Malattie mitocondriali dovute a un alterato metabolismo del piruvato

Tra le malattie geneticamente determinate del metabolismo dell'acido piruvico, si distinguono i difetti del complesso della piruvato deidrogenasi e della piruvato carbossilasi. La maggior parte di queste condizioni, ad eccezione del deficit della componente E,α, è

Il complesso della piruvato deidrogenasi ha un modello di trasmissione autosomica recessiva o recessiva legata al cromosoma X. La frequenza della malattia nella popolazione non è stata stabilita.

Nella patogenesi delle malattie, il ruolo principale spetta all'alterazione del metabolismo del piruvato, il prodotto finale del catabolismo dei carboidrati e il principale substrato che entra nel ciclo di Krebs. A causa della carenza enzimatica, si sviluppano gravi patologie, associate principalmente allo sviluppo di acidosi lattica e piruvica.

Quadro clinico. Esistono tre forme cliniche principali: acidosi lattica congenita, encefalomiopatia necrotizzante subacuta di Leigh e atassia intermittente.

Acidosi lattica congenitaÈ caratterizzata da manifestazioni precoci nelle prime settimane o mesi di vita del bambino. Si manifestano gravi condizioni generali, convulsioni, vomito, letargia, disturbi respiratori e disturbi dello sviluppo.

Segni iniziali dell'encefalomiopatia necrotizzante subacuta di LeighSi manifesta solitamente tra il 1° e il 3° anno di vita. I sintomi principali sono: ritardo dello sviluppo psicomotorio, ipotonia muscolare alternata a distonia e ipertonia, crisi convulsive tonico-cloniche e miocloniche, coreoatetosi, tremore degli arti, disturbi della coordinazione, letargia, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio, atrofia del nervo ottico, talvolta ptosi, oftalmoplegia. Il decorso è progressivo. I disturbi caratteristici si osservano nella risonanza magnetica cerebrale sotto forma di lesioni bilaterali simmetriche, tra cui calcificazione dei gangli della base (putamen, nucleo caudato, sostanza nera, globo pallido), nonché atrofia della corteccia cerebrale e della materia cerebrale. L'esame patomorfologico rivela aree simmetriche di necrosi, demielinizzazione e degenerazione spongiosa nel mesencefalo, nel ponte, nei gangli della base, nel talamo e nel nervo ottico.

Atassia intermittenteè caratterizzata da una manifestazione relativamente tardiva e da un decorso benigno.

Esami di laboratorio. Le principali alterazioni biochimiche sono l'acidosi metabolica, l'iperlattazione e l'iperpiruvato acidemia.

Diagnosi differenziale. Le manifestazioni fenotipiche delle patologie del metabolismo del piruvato causate da difetti del complesso della piruvato deidrogenasi o della piruvato carbossilasi sono simili. Per confermare la diagnosi, è indicato lo studio dell'attività di questi enzimi nei leucociti o nei fibroblasti. Nella diagnosi differenziale, si deve tenere presente che l'acidosi lattica congenita e l'encefalomiopatia necrotizzante subacuta di Leigh rappresentano fenotipi clinici geneticamente eterogenei e possono essere associate a vari difetti ereditari; in particolare, queste condizioni possono essere conseguenza di un deficit autosomico recessivo o ereditario mitocondriale dei complessi 1, 4 e 5 della catena respiratoria. L'individuazione di questi difetti nei pazienti modifica radicalmente le strategie terapeutiche e la prognosi medica e genetica.

Trattamento. Il trattamento complesso dei bambini affetti da patologie del metabolismo del piruvato comprende:

• somministrazione di vitamine e cofattori di sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo dell'acido piruvico (tiamina 50-100 mg/die, acido tioctico 100-500 mg/die, biotina 5-10 mg/die), dimefosfone 90 mg/kg al giorno.
• Trattamento dietetico, necessario per compensare la carenza di acetil-CoA in via di sviluppo. Viene prescritta una dieta chetogenica, che fornisce fino al 75% del fabbisogno energetico attraverso l'assunzione di grassi, fino al 15% di proteine e solo fino al 10% di carboidrati. Le informazioni sull'efficacia del trattamento complesso nei pazienti con difetti del metabolismo dell'acido piruvico sono contraddittorie.

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