillari e nelle venule postcapillari. Il ruolo principale nella citoadesione è attribuito a specifiche proteine ligande (la cui espressione sulla superficie degli eritrociti è indotta dal parassita) e a recettori situati sulla superficie esterna delle cellule endoteliali. L'occlusione dei vasi sanguigni causa ischemia degli organi colpiti. Sulle membrane degli eritrociti compaiono protuberanze (protuberanze) che entrano in contatto con escrescenze a forma di pseudopodi formate sulle cellule endoteliali. Alcune varietà di P. falciparum causano l'adesione degli eritrociti sani a quelli infetti, con conseguente formazione di "rosette". I globuli rossi diventano rigidi, il che peggiora le proprietà reologiche del sangue e aggrava i disturbi del microcircolo. Un importante fattore dannoso è l'ipossia causata da un'insufficiente funzione di trasporto dell'ossigeno da parte dei globuli rossi infetti. Il tessuto cerebrale è il meno resistente all'ipossia, che contribuisce allo sviluppo della malaria cerebrale. Si verificano disturbi del sistema di coagulazione del sangue: nella malaria tropicale grave, si osservano segni di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), trombocitopenia e ipofibrinogenemia. Un ruolo certo nella patogenesi della malaria tropicale è attribuito alla reazione infiammatoria generalizzata aspecifica. Il danno vascolare è causato principalmente dall'azione dei mediatori infiammatori. I più attivi sono i prodotti della perossidazione lipidica e le proteasi secrete dai granulociti. Nella patogenesi della malaria grave, viene prestata notevole attenzione alle citochine, in particolare TNF e IL (IL-2 e IL-6). Le alterazioni più caratteristiche della malaria tropicale grave si verificano a livello cerebrale, dove si osservano edema, rigonfiamento della sostanza cerebrale, escrescenze perivascolari e periganglionari della neuroglia (granulomi di Durk). I capillari sono ostruiti da eritrociti e parassiti invasi; si osserva un'estesa emostasi. Si sviluppa edema perivascolare con emorragie e necrosi focale. Sulla base del quadro patologico, si può concludere che in caso di coma malarico si sviluppa una meningoencefalite specifica.

L'infezione da malaria può compromettere la risposta immunitaria dell'ospite, innescando una cascata di reazioni immunopatologiche. La fissazione delle immunoglobuline e del complemento sulle membrane basali glomerulari causa nefropatia acuta. La sindrome nefrosica, che si sviluppa nei pazienti con malaria di quattro giorni, è classificata come glomerulopatia da immunocomplessi.

Ciclo vitale di tutti gli agenti patogeni della malaria

Il ciclo vitale di tutti gli agenti patogeni della malaria comprende due ospiti: l'uomo (schizogonia - ciclo di sviluppo asessuato) e le zanzare del genere Anopheles (sporogonia - ciclo di sviluppo sessuato).

Tradizionalmente, si distinguono tre stadi nel ciclo schizogonico di tutte le specie di parassiti della malaria: schizogonia esoeritrocitaria (EESh), schizogonia eritrocitaria (ESH) e gametocitogonia. Inoltre, nei cicli vitali di Pl. vivax e Pl. ovale si distingue uno stadio separato - il letargo - dovuto alla possibile introduzione nel corpo umano di un gruppo morfologicamente eterogeneo di sporozoiti (tachisporozoiti e bradisporozoiti o solo bradisporozoiti) durante una puntura di zanzara. In questi casi, i bradisporozoiti (ipnozoiti) vengono conservati negli epatociti per lungo tempo in uno stato inattivo fino all'insorgenza della EES.

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Schizogonia esoeritrocitaria

Gli sporozoiti introdotti nel corpo umano con la saliva delle zanzare entrano nel fegato attraverso il flusso sanguigno, dove penetrano attivamente negli epatociti senza danneggiarli. Gli sporozoiti di Pl. falciparum, Pl. malariae e i tachisporozoiti di Pl. vivax e Pl. ovale iniziano immediatamente la sindrome esantematica esantematica (EES) con la formazione di un gran numero di merozoiti esoeritrocitari (fino a 40.000 da uno sporozoita nella malaria da falciparum). Gli epatociti vengono distrutti e i merozoiti entrano nuovamente nel flusso sanguigno con successiva rapida penetrazione negli eritrociti (entro 15-30 minuti). La durata della sindrome esantematica esantematica (EES) per la malaria da falciparum è solitamente di 6 giorni, per la malaria da vivax di 8 giorni, per la malaria da ovafe di 9 giorni e per la malaria da malariae di 15 giorni.

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Fase dormiente

Nella malaria vivax e nella malaria ovale, i bradisporozoiti che hanno penetrato gli epatociti si trasformano in forme inattive, gli ipnozoiti, che possono rimanere senza dividersi per diversi mesi o addirittura anni fino alla successiva riattivazione (divisione e formazione di merozoiti). Pertanto, gli ipnozoiti sono associati a una lunga incubazione (fino a 3-10 mesi o più) e allo sviluppo di ricadute esoeritrocitarie remote, caratteristiche solo di queste forme di malaria.

Schizogonia eritrocitaria

Dopo l'introduzione dei merozoiti negli eritrociti, i parassiti della malaria attraversano ripetutamente (ciclicamente) in sequenza gli stadi di: trofozoite (cellula mononucleata in fase di alimentazione), schizonte (cellula multinucleata in divisione) e morula (parassiti formatisi all'interno dell'eritrocita). Successivamente, dopo la distruzione degli eritrociti, i merozoiti entrano nel plasma sanguigno. Il maggior numero di merozoiti figli si forma nella malaria tropicale: fino a 40 in un eritrocita. Lo stadio ES dura un tempo strettamente definito: 48 ore per la malaria falciparum, la malaria vivax, la malaria ovale e 72 ore per la malariae.

Caratteristiche del ciclo della schizogonia eritrocitaria e principali meccanismi patogenetici dello sviluppo delle forme gravi e complicate di malaria da falciparum:

• accumulo (sequestro) di eritrociti invasi contenenti trofozoiti adulti (dallo stadio di trofozoite ameboide), schizonti nei vasi degli organi interni, principalmente del cervello, nonché di reni, fegato, intestino, midollo osseo, placenta, ecc.;
• la formazione delle cosiddette rosette, costituite da eritrociti invasi e non infetti;
• sviluppo di disturbi della microcircolazione, ipossia tissutale, acidosi metabolica (accumulo significativo di acido lattico);
• attivazione della MFS (principalmente risposta immunitaria Th-1) con aumentata sintesi del fattore di necrosi tumorale-a, dell'interferone-y, dell'interleuchina-1 e di altre citochine che danneggiano l'endotelio vascolare e causano l'adesione degli eritrociti all'endotelio dei vasi sanguigni.

Negli ultimi anni è stato preso in considerazione il ruolo specifico dell'aumentata sintesi di ossido nitrico (NO) da parte delle cellule endoteliali vascolari cerebrali nello sviluppo della forma cerebrale della malaria da Paracetamolo falciparum.

Un importante meccanismo patofisiologico nello sviluppo delle forme gravi di malaria da falciparum, rispetto ad altre forme di malaria, è l'ipoglicemia, che aggrava i disturbi microcircolatori e metabolici (acidosi metabolica) nei pazienti, soprattutto nei bambini e nelle donne in gravidanza. Si distinguono tre fattori principali nello sviluppo dell'ipoglicemia nella malaria da falciparum: ridotta glicogenesi epatica, utilizzo del glucosio da parte dei parassiti e stimolazione della secrezione di insulina. Allo stesso tempo, l'ipoglicemia può essere una conseguenza dell'iperinsulinemia che si sviluppa dopo la somministrazione di chinino per arrestare gli attacchi di malaria da falciparum.

Come conseguenza della persistenza prolungata del parassita (senza adeguata terapia) nella malaria-malariae, può svilupparsi una sindrome nefrosica dovuta a un meccanismo immunitario (deposizione di immunocomplessi contenenti antigeni del parassita sulla membrana basale dei glomeruli renali).

È importante notare che le principali manifestazioni cliniche di tutte le forme di malaria (intossicazione, ingrossamento di fegato e milza, anemia) sono associate allo stadio di schizogonia eritrocitaria (ripetuta riproduzione asessuata dei parassiti negli eritrociti) e che maggiore è il contenuto di parassiti in 1 μl di sangue di un paziente, determinato mediante microscopia a striscio spesso, più grave è solitamente la malaria. Pertanto, nella diagnostica di laboratorio della malaria, è importante non solo stabilire il tipo di plasmodium malarico, ma anche determinare il livello di parassitemia. In base al livello massimo di parassitemia, le forme di malaria sono distribuite in ordine decrescente: malaria falciparum (fino a 100.000 in μl o più), malaria vivax (fino a 20.000 in μl, meno spesso di più), malaria ovale e malariae (fino a 10.000-15.000 in μl). Nella malaria da virus falciparum, che si manifesta con un elevato livello di parassitemia (100 mila per μl e oltre), il rischio di sviluppare complicazioni gravi e fatali aumenta significativamente, il che determina la tattica di una terapia antimalarica intensiva (parenterale).

La comparsa di parossismi febbrili nella malaria è causata dall'emolisi degli eritrociti, dal rilascio di merozoiti nel plasma, dalla distruzione di alcuni di essi (l'altra parte dei merozoiti viene nuovamente introdotta negli eritrociti), dall'attivazione del MFS e dall'aumento della sintesi di interleuchina-1, -6, fattore di necrosi tumorale a e altri pirogeni endogeni (citochine infiammatorie) che agiscono sul centro di termoregolazione dell'ipotalamo.

In presenza di una sola generazione di plasmodi nel sangue, si verificano parossismi alternati regolarmente fin dai primi giorni della malattia. Spesso, con la malaria da falciparum e la malaria da vivax (nelle regioni iperendemiche con trasmissione intensiva della malaria), i soggetti non immuni manifestano una febbre iniziale (di partenza) associata allo sviluppo simultaneo di diverse generazioni di patogeni negli eritrociti dei pazienti, con tempi diversi per la fine del ciclo di sviluppo, che porta alla stratificazione degli attacchi, all'appianamento del periodo di apiressia e alla distorsione del parossismo tipico.

Con lo sviluppo della malattia aumentano i fattori di difesa specifici e non specifici (entro la fine della 1a-2a settimana), alcune generazioni muoiono e una (due) generazioni principali di parassiti rimangono con lo sviluppo di parossismi tipici a giorni alterni (o tutti i giorni).

L'ingrossamento del fegato e della milza in tutte le forme di malaria è associato a un notevole riempimento di sangue, edema e iperplasia dell'articolazione metastatica.

La malaria, di regola, porta sempre ad anemia emolitica ipocromica, nella cui patogenesi sono importanti diversi fattori:

• emolisi intravascolare degli eritrociti infetti;
• fagocitosi degli eritrociti infetti e non infetti da parte delle cellule reticoloendoteliali della milza;
• sequestro (accumulo) di eritrociti contenenti parassiti maturi nel midollo osseo, soppressione dell'emopoiesi;
• meccanismo immunitario (distruzione degli eritrociti non colpiti a seguito dell'adsorbimento di complessi immunitari contenenti la frazione C-3 del complemento sulla membrana eritrocitaria).

Lo stadio di gametocitogonia è una sorta di diramazione dello stadio ES. Alcuni merozoiti (un processo geneticamente determinato), invece di ripetere il ciclo di sviluppo asessuato dopo essere stati introdotti nell'eritrocita, si trasformano in forme sessuate: i gametociti (maschili e femminili).

Caratteristiche dello stadio gametocitogoniale nella malaria da falciparum:

• i gametociti compaiono nel sangue periferico non prima di 10-12 giorni di malattia;
• I gametociti, che si accumulano nel corso della malattia, possono circolare nel flusso sanguigno per lungo tempo (fino a 4-6 settimane o più).

In altre forme di malaria (vivax, ovale, malariae), i gametociti possono essere rilevati nel sangue periferico fin dai primi giorni della malattia e muoiono rapidamente (nel giro di poche ore o giorni).

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Sintomi malaria

Tenendo conto delle caratteristiche specie-specifiche dei parassiti della malaria e dei corrispondenti sintomi della malaria, si distinguono quattro forme della malattia: malaria di tre giorni (vivax-malaria, malaria tertiana), malaria di quattro giorni (malaria quartana), malaria tropicale (falciparum-malaria, malaria tropica), malaria ovale di tre giorni (ovale-malaria).

Il decorso della malaria primaria comprende il periodo iniziale della malattia, il periodo di picco e la fase di guarigione. In assenza di trattamento o con una terapia etiotropica inadeguata, la malaria entra in un periodo di recidiva. Si distinguono ricadute esoeritrocitarie ed eritrocitarie, a seconda del momento di sviluppo: precoce e tardiva. Le ricadute eritrocitarie si osservano nelle infezioni da tutti i tipi di plasmodi. Quelle precoci si verificano entro 2 mesi dagli attacchi primari; le ricadute che si sviluppano in un momento successivo sono considerate tardive. In assenza di trattamento o con un trattamento inadeguato della malaria di tre giorni e ovale, si verifica una "pausa" della durata di 6-11 mesi, con la scomparsa dei parassiti dal sangue e il benessere clinico. Seguono le ricadute tardive (causate dall'attivazione degli ipnozoiti nel fegato), sostituite da un periodo di latenza senza trattamento, dopo il quale la malattia si ripresenta.

Il P. falciparum vive nel corpo umano (senza trattamento) fino a 1,5 anni, il P. vivax e il P. ovale fino a 3 anni, il P. malariae per molti anni, a volte per tutta la vita.

Forme

Secondo le raccomandazioni dell'OMS, la malaria si divide in non complicata, grave e complicata. Le forme maligne di malaria e le complicanze sono caratteristiche principalmente dell'infezione da P. falciparum. La malattia causata da P. vivax, P. ovale e P. malariae ha generalmente un decorso benigno.

Malaria di tre giorni

Il periodo di incubazione della malaria di tre giorni varia da 10-21 giorni a 6-14 mesi. I sintomi prodromici della malaria prima dell'attacco primario sono raramente osservati, ma spesso precedono le ricadute e si manifestano con una sensazione di malessere generale, debolezza, affaticamento, dolore nella regione lombare e agli arti, un leggero aumento della temperatura corporea, perdita di appetito, mal di testa. La durata del periodo prodromico è in media di 1-5 giorni.

Inizialmente, la curva della temperatura è irregolare (febbre iniziale), associata al rilascio asincrono di diverse generazioni di P. vivax nel sangue. Successivamente, i tipici attacchi malarici iniziano con febbre intermittente di tre giorni, che indica la formazione della principale generazione di parassiti nel sangue. In un attacco febbrile malarico, tre fasi sono clinicamente evidenti, immediatamente successive: la fase di brividi, calore e sudorazione. Un attacco malarico inizia con brividi, la cui intensità può variare: da lievi brividi a brividi improvvisi. In questo momento, il paziente si corica, cerca invano di riscaldarsi, ma i brividi aumentano. La pelle diventa secca, ruvida o "a pelle d'oca" al tatto, fredda, le estremità e le mucose visibili sono cianotiche. Si osservano i seguenti sintomi di malaria: forte mal di testa, a volte vomito, dolore alle articolazioni e alla regione lombare. La fase di brividi dura da pochi minuti a 1-2 ore e viene sostituita dalla fase febbrile. Il paziente si toglie i vestiti e la biancheria intima, ma questo non gli porta sollievo. La temperatura corporea raggiunge i 40-41 °C, la pelle diventa secca e calda, il viso diventa rosso. Mal di testa, dolori lombari e articolari si intensificano, sono possibili delirio e confusione. La fase febbrile dura da una a diverse ore ed è sostituita da un periodo di sudorazione. La temperatura scende drasticamente, la sudorazione è spesso profusa, quindi il paziente deve cambiare ripetutamente la biancheria intima. Indebolito dall'attacco, si addormenta presto. La durata dell'attacco è di 6-10 ore. L'insorgenza degli attacchi della malattia nelle ore mattutine e pomeridiane è considerata tipica. Dopo l'attacco, inizia un periodo di apiressia, della durata di circa 40 ore. Dopo 2-3 attacchi di febbre, fegato e milza sono chiaramente ingrossati. Alterazioni del sangue: anemia, che si sviluppa gradualmente dalla seconda settimana di malattia, leucopenia, neutropenia con spostamento delle cellule bande a sinistra, linfocitosi relativa, aneosinofilia e aumento della VES.

Nel decorso naturale della malattia, senza trattamento etiotropico, dopo 12-14 attacchi (4-6 settimane), l'intensità della febbre diminuisce, gli attacchi si attenuano gradualmente e le dimensioni di fegato e milza diminuiscono. Tuttavia, dopo 2 settimane o 2 mesi, si verificano ricadute precoci, caratterizzate da una curva di temperatura sincrona, un aumento del volume di fegato e milza e anemia. Successivamente, con la crescita dell'immunità, i parassiti scompaiono dal sangue e inizia un periodo di latenza. Se in questo periodo non si esegue il trattamento con farmaci istoschizotropici, dopo 6-8 mesi (e talvolta dopo 1-3 anni) si verifica l'attivazione delle forme tissutali "dormienti" dei parassiti e si sviluppano ricadute remote. Queste sono caratterizzate da un esordio acuto, un decorso più lieve, un aumento precoce del volume della milza, un numero ridotto di attacchi (fino a 7-8), minore intensità e durata della parassitemia e presenza di gametociti nel sangue.

Malaria ovale

Per molte caratteristiche cliniche e patogenetiche, la malaria ovale è simile alla malaria vivax di tre giorni. Il periodo di incubazione della malaria ovale è di 11-16 giorni. Nella malaria ovale, il patogeno tende alla latenza primaria. Il periodo di incubazione può durare da 2 mesi a 2 anni o più. I sintomi della malaria includono febbre intermittente di tre giorni, meno spesso diurna. Gli attacchi febbrili si verificano spesso nelle ore serali, piuttosto che nella prima metà della giornata, come è tipico di altre forme di malaria. La malaria ovale è caratterizzata principalmente da un decorso lieve con un numero limitato di parossismi che si verificano senza brividi pronunciati e con una temperatura più bassa al culmine degli attacchi. È caratteristico che i parossismi durante l'attacco primario molto spesso si interrompano spontaneamente. Ciò è spiegato dalla rapida formazione di un'immunità stabile. Se non viene effettuato il trattamento con farmaci istoschizotropi, sono possibili 1-3 ricadute con un intervallo tra le ricadute da 17 giorni a 7 mesi.

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Quartan

Di solito decorre benignamente. Il periodo di incubazione va dalle 3 alle 6 settimane. I sintomi prodromici della malaria si osservano raramente. L'esordio della malattia è acuto. Fin dal primo attacco, si instaura una febbre intermittente con una periodicità degli attacchi ogni 2 giorni. Il parossismo inizia solitamente a mezzogiorno e la sua durata media è di circa 13 ore. Il periodo di brividi è lungo e pronunciato. Il periodo di calore dura fino a 6 ore ed è accompagnato da mal di testa, mialgia, artralgia, a volte nausea e vomito. Talvolta i pazienti sono irrequieti e deliranti. Nel periodo interictale, le condizioni dei pazienti sono soddisfacenti. Anemia ed epatosplenomegalia si sviluppano lentamente, non prima di 2 settimane dall'esordio della malattia. Senza trattamento, si osservano 8-14 attacchi, ma il processo di schizogonia eritrocitaria a basso livello persiste per molti anni. Il più delle volte, l'infezione si manifesta sotto forma di portatore parassitario senza attivazione della schizogonia eritrocitaria, il che rende questi individui donatori potenzialmente pericolosi. Nei focolai endemici, la malaria di quattro giorni causa una sindrome nefrosica con una prognosi sfavorevole nei bambini.

Malaria tropicale

La forma più grave di infezione malarica. Il periodo di incubazione è di 8-16 giorni. Al termine, alcuni individui non immuni manifestano sintomi prodromici della malaria che durano da diverse ore a 1-2 giorni: malessere, debolezza, affaticamento, dolori muscolari, mialgia e artralgia, cefalea. Nella maggior parte dei pazienti, la malaria tropicale inizia in modo acuto, senza un periodo prodromico, con un aumento della temperatura corporea a 38-39 °C. Se i cicli di schizogonia eritrocitaria in diverse generazioni di P. falciparum in un organismo infetto non terminano simultaneamente, ciò è spesso clinicamente espresso dall'assenza di una periodicità ciclica di attacchi febbrili. Gli attacchi, che si verificano con un alternarsi di fasi, iniziano con brividi che durano da 30 minuti a 1 ora. Durante questo periodo, la pelle è pallida all'esame obiettivo, fredda al tatto, spesso con una ruvidità simile alla "pelle d'oca". I brividi sono accompagnati da un aumento della temperatura corporea a 38-39 °C. Con la cessazione dei brividi, inizia la seconda fase del parossismo: la febbre. I pazienti avvertono una leggera sensazione di calore, a volte una sensazione di vero calore. La pelle diventa calda al tatto, il viso è iperemico. Questa fase dura circa 12 ore, ed è sostituita da una lieve sudorazione. La temperatura corporea scende a valori normali e subnormali e dopo 1-2 ore risale. In alcuni casi, l'insorgenza della malaria tropicale è accompagnata da nausea, vomito e diarrea. A volte si registrano sintomi catarrali della malaria a carico delle vie respiratorie superiori: tosse, naso che cola, mal di gola. In una fase successiva, si osservano eruzioni erpetiche sulle labbra e sulle ali del naso. Nella fase acuta, i pazienti notano iperemia della congiuntiva; nei casi gravi della malattia può essere accompagnata da petecchie o emorragie sottocongiuntivali più estese.

Durante il picco della malaria tropicale, i brividi sono meno pronunciati rispetto ai primi giorni della malattia e durano 15-30 minuti. La febbre persiste per giorni, con rari periodi di apiressia. Nel decorso lieve della malattia, la temperatura corporea al picco raggiunge i 38,5 °C e la durata della febbre è di 3-4 giorni; con un grado di gravità moderato, rispettivamente 39,5 °C e 6-7 giorni. Il decorso grave della malattia è caratterizzato da un aumento della temperatura corporea fino a 40 °C e oltre e la sua durata è di otto o più giorni. La durata dei singoli parossismi (e in effetti la stratificazione di diversi) nella malaria tropicale raggiunge le 30-40 ore. Predomina il tipo irregolare di curva della temperatura, meno frequentemente osservati i tipi remittenti, occasionalmente intermittenti e costanti.

L'ingrossamento del fegato viene solitamente determinato al terzo giorno di malattia, l'ingrossamento della milza - anch'esso a partire dal terzo giorno, ma di solito viene registrato solo tramite percussione; una palpazione chiara diventa possibile solo al quinto-sesto giorno. Durante l'esame ecografico degli organi addominali, l'ingrossamento di fegato e milza viene determinato già al secondo-terzo giorno dopo la comparsa delle manifestazioni cliniche della malaria tropicale. Disturbi del metabolismo del pigmento si osservano solo nei pazienti con malaria tropicale grave e, meno frequentemente, moderata. Un aumento di oltre tre volte dell'attività delle aminotransferasi sieriche è considerato un indicatore di una prognosi sfavorevole. I disturbi metabolici nella malaria tropicale includono alterazioni del sistema emostatico e ipoglicemia. I disturbi cardiovascolari sono di natura funzionale e si manifestano con tachicardia, toni cardiaci ovattati e ipotensione. Occasionalmente, si ode un soffio sistolico transitorio all'apice del cuore. Nelle forme gravi della malattia, si osservano alterazioni ECG sotto forma di deformazione della parte terminale del complesso ventricolare: appiattimento e configurazione inversa dell'onda T, abbassamento del tratto ST. Contemporaneamente, la tensione delle onde R nelle derivazioni standard diminuisce. Nei pazienti con forma cerebrale, le alterazioni dell'onda P sono di tipo P-polmonare.

Nella malaria tropicale si osservano spesso disturbi del sistema nervoso centrale associati a febbre alta e intossicazione: mal di testa, vomito, meningismo, convulsioni, sonnolenza, talvolta sindrome simile al delirio, ma la coscienza del paziente è preservata.

I segni caratteristici dell'infezione malarica moderata e grave sono anemia emolitica e leucopenia, eosinofilia e neutropenia; la linfocitosi relativa è rilevabile nella formula leucocitaria. Nelle forme gravi della malattia, è possibile la leucocitosi neutrofila; la VES è costantemente e significativamente elevata. La trombocitopenia è un segno tipico di tutti i tipi di malaria. Come in altre malattie infettive, i pazienti presentano proteinuria transitoria.

La malaria tropicale ricorrente è causata da un trattamento etiotropico inadeguato o dalla resistenza di P. falciparum agli agenti chemioterapici utilizzati. Il decorso naturale della malaria tropicale con esito favorevole non dura più di 2 settimane. In assenza di terapia etiotropica, le ricadute si verificano dopo 7-10 giorni.

La gravidanza è un fattore di rischio generalmente riconosciuto per la malaria tropicale. Ciò è dovuto alla maggiore incidenza della gravidanza, alla tendenza a forme cliniche gravi, al rischio per la salute e la vita del bambino e alla disponibilità di un arsenale terapeutico limitato. La malaria tropicale nei bambini di età inferiore ai cinque anni dovrebbe essere considerata una malattia potenzialmente fatale. Nei bambini di età inferiore ai 3-4 anni, soprattutto nei neonati, la malaria presenta un quadro clinico peculiare: è assente il sintomo clinico più eclatante, ovvero il parossismo malarico. Allo stesso tempo, si osservano sintomi malarici come convulsioni, vomito, diarrea e dolore addominale, con un rapido peggioramento delle condizioni del bambino. La comparsa di convulsioni e altri sintomi cerebrali non indica necessariamente lo sviluppo di malaria cerebrale: spesso è uno dei sintomi della neurotossicosi. La parassitemia nei bambini piccoli è solitamente elevata: il P. falciparum può colpire fino al 20% dei globuli rossi. La malattia può rapidamente evolvere in forma maligna e portare alla morte del bambino.

Complicazioni e conseguenze

Registrato in tutti gli stadi della malaria tropicale. Sintomi prognosticamente sfavorevoli della malaria, indicativi della possibilità di sviluppare una forma maligna di malaria: febbre diurna, assenza di apiressia tra gli attacchi, forte mal di testa, convulsioni generalizzate ricorrenti più di due volte in 24 ore, rigidità decerebrata, shock emodinamico (pressione sistolica inferiore a 70 mmHg in un adulto e inferiore a 50 mmHg in un bambino). Ciò è evidenziato anche da un'elevata parassitemia (oltre 100.000 P. falciparum in 1 μl di sangue), rilevazione di vari stadi di età del parassita nel sangue periferico, presenza di gametociti, aumento della leucocitosi (oltre 12,0x10 ⁹ /l). Anche un'ipoglicemia inferiore a 2,2 mmol/L, un'acidosi metabolica scompensata, un aumento di più di tre volte dell'attività dell'amminotransferasi sierica, nonché una diminuzione del livello di glucosio nel liquido cerebrospinale e un livello di lattato superiore a 6 μmol/L sono prognosticamente sfavorevoli.

Le lesioni gravi del sistema nervoso centrale nella malaria tropicale sono raggruppate sotto il nome di "malaria cerebrale"; il sintomo principale è lo sviluppo di uno stato comatoso. Il coma malarico può essere una complicanza della malaria primaria, ripetuta e ricorrente, ma si osserva più spesso nella malaria primaria, principalmente nei bambini, nelle donne in gravidanza e nelle persone giovani e di mezza età.

La forma cerebrale è la complicanza più comune della malaria da falciparum grave. Allo stato attuale, la forma cerebrale si sviluppa nel 10% di tutti i casi di malaria da falciparum nel mondo e il 60-80% di tutti gli esiti fatali della malattia sono associati a questa complicanza. La forma cerebrale può svilupparsi fin dai primi giorni, ma è più spesso registrata nella seconda settimana di malattia a causa dell'assenza di una terapia specifica o inadeguata. Un esito fatale può verificarsi entro 1-2 giorni. Nel quadro clinico della malaria cerebrale si distinguono tre fasi: stordimento, stupore e coma vero e proprio.

La fase di stordimento è caratterizzata da letargia mentale e fisica del paziente e da rapido esaurimento. Il paziente si orienta nel tempo e nello spazio, ma è riluttante a stabilire contatti, risponde alle domande a monosillabi e si stanca rapidamente. I riflessi tendinei sono preservati.

La fase di sopore si manifesta con una profonda prostrazione del paziente con rari lampi di coscienza. Sono possibili atassia, amnesia, convulsioni, a volte di natura epilettiforme. I riflessi corneali sono preservati, le pupille sono normali. I riflessi tendinei sono aumentati, si verificano riflessi patologici.

In coma, il paziente è incosciente e non risponde agli stimoli esterni. Si osservano disturbi della convergenza, strabismo divergente, movimenti fluttuanti dei bulbi oculari con le palpebre aperte (come se il paziente stesse guardando il soffitto), nistagmo orizzontale e verticale, paralisi del sesto paio di nervi cranici; i riflessi tendinei e addominali sono assenti, le funzioni vegetative sono fortemente compromesse. Sono presenti sintomi meningei della malaria e riflessi patologici di Babinski, Rossolimo, ecc. Si osserva incontinenza urinaria e fecale. Una puntura lombare rivela un aumento della pressione intracranica senza alterazioni pronunciate nella composizione proteica e cellulare del liquido cerebrospinale. Un elevato grado di parassitemia con vari stadi di età di P. falciparum viene determinato in uno striscio di gocce spesse e di sangue di pazienti con malaria in stato comatoso. Allo stesso tempo, sono noti casi di esiti fatali di malaria cerebrale con un livello molto basso di parassitemia. La malaria cerebrale nei bambini è spesso accompagnata da anemia. L'anemia peggiora le condizioni neurologiche e somatiche del bambino. Con un trattamento efficace, la coscienza di solito ritorna improvvisamente.

Nella malaria cerebrale, le psicosi possono svilupparsi come conseguenza di alterazioni distrofiche del parenchima cerebrale. Nella fase acuta, le psicosi si manifestano sotto forma di delirio, amenia, crisi epilettiche e stati maniacali. Le psicosi post-malariche sono caratterizzate da depressione, debolezza mentale, isteria, sindromi simil-schizofreniche e, nei bambini, ritardo temporaneo dello sviluppo mentale. Talvolta si osservano conseguenze remote della malaria cerebrale: emiplegia, atassia, sintomi focali dei nervi cranici, disturbi extrapiramidali, mono e polineurite.

Una complicazione comune di tutte le forme di infezione malarica è l'anemia ipocromica. L'anemia grave viene diagnosticata quando l'ematocrito scende al di sotto del 20% e il livello di emoglobina è inferiore a 50 g/l. Il grado di anemia dipende dal tipo di parassita, nonché dall'intensità e dalla durata dell'infezione. La gravità della malaria nelle popolazioni indigene dei paesi tropicali è spesso aggravata da una carenza di ferro e acido folico nella dieta. Dopo i primi attacchi di malaria, può svilupparsi anemia, più pronunciata nella malaria tropicale rispetto ad altre forme.

Lo shock tossico infettivo (ITS) con sviluppo di sindrome DIC è una complicanza caratteristica della malaria falcipararum, che si manifesta con elevata parassitemia. Lo sviluppo di insufficienza surrenalica acuta è caratteristico. Il decorso dello shock tossico infettivo nei climi caldi è accompagnato da ipovolemia.

Lo sviluppo di insufficienza renale acuta si osserva solitamente nel decorso maligno e complicato della malaria da falciparum. È caratteristico lo sviluppo di oliguria e anuria con aumento della creatinina e dell'urea nel sangue; l'analisi delle urine rivela proteinuria marcata, cilindruria, piuria e microematuria.

La sindrome nefrosica è una complicazione caratteristica della malaria, caratterizzata da un decorso lento e costantemente progressivo, accompagnato da edema, ipertensione arteriosa, proteinuria e sviluppo di insufficienza renale.

La febbre emoglobinurica è una conseguenza di un'emolisi intravascolare massiva, sia con invasione intensa, sia a seguito dell'uso di alcuni farmaci antimalarici (chinino, primachina, sulfamidici) in soggetti con deficit dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Nella sua forma grave, si sviluppano ittero intenso, sindrome emorragica grave, anemia e anuria, accompagnate da brividi, febbre (40 °C), dolore nella regione lombare, vomito biliare ripetuto, mialgia e artralgia. L'urina assume un colore marrone scuro, dovuto alla presenza di ossiemoglobina. Il numero di eritrociti nei casi gravi si riduce a 1x10 ¹² /l e il livello di emoglobina scende a 20-30 g /l. In caso di emoglobinuria malarica, i parassiti nel sangue sono pochissimi o non vengono rilevati affatto. Con la rapida sospensione del farmaco antimalarico che ha causato l'emolisi dei globuli rossi, le condizioni del paziente migliorano senza gravi conseguenze. Nei casi gravi, a causa dello sviluppo di insufficienza renale acuta, la prognosi può essere sfavorevole. Negli ultimi anni, è stata presa in considerazione la natura autoimmune dello sviluppo di emolisi acuta associata all'uso prolungato e frequente di farmaci antimalarici - chinino e primachina. Si osserva febbre alta (con lieve parassitemia), urine nere, anemia, leucocitosi, VES accelerata negli esami del sangue, l'insufficienza renale progredisce rapidamente, il che porta a un esito fatale in assenza di una terapia adeguata.

L'algida malarica è caratterizzata da manifestazioni cliniche tipiche dello shock tossico infettivo: disturbi emodinamici e del microcircolo, disturbi del sistema emostatico, insufficienza multiorgano e ipotermia. A differenza della malaria cerebrale, lo stato di coscienza è preservato, sebbene possa svilupparsi successivamente il coma. L'algida può svilupparsi in concomitanza con edema polmonare, acidosi metabolica e grave disidratazione. Si osserva un elevato livello di parassitemia. La prognosi dipende in larga misura da un trattamento tempestivo e corretto.

L'edema polmonare acuto nei pazienti con malaria tropicale porta spesso alla morte. Il meccanismo di questa grave complicanza non è stato ancora completamente studiato. L'edema polmonare può essere provocato da un'eccessiva reidratazione, ma può anche svilupparsi in presenza di una pressione normale nella circolazione polmonare. Attualmente, la maggior parte dei ricercatori considera l'insufficienza respiratoria acuta nella malaria tropicale come una manifestazione della sindrome da distress respiratorio dell'adulto.

Una complicanza rara ma grave di qualsiasi forma clinica di malaria, con o senza splenomegalia iperreattiva, è la rottura splenica. La rottura può essere causata dalla torsione del peduncolo splenico con stasi ematica acuta e sviluppo di ematoma sottocapsulare.

Nella malaria tropicale sono possibili lesioni della cornea dell'occhio, irite, iridociclite, opacizzazione del corpo vitreo, neurite ottica, corioretinite ed emorragie retiniche; sono stati segnalati casi di paralisi dei muscoli oculari causati da lesioni del III, IV e VI paio di nervi cranici e paralisi dell'accomodazione.

Recidive della malaria

Il livello di parassitemia durante una ricaduta è solitamente inferiore rispetto a quello dei sintomi primari della malaria. A causa dell'innalzamento della soglia pirogenica durante il decorso dell'infezione, le manifestazioni cliniche durante una ricaduta si presentano solitamente con una parassitemia più elevata. Le ricadute, di norma, hanno un decorso benigno, con una sindrome tossica moderatamente marcata e un'alternanza regolare di parossismi malarici dall'inizio della ricaduta; il numero di parossismi è significativamente inferiore rispetto alle manifestazioni primarie della malattia. In base al momento dell'esordio, si distinguono ricadute precoci (sviluppo delle manifestazioni cliniche durante i primi 2 mesi dopo le manifestazioni primarie della malaria) e tardive (dopo 2 mesi). In base all'origine, le ricadute si dividono in eritrocitarie (tutte le forme di malaria) ed esoeritrocitarie (solo nella malaria vivax e ovale).

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Diagnostica malaria

La diagnosi della malaria si basa sui dati epidemiologici (soggiorno in un focolaio malarico, assenza o insufficienza della chemioprofilassi), sul quadro clinico della malattia (attacchi caratteristici) ed è confermata da esami di laboratorio.

La diagnosi della malaria dovrebbe tenere conto di:

• esordio acuto della malattia, sintomi pronunciati di intossicazione, decorso ciclico con alternanza di attacchi di febbre e periodi di apiressia, ingrossamento del fegato e della milza, sviluppo di anemia emolitica progressiva;
• dati della storia epidemiologica (soggiorno in una zona ad alto rischio di malaria, trasfusioni di sangue, tossicodipendenza);

Durata della malaria, tenendo conto dello sviluppo di ricadute con una singola infezione e senza adeguata terapia eziotropica

Forma di malaria	Durata dell'infezione
	Normale	Massimo
Malaria falciparum	Fino a 1 anno	Fino a 3 anni
Malaria-malariae	Fino a 2-3 anni	Possibile per tutta la vita
Malaria vivax e ovale	Fino a 1,5-2 anni	Fino a 4-5 anni

• risultati dei test di laboratorio:
  • risultati dell'emogramma: diminuzione dei livelli di emoglobina, leucopenia, linfomonocitosi, aumento della VES;
  • risultati dell'esame microscopico di una goccia di sangue densa (osservazione di almeno 100 campi visivi in caso di bassa parassitemia): rilevamento di plasmodi e determinazione del livello di parassitemia in 1 µl di sangue (100 campi visivi - 0,2 µl di sangue).

Ciò è necessario:

1. Per selezionare il grado di intensità della terapia antimalarica specifica (in caso di elevata parassitemia nei pazienti con malaria tropicale è preferibile la somministrazione parenterale dei farmaci).
2. Per monitorare l'efficacia di una terapia specifica.

Il livello di parassitemia può essere valutato anche contando la percentuale di eritrociti colpiti ogni 100 leucociti in una densa goccia di sangue (in questo caso, per valutare il numero di parassiti in 1 μl, è necessario conoscere il numero totale di leucociti ed eritrociti presenti in 1 μl del paziente);

• Dati microscopici di uno striscio di sangue per determinare il tipo di plasmodio. La goccia spessa e lo striscio di sangue vengono colorati con il metodo Romanovsky-Giemsa.

A causa dell'accumulo di eritrociti invasi contenenti trofozoiti adulti e schizonti nei vasi degli organi interni, esaminando un preparato in gocce dense in caso di malaria da falciparum lieve, negli eritrociti si riscontrano solo trofozoiti giovani (giovanili) allo stadio ad anello. La presenza nel sangue periferico di eritrociti invasi contenenti stadi adulti di sviluppo del parassita (trofozoiti adulti o ameboidi, schizonti) è un segno di laboratorio sfavorevole, indicativo di un decorso grave (complicato) della malaria da falciparum.

Gradi di parassitemia nella malaria

Gradi di parassitemia	Designazione convenzionale	Numero di parassiti nei campi visivi	Il numero di parassiti in 1 µl di sangue
IV	+	1-20 in 100 campi	5-50
III	+ +	10-100 in 100 campi	50-500
II	+++	1-10 in 1 campo	500-5000
IO	+ + + +	Più di 10 in 1 campo	Più di 5000

Nei soggetti che hanno avuto un primo contatto (non immuni) con questa infezione, come i bambini piccoli, i primi attacchi possono manifestarsi con una parassitemia molto bassa, talvolta non rilevabile al microscopio; ciò richiede un esame del sangue ripetuto (goccia densa) dopo 6-12 ore, ma non oltre le 24 ore.

La diagnosi di laboratorio della malaria prevede l'esame microscopico di campioni di sangue (metodi della goccia spessa e dello striscio sottile) colorati secondo Romanovsky-Giemsa.

I seguenti pazienti sono sottoposti a esame per la malaria: pazienti febbrili con diagnosi non specificata per 3 giorni durante la stagione epidemica e 5 giorni durante il resto dell'anno; pazienti con continui aumenti periodici della temperatura corporea nonostante il trattamento in conformità con la diagnosi stabilita; trasfusioni di sangue con un aumento della temperatura corporea negli ultimi 3 mesi dopo la trasfusione; persone che vivono in un focolaio attivo, con qualsiasi aumento della temperatura corporea. È necessario tenere presente che durante i primi attacchi di malaria, il numero di parassiti nel sangue periferico è basso, quindi è necessario un esame più approfondito. La malaria con bassa parassitemia si verifica anche in persone che hanno assunto farmaci antimalarici a scopo profilattico (terapia soppressiva) o farmaci (tetraciclina, sulfamidici) che hanno un effetto soppressivo sui plasmodi della malaria prima della malattia. Si raccomanda di eseguire il prelievo di sangue per l'esame sia in caso di febbre che di apiressia. Per rilevare i parassiti, viene esaminata una goccia spessa, poiché il volume di sangue in essa contenuto è 30-40 volte maggiore rispetto a uno striscio sottile. In caso di elevata parassitemia, il patogeno della malaria viene rilevato anche esaminando uno striscio sottile. Le caratteristiche morfologiche e le proprietà tintoriali (colorabilità) dei diversi stadi di età delle forme asessuate negli eritrociti sono chiaramente distinguibili in uno striscio sottile. È necessario determinare il tipo di parassita: questo è particolarmente importante per P. falciparum. Nella malaria tropicale non complicata, P. falciparum è osservato nel sangue periferico solo allo stadio di giovani trofozoiti anulari. In caso di infezione primaria, vengono rilevati stadi più maturi del parassita nel sangue periferico quando la malattia ha un decorso maligno grave. La parassitemia aumenta più rapidamente rispetto alle infezioni da altri tipi di patogeni. I gametociti di P. falciparum maturano lentamente, ma vivono a lungo (fino a 6 settimane), mentre i gametociti di altre specie muoiono diverse ore dopo la loro maturazione. I gametociti rilevati nella malaria tropicale aiutano a determinare il periodo della malattia: nella fase iniziale (con decorso non complicato) vengono rilevati solo trofozoiti a forma di anello, durante il periodo di picco - anelli e gametociti (in caso di infezione primaria in assenza di trattamento, ciò indica che la malaria dura almeno 10-12 giorni); nel periodo di guarigione, vengono rilevati solo gametociti. Durante il trattamento, il livello di parassitemia nel sangue periferico viene determinato dinamicamente. Un giorno dopo l'inizio del trattamento etiotropico, dovrebbe diminuire del 25% o più e al 3° giorno non dovrebbe superare il 25% del valore originale. La presenza di parassiti nel preparato ematico il 4° giorno dopo l'inizio del trattamento, fatte salve tutte le condizioni per il successo del trattamento, è un segno della resistenza del patogeno al farmaco utilizzato.

Negli ultimi anni, test rapidi (metodi immunocromatografici) basati sulla rilevazione della proteina specifica HRP-2a e dell'enzima pLDH di P. falciparum sono stati utilizzati nei focolai endemici per ottenere rapidamente una risposta preliminare. I test di uno dei noti test rapidi KAT-PF (KAT MEDICAL, Sudafrica) hanno mostrato elevata efficienza e specificità rispetto a P. falciparum. Il confronto dei risultati del test rapido, della microscopia e della PCR ha mostrato che la sua efficacia diagnostica raggiunge il 95-98%. L'uso di test rapidi consente di ottenere il risultato in soli 10 minuti. Il personale di laboratorio può padroneggiare la reazione in 1-2 ore. I metodi rapidi consentono alle persone che vivono o viaggiano in regioni endemiche di effettuare l'autodiagnosi; possono essere eseguiti sul campo. In Russia, la diagnosi rapida della malaria è attualmente limitata a singoli studi clinici.

Nelle condizioni moderne, soprattutto negli studi di massa, il metodo PCR basato sul rilevamento del DNA del parassita della malaria è di particolare importanza. Il metodo può essere utilizzato per determinare la portabilità in caso di bassa parassitemia e di infezione mista con diversi tipi di plasmodi, nonché per differenziare la recidiva di malaria da P. falciparum farmacoresistente dalla reinfezione da P. falciparum. Attualmente, viene utilizzato principalmente negli studi epidemiologici.

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Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della malaria viene effettuata in base alla gravità delle manifestazioni cliniche della malattia e alla sua durata. Innanzitutto, la malaria viene differenziata dalle malattie che si manifestano con febbre prolungata, ingrossamento del fegato e della milza e possibile sviluppo di anemia: febbre tifoide e paratifoide, brucellosi, leptospirosi, sepsi, linfogranulomatosi. Nei primi 5 giorni dall'insorgenza della malattia, una diagnosi errata comune di malaria nelle regioni non endemiche è l'influenza (o altre infezioni respiratorie virali acute).

Nei paesi tropicali del Sud America, dell'Africa, del Sud-est asiatico e dell'India viene effettuata la diagnosi differenziale della malaria con le febbri virali emorragiche (febbre gialla, dengue, ecc.).

Nella forma cerebrale della malaria-falciparum, la diagnosi differenziale della malaria viene effettuata con l'encefalopatia (coma) che si sviluppa con diabete mellito scompensato, insufficienza epatica e renale, nonché con edema e gonfiore del cervello con meningite o meningoencefalite di eziologia batterica o virale.

Trattamento malaria

Il trattamento della malaria prevede l'arresto degli attacchi acuti della malattia, la prevenzione delle ricadute e del trasporto dei gameti e il ripristino delle funzioni corporee compromesse.

I farmaci antimalarici si dividono nei seguenti gruppi, in base al loro effetto su una particolare fase dello sviluppo del parassita: agenti ematoschizotropici, efficaci contro gli stadi eritrocitari asessuali dei plasmodi; agenti istoschizotropici, efficaci contro gli stadi tissutali asessuali dei plasmodi; farmaci gamotropici, che causano la morte dei gametociti nel sangue del paziente o interrompono la maturazione dei gameti e la formazione di sporozoiti nel corpo della zanzara.

Trattamento eziotropico

Nei pazienti affetti da malaria, il trattamento eziotropico della malaria deve essere prescritto immediatamente dopo aver stabilito una diagnosi clinica ed epidemiologica e aver effettuato un prelievo di sangue per l'esame parassitologico.

I farmaci attualmente utilizzati appartengono a sei gruppi di composti chimici: 4-amminochinoline (clorochina - delagyl, clorochina fosfato, nivachina), chinolin-metanolo (chinino - chinina dicloridrato, chinina solfato, quinimax, meflochina), fenantrene-metanolo (halfan, alofantrina), derivati dell'artemisinina (artesunato, artemeter, arteetere), antimetaboliti (proguanile), 8-amminochinoline (primachina, tafenochina). Vengono inoltre utilizzati farmaci antimalarici combinati: savarin (clorochina + proguanile), malarone (atovaquone + proguanile), coartem o riamet (artemeter + lumefantrina).

Se nel paziente vengono rilevati P. vivax, P. ovale o P. malariae, vengono utilizzati farmaci del gruppo delle 4-amminochinoline, il più delle volte la clorochina (delagyl). Il trattamento della malaria è il seguente: nei primi due giorni il farmaco viene utilizzato in una dose giornaliera di 10 mg/kg di base (quattro compresse di delagyl alla volta), il terzo giorno - 5 mg/kg (due compresse di delagyl) una volta. Esistono segnalazioni isolate di resistenza di ceppi di P. vivax alla clorochina in Birmania, Indonesia, Papua Nuova Guinea e Vanuatu. In tali casi, il trattamento deve essere effettuato con meflochina o chinino secondo il regime terapeutico per la malaria non complicata. Gli attacchi cessano dopo 24-48 ore e i parassiti scompaiono dal sangue 48-72 ore dopo l'inizio dell'assunzione di clorochina.

Per la cura radicale (prevenzione delle ricadute remote) della malaria causata da P. vivax o P. ovale, al termine del ciclo di clorochina, si utilizza uno schizontocida tissutale, la primachina. Viene assunto per 14 giorni alla dose di 0,25 mg/kg (base) al giorno. Ceppi di P. vivax resistenti alla primachina (i cosiddetti ceppi di tipo Chesson) sono presenti nelle isole del Pacifico e nei paesi del Sud-est asiatico. In questi casi, uno dei regimi terapeutici raccomandati prevede l'assunzione di primachina alla dose di 0,25 mg/kg al giorno per 21 giorni.

Se P. falciparum viene rilevato nel sangue di individui non immuni in casi lievi, i farmaci di scelta, secondo le raccomandazioni dell'OMS, sono meflochina e derivati dell'artemisinina (artemeter, artesunato, arteether); può essere utilizzata anche l'alofantrina. In assenza di meflochina e alofantrina e/o in presenza di controindicazioni all'uso di questi farmaci, il chinino viene prescritto in combinazione con antibiotici (tetraciclina, doxiciclina). La tetraciclina viene assunta alla dose di 0,5 g due volte al giorno per 7-10 giorni; può essere sostituita con doxiciclina alla dose giornaliera di 0,1 g, per una durata di somministrazione di 7-10 giorni. Nelle regioni in cui P. falciparum è resistente a meflochina e chinino, si raccomanda una combinazione di preparati a base di meflochina e artemisinina (artes}nato, artemeter) per il trattamento della malaria tropicale non complicata. Una combinazione di fansidar e artesunato è efficace nel trattamento della malaria tropicale non complicata. I preparati a base di artemisinina sono ampiamente utilizzati per il trattamento della malaria tropicale multiresistente nel Sud-est asiatico, in diversi paesi del Sud America e in Africa. Agiscono molto rapidamente sia sugli stadi ematici che sui gametociti. Tuttavia, questi farmaci vengono rapidamente eliminati dall'organismo, motivo per cui si verificano recidive di malaria. È più appropriato prescriverli in combinazione con meflochina ai seguenti dosaggi:

• artesunato: 4 mg/kg due volte al giorno per 3 giorni; meflochina: 15 mg/kg una volta il giorno 2 o 25 mg/kg in due dosi nei giorni 2 e 3;
• artemeter: 3,2 mg/kg una volta al giorno per 3 giorni; meflochina: 15 mg/kg una volta il giorno 2 o 25 mg/kg in due dosi nei giorni 2 e 3.

Regimi di trattamento per la malaria non complicata

	Schemi applicativi
Preparazione	Prima dose, mg/kg	Dosi successive, mg/kg (intervallo, h)	Durata del corso, giorni
Clorochina	10 (motivi)	10- 1-2 giorni 5 - 3 giorni	3
Fansidar (sulfadossina + pirimetamina)	2,50-1,25	-	1
Chinino, Kinimax, Kinoform	10 (motivi)	7,5 (8)	7-10
Meflochina	15 (motivi)	-	1
Alofantrina	8 (sale)	8 (6)	1
Artesunato	4	2 (12)	7
Artemeter	3.2	1.6 (24)	7.0
Chinina-tetraciclina	10.0-1.5	10.0 (8)+5.0 (6)	10.0+7.0
Coartem (artemeter + lumefantrina)	1.3+8 0	1,3-8,0 (8)	3.0

Se il tipo di agente patogeno non è stato stabilito, si raccomanda di seguire il regime terapeutico per la malaria tropicale. Se il paziente vomita prima di 30 minuti dall'assunzione del farmaco antimalarico prescritto, è necessario assumere nuovamente la stessa dose. Se il vomito si verifica 30-60 minuti dopo l'assunzione delle compresse, è necessario prescrivere anche metà della dose di questo farmaco.

I pazienti con malaria tropicale grave devono essere ricoverati in terapia intensiva o in un reparto di rianimazione. Il chinino rimane il farmaco di scelta per il trattamento della malaria tropicale grave. Nel trattamento delle forme complicate (malaria cerebrale, malaria algica), la prima dose (7 mg/kg) di chinino base viene somministrata per via endovenosa in 30 minuti. Successivamente, vengono somministrati altri 10 mg/kg per via endovenosa per flebo nell'arco di 4 ore. Pertanto, il paziente riceve 17 mg/kg di chinino base nelle prime 4,5 ore dall'inizio del trattamento. Secondo un altro schema, la dose iniziale di 20 mg/kg di chinino base viene somministrata nell'arco di 4 ore. Entrambi gli schemi sono tollerati in modo soddisfacente dai pazienti, in assenza di disturbi cardiovascolari o di altro tipo. Una dose di mantenimento di 10 mg/kg di chinino base viene somministrata a intervalli di 8 ore, per una durata di somministrazione di 1,5-2 ore. Si consiglia di associare il chinino a tetraciclina (250 mg quattro volte al giorno per 7 giorni) o doxiciclina (0,1 g al giorno per 7-10 giorni). Per il trattamento dei bambini, si raccomanda di somministrare una dose di carico (15 mg/kg) di chinino base per via endovenosa per flebo in una soluzione di glucosio al 5% per 4 ore. Una dose di mantenimento (10 mg/kg) viene somministrata per 2 ore a intervalli di 12 ore. La stessa dose viene utilizzata per la somministrazione intramuscolare, ma si raccomanda di diluire il chinino cinque volte in acqua distillata e di suddividerlo in due iniezioni in glutei diversi.

L'artemeter è utilizzato come farmaco alternativo per il trattamento della malaria tropicale complicata alla dose giornaliera di 3,2 mg/kg il primo giorno di trattamento. Nei sei giorni successivi, viene somministrato alla dose di 1,6 mg/kg per via intramuscolare in combinazione con una dose di meflochina.

Ai pazienti con forme gravi e complicate di malaria viene prescritta una terapia patogenetica intensiva. Durante la reidratazione, si deve prestare attenzione all'edema polmonare e cerebrale, ma l'ipovolemia non è meno pericolosa. Se la reidratazione non ha successo, questi pazienti possono manifestare insufficienza di perfusione tissutale, acidosi, ipotensione, shock e insufficienza renale. Lo sviluppo di anemia non è solitamente pericoloso per la vita, ma se l'ematocrito si riduce al 15-20%, è necessario trasfondere globuli rossi o sangue intero. La trasfusione di sangue intero fresco o di concentrati di fattori della coagulazione e piastrine viene utilizzata nella sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID). In caso di ipoglicemia, si deve ricorrere alla somministrazione endovenosa di una soluzione di glucosio al 40%.

Il trattamento dell'edema cerebrale si basa sulla disintossicazione, la disidratazione, il controllo dell'ipossia cerebrale e dei disturbi respiratori (ossigenoterapia, ventilazione artificiale). Gli anticonvulsivanti vengono somministrati secondo le indicazioni. L'esperienza nel trattamento della malaria cerebrale ha dimostrato l'inefficacia e persino la pericolosità dell'uso di diuretici osmotici: destrani a basso peso molecolare; adrenalina; prostaciclina; pentossifillina; ciclosporina; sieri iperimmuni. Anche l'ossigenazione iperbarica è sconsigliata.

In caso di insufficienza renale acuta o insufficienza renale-epatica acuta, la dose giornaliera di chinino deve essere ridotta a 10 mg/kg a causa del possibile accumulo del farmaco e le soluzioni devono essere somministrate alla velocità di 20 gocce al minuto. Nella fase iniziale dell'insufficienza renale acuta, si esegue una diuresi forzata e, se non si ottiene alcun effetto e l'azotemia aumenta, si ricorre all'emodialisi o alla dialisi peritoneale, che di solito dà buoni risultati. In caso di febbre emoglobinurica, il farmaco che ha causato l'emolisi viene sospeso. Se necessario, viene sostituito con altri farmaci antimalarici e vengono prescritti contemporaneamente glucocorticosteroidi (prednisolone 1-2 mg/kg) e terapia disintossicante.

In caso di rottura della milza, che solitamente si verifica in caso di ingrossamento rapido e significativo dell'organo, è indicato un intervento chirurgico d'urgenza.

Per trattare le ricadute della malaria tropicale, si seleziona un farmaco precedentemente non utilizzato o si utilizza quello precedente, ma in combinazione con altri farmaci antimalarici. Il trasporto dei gameti viene eliminato con primachina per 1-3 giorni alle normali dosi terapeutiche.

L'efficacia del trattamento antimalarico viene monitorata esaminando una goccia di sangue denso con una conta di parassitemia in 1 μl. Questi esami vengono eseguiti quotidianamente dal 1° al 7° giorno dopo l'inizio del trattamento eziotropico. Se i parassiti scompaiono durante questo periodo, ulteriori esami sui preparati ematici vengono eseguiti il 14°, 21° e 28° giorno dopo l'inizio del trattamento.

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Valutazione dell'efficacia

L'efficacia del trattamento eziotropico della malaria nei pazienti affetti da malaria viene valutata in base a tre parametri: fallimento precoce (EF), fallimento tardivo (LF) e trattamento efficace.

Dopo aver assunto un farmaco antimalarico, il paziente può vomitare (soprattutto nei bambini). È importante ricordare che se il vomito si verifica entro 30 minuti dall'assunzione del farmaco, è necessario assumere nuovamente la stessa dose e, dopo 30-60 minuti, metà della dose del farmaco utilizzato.

Valutazione dell'efficacia del trattamento della malaria (OMS, 1996)

Insufficienza precoce (EF)	Peggioramento o persistenza dei segni clinici della malaria in presenza di parassitemia durante i primi 3 giorni dall'inizio della terapia specifica
Fallimento tardivo (LF)	Ricomparsa dei segni clinici caratteristici della malaria (compreso lo sviluppo di una condizione grave) in presenza di parassitemia dal 4° al 14° giorno dall'inizio della terapia specifica
Efficacia del trattamento	Assenza di parassitemia dopo 14 giorni dall'inizio della terapia specifica in assenza dei criteri RN e PN

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Trattamento radicale della malaria

Il trattamento radicale della malaria viene effettuato contemporaneamente al trattamento d'arresto o subito dopo.

1. Per la prevenzione delle recidive esoeritrocitarie della malaria vivax e della malaria ovale, al fine di agire sugli ipozoiti, la primachina viene prescritta alla dose di 45 mg (27 mg di base) al giorno (3 compresse) per un ciclo di 14 giorni o di 6 compresse una volta a settimana per 6-8 settimane (in caso di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi). Il farmaco tafenochina è in fase di sperimentazione clinica: è un analogo della primachina, ma con maggiore efficacia clinica e una minore frequenza di effetti collaterali.
2. Per prevenire la trasmissione della malaria da Plasmodium falciparum (mediante l'azione sui gametociti), la primachina viene utilizzata alla dose di 45 mg (27 mg di base) al giorno (3 compresse) per 3 giorni. Il trattamento viene effettuato nelle regioni endemiche per la malaria tropicale. Quando si utilizza Fansidar nel trattamento di pazienti affetti da malaria da Plasmodium falciparum, la primachina non è prescritta a causa dell'effetto efficace della pirimetamina, componente di Fansidar, sui gametociti di Plasmodium falciparum.

Il trattamento della malaria da falciparum grave e/o complicata viene effettuato in terapia intensiva. Se la somministrazione orale dei farmaci non è possibile, si ricorre alla terapia parenterale con uno dei seguenti farmaci:

• dicloridrato di chinina - 10-20 mg/kg (fino a 2,0 g al giorno) per via endovenosa in 500 ml di soluzione di glucosio al 5%, lentamente, 2-3 volte al giorno fino alla guarigione del paziente da una condizione grave, quindi uno dei farmaci orali secondo il regime di trattamento per la malaria da falciparum non complicata;
• Nelle condizioni moderne, in alcuni paesi vengono utilizzati nuovi preparati a base di erbe per curare le forme gravi di malaria da falciparum (tali preparati non sono certificati in Russia): Artemeter (Artenam) - 160 mg per via intramuscolare il primo giorno, poi 80 mg per 6 giorni; Artesunato - 50 mg per via intramuscolare (endovenosa) 2 volte al giorno per 7 giorni; Artemisinina - 1200 mg per via intramuscolare per 7 giorni.

Il trattamento patogenetico della malaria dipende dalla gravità della malattia e dallo sviluppo di complicanze. Vengono prescritti terapia disintossicante, correzione dell'acidosi metabolica, ipoglicemia, diuretici, antistaminici, glucocorticosteroidi (secondo le indicazioni), vitamine, farmaci cardiovascolari e altri. In caso di anuria, può essere eseguita la dialisi peritoneale. Nel trattamento della febbre emoglobinurica, prima di tutto, vengono sospesi i farmaci che hanno causato l'emolisi e viene eseguita una trasfusione di massa di globuli rossi.

I convalescenti vengono dimessi dopo il completamento di un ciclo completo di trattamento parassitologico etiotropico (sospensione della terapia) in presenza di 2-3 risultati negativi degli esami del sangue (goccia densa). I pazienti che hanno avuto la malaria vivax e la malaria ovale possono sottoporsi a un successivo ciclo di trattamento con primachina in regime ambulatoriale. I pazienti che hanno avuto la malaria vengono monitorati per 1-1,5 mesi con ripetuti esami parassitologici su una goccia densa di sangue ogni 7-10 giorni. I pazienti che hanno avuto la malaria vivax, la malaria ovale e la malaria malariae vengono monitorati per due anni, con esami parassitologici obbligatori su una goccia densa a ogni aumento della temperatura.

Prevenzione

L'OMS combatte la malaria in tutto il mondo nell'ambito del programma "Roll Back Malaria", adottato nel 1998. Attualmente, l'OMS ha fissato un nuovo obiettivo per la Regione Europea: eliminare la malaria dei tre giorni (P. vivax) entro il 2010 e la malaria tropicale entro il 2015. Il collegamento più importante in questo insieme di misure è l'individuazione e il trattamento tempestivi delle fonti di infezione.

Le misure preventive durante l'epidemia mirano all'individuazione e al trattamento tempestivi della malaria e dei parassiti portatori (fonti di infezione), nonché alla lotta contro i portatori di malaria. Attualmente non esistono vaccini efficaci per l'immunizzazione attiva contro la malaria.

La profilassi individuale contro la malaria durante il soggiorno in un focolaio endemico è finalizzata a prevenire l'infezione e a prevenire un attacco di malaria. La prevenzione dell'infezione consiste nell'adottare misure di protezione dalle punture di zanzara (uso di repellenti, zanzariere a finestre e porte, tende da letto, indumenti che coprano braccia e gambe quando si rimane all'aperto di sera e di notte). In conformità con le raccomandazioni dell'OMS, la prevenzione di un attacco di malaria consiste nell'assumere farmaci antimalarici; è raccomandata solo per le persone non immuni che viaggiano in focolai ad alto rischio di infezione malarica e mancanza di assistenza medica accessibile (lontananza delle strutture mediche, impossibilità di effettuare test del sangue rapidi per la malaria).

La necessità di assunzione, la durata e la frequenza di assunzione dei farmaci vengono determinate solo dopo aver consultato un infettivologo. È importante identificare le controindicazioni all'assunzione di farmaci chemioterapici e la presenza di gravi malattie concomitanti. Le donne in gravidanza non immuni e i bambini piccoli non devono recarsi in regioni endemiche per la malaria.

Data l'elevata resistenza di Pl. falciparum alla clorochina, lo standard per la prevenzione della malaria da Pl. falciparum, come raccomandato dall'OMS, è attualmente la meflochina (250 mg una volta a settimana, 2 settimane prima della partenza per una regione endemica e per 4 settimane dopo il rientro). L'uso di altri farmaci (doxiciclina, clorochina in combinazione con proguanile, atovachina in combinazione con proguanile, primachina e altri) è determinato da un infettivologo, tenendo conto della situazione epidemiologica nella regione di soggiorno e di altri fattori sopra menzionati.

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Previsione

Nella maggior parte dei casi, la mortalità è causata dalla malaria tropicale, o più precisamente dalla sua forma cerebrale, che si verifica nel 10% dei casi di malaria falciparum grave. Gli esiti fatali di altri tipi di malaria sono molto rari. Ma la malaria tropicale, con una diagnosi tempestiva e un trattamento adeguato, porta alla completa guarigione.

Per i pazienti che hanno contratto la malaria tropicale, si raccomanda di istituire un'osservazione dispensariale per 1-1,5 mesi ed eseguire esami del sangue parassitologici a intervalli di 1-2 settimane. L'osservazione dispensariale dei pazienti che hanno contratto la malaria causata da P. vivax, P. ovale e P. malariae dovrebbe essere effettuata per due anni. Qualsiasi aumento della temperatura corporea richiede esami del sangue di laboratorio per identificare tempestivamente i plasmodi malarici.

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