Ittero

L'ittero è una colorazione giallastra della pelle e delle mucose associata all'accumulo di bilirubina in esse dovuto a iperbilirubinemia. La comparsa di ittero è sempre associata a un disturbo del metabolismo della bilirubina.

Poiché il fegato svolge un ruolo primario nel metabolismo della bilirubina, l'ittero è tradizionalmente classificato come una tipica sindrome epatica maggiore, sebbene in alcuni casi possa manifestarsi senza malattia epatica (ad esempio, con emolisi massiva). La sindrome ittero è causata da un aumento del contenuto di bilirubina nel sangue (iperbilirubinemia) superiore a 34,2 μmol/l (2 mg/dl), con conseguente accumulo nella cute, nelle mucose e nella sclera. L'ingiallimento cutaneo, principale manifestazione esterna dell'iperbilirubinemia, può essere causato anche da altri fattori: carotene (assunzione di alimenti appropriati, come carote, pomodori), quinacrina, sali dell'acido picrico, ma in questi casi non si osserva colorazione della sclera.

Da un punto di vista clinico, è importante tenere presente che la colorazione delle diverse aree dipende dal grado di iperbilirubinemia: la prima a comparire è l'ingiallimento della sclera, della mucosa della superficie inferiore della lingua e del palato, poi il viso, i palmi delle mani, le piante dei piedi e l'intera pelle diventano gialli. A volte può esserci una discrepanza tra il livello di bilirubina e il grado di ittero: ad esempio, l'ittero è meno evidente in presenza simultanea di edema ipooncotico, anemia, obesità; al contrario, i volti magri e muscolosi sono più giallastri. È interessante notare che con il fegato congestizio, se si verifica iperbilirubinemia, la metà superiore del corpo diventa prevalentemente gialla.

In caso di iperbilirubinemia più prolungata, la colorazione itterica diventa verdastra (ossidazione della bilirubina nella pelle e formazione di biliverdina) e persino nero-bronzo (melanoittero).

L'iperbilirubinemia è una conseguenza di alterazioni in uno o più legami del metabolismo della bilirubina. Si distinguono le seguenti frazioni di bilirubina: libera (indiretta), o non legata (non coniugata), e legata (diretta), o coniugata, che si suddivide nelle poco studiate bilirubina I (monoglucuronide) e bilirubina II (diglucuronide-bilirubina). Di solito, per caratterizzare il metabolismo della bilirubina vengono utilizzati gli indicatori della bilirubina non coniugata e della bilirubina coniugata II (diglucuronide).

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Cause di ittero

L'ittero può essere una conseguenza di un'aumentata produzione di bilirubina o di patologie del sistema epatobiliare (ittero epatobiliare). L'ittero epatobiliare può essere il risultato di una disfunzione epatobiliare o di una colestasi. La colestasi si distingue in intraepatica ed extraepatica.

L'aumentata formazione di bilirubina e le malattie epatocellulari determinano una ridotta o alterata coniugazione della bilirubina nel fegato e causano iperbilirubinemia dovuta alla bilirubina non coniugata. Una ridotta escrezione biliare determina iperbilirubinemia dovuta alla bilirubina coniugata. Sebbene questi meccanismi sembrino essere diversi, nella pratica clinica l'ittero, soprattutto quello causato da malattie epatobiliari, deriva quasi sempre da iperbilirubinemia dovuta a bilirubina non coniugata e coniugata (iperbilirubinemia mista).

In alcune patologie si osserva una predominanza di una o dell'altra frazione di bilirubina. L'iperbilirubinemia non coniugata dovuta all'aumentata formazione di bilirubina può essere una conseguenza di patologie emolitiche; una ridotta coniugazione della bilirubina si osserva nella sindrome di Gilbert (bilirubinemia lieve) e nella sindrome di Crigler-Najjar (bilirubinemia grave).

L'iperbilirubinemia dovuta a bilirubina coniugata dovuta a escrezione alterata può essere osservata nella sindrome di Dubin-Johnson. L'iperbilirubinemia coniugata dovuta a colestasi intraepatica può derivare da epatite, tossicità da farmaci e malattia epatica alcolica. Cause meno comuni includono cirrosi, in particolare cirrosi biliare primitiva, colestasi gravidica e cancro metastatico. L'iperbilirubinemia coniugata dovuta a colestasi extraepatica può derivare da coledocolitiasi o cancro al pancreas. Cause più rare includono stenosi del dotto biliare comune (solitamente correlate a precedente intervento chirurgico), carcinoma duttale, pancreatite, pseudocisti pancreatica e colangite sclerosante.

Le malattie del fegato e l'ostruzione biliare causano solitamente vari disturbi, accompagnati da un aumento della bilirubina coniugata e non coniugata.

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Breve panoramica del metabolismo della bilirubina

La distruzione dell'eme porta alla formazione di bilirubina (un prodotto metabolico insolubile) e di altri pigmenti biliari. Prima che la bilirubina possa essere escreta nella bile, deve essere trasformata in una forma idrosolubile. Questa trasformazione avviene in cinque fasi: formazione, trasporto nel plasma sanguigno, captazione da parte del fegato, coniugazione ed escrezione nella bile.

Formazione. Ogni giorno si formano circa 250-350 mg di bilirubina non coniugata (non legata); il 70-80% si forma durante la distruzione dei globuli rossi e il 20-30% nel midollo osseo e nel fegato a partire da altre proteine dell'eme. L'emoglobina viene scissa in ferro e biliverdina, che viene convertita in bilirubina.

Trasporto. La bilirubina non coniugata (indiretta) non è solubile in acqua e viene trasportata legata all'albumina. Non può attraversare la membrana glomerulare del rene ed entrare nelle urine. In determinate condizioni (ad esempio, acidosi), il legame con l'albumina si indebolisce e alcune sostanze (ad esempio, salicilati, alcuni antibiotici) competono per i siti di legame.

Assorbimento epatico: il fegato assorbe rapidamente la bilirubina.

Coniugazione. Nel fegato, la bilirubina non coniugata viene coniugata, formando principalmente bilirubina diglucuronide o bilirubina coniugata (diretta). Questa reazione, catalizzata dall'enzima microsomiale glucuroniltransferasi, porta alla formazione di bilirubina idrosolubile.

Escrezione della bile. Piccoli canali situati tra gli epatociti si fondono gradualmente in dotti, vie biliari interlobulari e grandi dotti epatici. Al di fuori della vena porta, il dotto epatico stesso si fonde con il dotto della cistifellea per formare il dotto biliare comune, che sfocia nel duodeno attraverso l'ampolla di Vater.

La bilirubina coniugata viene escreta nelle vie biliari insieme ad altri componenti della bile. Nell'intestino, i batteri metabolizzano la bilirubina in urobilinogeno, la maggior parte del quale viene poi convertita in stercobilina, che conferisce alle feci il loro colore marrone. In caso di ostruzione biliare completa, le feci perdono il loro colore naturale e diventano grigio chiaro (feci argillose). L'urobilinogeno stesso viene riassorbito, catturato dagli epatociti e reimmesso nella bile (circolo enteroepatico). Una piccola quantità di bilirubina viene escreta nelle urine.

Poiché la bilirubina coniugata viene escreta nelle urine, mentre quella non coniugata no, la bilirubinuria è causata solo dalla frazione coniugata della bilirubina (ad esempio, ittero epatocellulare o colestatico).

Diagnosi di ittero

In presenza di ittero, l'esame obiettivo dovrebbe iniziare con la diagnosi di malattie epatobiliari. L'ittero epatobiliare può essere conseguenza di colestasi o disfunzione epatocellulare. La colestasi può essere intraepatica o extraepatica. La diagnosi è decisiva per stabilire la causa dell'ittero (ad esempio, emolisi o sindrome di Gilbert, in assenza di altre patologie epatobiliari; virus, tossine, manifestazioni epatiche di malattie sistemiche o danno epatico primario con disfunzione epatocellulare; calcoli biliari in caso di colestasi extraepatica). Sebbene gli esami di laboratorio e strumentali siano di grande importanza nella diagnosi, la maggior parte degli errori deriva dalla sottostima dei dati clinici e da un'errata valutazione dei risultati ottenuti.

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Anamnesi

Nausea o vomito che precedono l'ittero spesso indicano un'epatite acuta o un'ostruzione del dotto biliare comune da parte di un calcolo; successivamente si manifestano dolore addominale o brividi. Lo sviluppo graduale di anoressia e malessere è solitamente caratteristico di epatopatia alcolica, epatite cronica e cancro.

Poiché l'iperbilirubinemia provoca l'oscuramento dell'urina prima della comparsa dell'ittero visibile, questo è un segno più attendibile di iperbilirubinemia rispetto alla comparsa dell'ittero.

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Esame fisico

L'ittero lieve è meglio visualizzato esaminando la sclera alla luce naturale; è solitamente visibile quando la bilirubina sierica raggiunge 2-2,5 mg/dL (34-43 mmol/L). Un ittero lieve in assenza di urine scure suggerisce iperbilirubinemia non coniugata (il più delle volte causata da emolisi o sindrome di Gilbert); un ittero più grave o accompagnato da urine scure suggerisce una malattia epatobiliare. Sintomi di ipertensione portale oencefalopatia portosistemica o alterazioni cutanee o endocrine suggeriscono una malattia epatica cronica.

Nei pazienti con epatomegalia e ascite, le vene giugulari dilatate suggeriscono la possibilità di coinvolgimento cardiaco o pericardite costrittiva. La cachessia e un fegato insolitamente duro o nodulare indicano più probabilmente un cancro al fegato che una cirrosi. Una linfoadenopatia diffusa suggerisce una mononucleosi infettiva con ittero acuto, linfoma o leucemia nell'ittero cronico. L'epatosplenomegalia in assenza di altri sintomi di malattia epatica cronica può essere causata da lesioni infiltrative (ad es. linfoma, amiloidosi o, nelle aree endemiche, schistosomiasi o malaria ), sebbene l'ittero sia solitamente lieve o assente in tali disturbi.

Ricerca di laboratorio

È necessario misurare i livelli di aminotransferasi e fosfatasi alcalina. Un'iperbilirubinemia lieve [ad es. bilirubina < 3 mg/dL (< 51 μmol/L)] con livelli normali di aminotransferasi e fosfatasi alcalina è spesso compatibile con bilirubina non coniugata (ad es. emolisi o sindrome di Gilbert piuttosto che malattia epatobiliare). Un'iperbilirubinemia moderata o grave, bilirubinuria o livelli elevati di fosfatasi alcalina o aminotransferasi suggeriscono una malattia epatobiliare. L'iperbilirubinemia dovuta a bilirubina non coniugata è solitamente confermata dal frazionamento della bilirubina.

Altri esami del sangue devono essere eseguiti secondo le indicazioni. Ad esempio, i test sierologici devono essere eseguiti in caso di sospetta epatite acuta o cronica, il PT o l'INR in caso di sospetta insufficienza epatica, i livelli di albumina e globulina devono essere misurati in caso di sospetta epatopatia cronica e gli anticorpi antimitocondriali devono essere misurati in caso di sospetta cirrosi biliare primitiva. In caso di aumento isolato della fosfatasi alcalina, devono essere misurati i livelli di gamma-glutamil transpeptidasi (GGT); questi enzimi sono elevati nelle patologie epatobiliari, ma livelli elevati di fosfatasi alcalina possono anche essere dovuti a patologie ossee.

In patologia epatobiliare, né la determinazione delle frazioni di bilirubina né il grado di innalzamento della bilirubina sono utili nella diagnosi differenziale tra patologia epatocellulare e ittero colestatico. Un aumento dei livelli di aminotransferasi superiore a 500 unità suggerisce una patologia epatocellulare (epatite o ipossia epatica acuta), mentre un aumento sproporzionato della fosfatasi alcalina (ad es., fosfatasi alcalina superiore a 3 ULN e aminotransferasi inferiore a 200 unità) suggerisce colestasi. L'infiltrazione epatica può anche portare a un aumento sproporzionato dei livelli di fosfatasi alcalina rispetto alle aminotransferasi, ma i livelli di bilirubina di solito non aumentano o aumentano solo leggermente.

Poiché la malattia epatobiliare isolata raramente causa livelli di bilirubina superiori a 30 mg/dL (>513 μmol/L), livelli di bilirubina più elevati di solito riflettono la combinazione di grave malattia epatobiliare ed emolisi o disfunzione renale. Bassi livelli di albumina e alti livelli di globuline suggeriscono una malattia epatica cronica piuttosto che acuta. Un PT o un INR elevati, che diminuiscono con la somministrazione di vitamina K (5-10 mg per via intramuscolare per 2-3 giorni), suggeriscono colestasi piuttosto che malattia epatocellulare, ma non sono definitivi.

L'esame strumentale consente una diagnosi migliore delle alterazioni infiltrative del fegato e delle cause di ittero colestatico. L'ecografia addominale, la TC o la RM vengono solitamente eseguite immediatamente. Questi esami possono rilevare alterazioni dell'albero biliare e lesioni epatiche focali, ma sono meno informativi nella diagnosi di alterazioni epatocellulari diffuse (ad es. epatite, cirrosi). Nella colestasi extraepatica, la colangiopancreatografia endoscopica o con risonanza magnetica (CPRE, CPRM) fornisce una valutazione più accurata delle vie biliari; la CPRE consente anche il trattamento dell'ostruzione (ad es. rimozione di un calcolo, posizionamento di uno stent in una stenosi).

La biopsia epatica è raramente utilizzata per diagnosticare direttamente l'ittero, ma può essere utile nella colestasi intraepatica e in alcuni tipi di epatite. La laparoscopia (peritoneoscopia) consente l'esame del fegato e della cistifellea senza la necessità di una laparotomia traumatica. L'ittero colestatico inspiegabile giustifica la laparoscopia e talvolta la laparotomia diagnostica.