Malattie mitocondriali dovute a difetti nella fosforilazione ossidativa

Malattie mitocondriali causate da difetti nel trasporto degli elettroni e nella fosforilazione ossidativa

La frequenza di questo gruppo di malattie nella popolazione è di 1:10.000 nati vivi, mentre le malattie causate da un difetto del DNA mitocondriale sono circa 1:8.000.

Cause. Le malattie mitocondriali causate da difetti nel trasporto degli elettroni e nella fosforilazione ossidativa sono caratterizzate da eterogeneità genetica, dovuta al dualismo del controllo genetico (DNA nucleare e mitocondriale) dei processi di trasporto degli elettroni. La stragrande maggioranza delle condizioni causate da mutazioni nucleari nel pedigree è ereditata con modalità autosomica recessiva, ad eccezione della tricopolidistrofia di Menkes.

Le malattie causate da mutazioni del DNA mitocondriale sono ereditate per via materna (eredità citoplasmatica). Le sue delezioni, di norma, si riscontrano sporadicamente nell'albero genealogico. Le alterazioni dell'interazione intergenomica – mutazioni mitocondriali multiple codificate a livello nucleare e deplezioni (riduzione del numero di copie di DNA) – possono avere una trasmissione ereditaria di tipo autosomico dominante o autosomico.

Nella patogenesi di questo gruppo di malattie, il ruolo principale spetta alla carenza geneticamente determinata di complessi enzimatici della catena respiratoria, alla fosforilazione ossidativa, nonché a un difetto nelle proteine mitocondriali strutturali e a disturbi del trasporto transmembrana di proteine specifiche. Di conseguenza, il funzionamento dell'intero sistema respiratorio tissutale viene compromesso, i processi di ossidoriduzione nelle cellule vengono compromessi e i prodotti ipoossidati si accumulano nei mitocondri e nel citoplasma, con conseguente sviluppo di acidosi lattica.

Sintomi. Una caratteristica delle malattie associate a un difetto della catena respiratoria e della fosforilazione ossidativa è il loro decorso progressivo e un'ampia fascia d'età di manifestazione dei sintomi clinici, dal periodo neonatale all'età adulta. Nel periodo neonatale o nei primi 3 mesi di vita si sviluppano acidosi lattica congenita, sindrome di Pearson, miopatia infantile fatale e benigna, tricopolidistrofia di Menkes, e nel primo-secondo anno di vita si sviluppano la malattia di Leigh e la malattia di Alpers. Dopo i 3 anni di età e oltre si sviluppano la sindrome di Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropatia ottica di Leber, oftalmoplegia esterna progressiva, miopatia mitocondriale, encefalopatia mioneurogastrointestinale, ecc.

I seguenti sintomi si manifestano nella fase avanzata della malattia: sindrome respiratoria e da distress neurologico, ritardo dello sviluppo psicomotorio, convulsioni, atassia, oftalmoplegia, ridotta tolleranza all'attività fisica, sindrome miopatica. A questi si aggiungono spesso segni di danni ad altri organi e apparati: cardiovascolare (cardiomiopatia, alterazione della conduzione cardiaca), endocrino (diabete mellito e insipido, disfunzione tiroidea, ipoparatiroidismo), visivo e uditivo (atrofia dei nervi ottici, retinite pigmentosa, cataratta, perdita dell'udito), renale (disturbi tubulari), epatico (ingrossamento). I pazienti presentano spesso disturbi dello sviluppo fisico e sessuale.

Gli esami di laboratorio rivelano segni caratteristici delle malattie mitocondriali: acidosi metabolica, aumento dei livelli di acido lattico e piruvico nel sangue, chetonemia, spesso rilevata solo dopo un carico di carboidrati, diminuzione dei livelli di carnitina totale, aumento dell'escrezione di acidi organici nelle urine (acidi lattico, dicarbossilici, 3-metilglutaconico, tricarbossilici del ciclo di Krebs, ecc.). Talvolta si osserva un aumento del contenuto di ammoniaca nel sangue e ipoglicemia. Nei leucociti o nei fibroblasti si riscontra una diminuzione dell'attività dei complessi enzimatici della catena respiratoria.

Nelle biopsie del tessuto muscolare, la microscopia ottica rivela il caratteristico fenomeno della RRF e segni istochimici di insufficienza mitocondriale (ridotta attività degli enzimi della catena respiratoria). La microscopia elettronica rivela spesso mitocondri anomali e variazioni nel loro numero.

Il criterio assoluto per la diagnosi di danno al mtDNA è l'individuazione di mutazioni del DNA mitocondriale (mutazioni puntiformi, delezioni singole e multiple, duplicazioni, ecc.), che possono essere rilevate utilizzando moderni metodi di analisi genetica molecolare nelle biopsie del tessuto muscolare. Tuttavia, l'assenza di una mutazione mitocondriale non esclude completamente la diagnosi di malattia mitocondriale, poiché ciò può essere dovuto alla presenza di mutazioni rare nei pazienti, al danno cellulare e tissutale a mosaico e alla possibilità di danni al DNA nucleare.

La diagnosi differenziale viene effettuata con malattie neuromuscolari, miastenia, malattie da alterata β-ossidazione degli acidi grassi, acidemie organiche, cardiomiopatie, diabete mellito, sclerosi multipla, conseguenze di danni perinatali al sistema nervoso, ecc.

Il trattamento dei bambini affetti da malattie mitocondriali causate da difetti nel trasporto degli elettroni e nella fosforilazione ossidativa dovrebbe essere multicomponente, con la prescrizione di una dieta adeguata e di diversi farmaci. L'uso combinato di farmaci che agiscono in modo differenziato sulle diverse fasi del metabolismo energetico ha un effetto positivo rispetto alla monoterapia con singoli farmaci.

La particolarità della dietoterapia è la riduzione del contenuto di carboidrati nella dieta a 10 g/kg, poiché un consumo elevato di carboidrati facilmente digeribili con funzionalità della catena respiratoria compromessa aggrava il difetto esistente del metabolismo energetico cellulare.

Per correggere i processi di trasporto alterato degli elettroni vengono prescritti il coenzima Q-10 (90-200 mg/die per almeno 6 mesi), l'acido succinico (5 mg/kg al giorno, in cicli intermittenti di 3-4 giorni e per una durata complessiva di 3 mesi) e il citocromo C (4 ml per via intramuscolare o endovenosa al giorno, 3-4 cicli da 10 iniezioni all'anno).

I correttori del trasporto di elettroni vengono associati a una terapia con cofattori che migliora le reazioni enzimatiche del metabolismo energetico cellulare (nicotinamide 60-100 mg/die, vitamine B1, _B2, _B6 10-20 mg/die, biotina 1-5 mg/die), acido tioctico 50-100 mg/die, preparati di levocarnitina 25-30 mg/kg al giorno). Per contrastare l'acidosi si utilizza il dimefosfone (30 mg/kg o 1 ml di soluzione al 15% ogni 5 kg di peso corporeo 3 volte al giorno per 1 mese). Vengono prescritti antiossidanti: vitamina E (100-200 mg/die), acido ascorbico (500 mg/die).

Pertanto, nonostante l'enorme esperienza accumulata nello studio della patologia mitocondriale e dei metodi per correggere le disfunzioni mitocondriali identificate, si è delineata una nuova direzione: la medicina mitocondriale. Le informazioni presentate in questa sezione riflettono solo una piccola parte delle conoscenze del vasto campo della patologia umana. Rimangono ancora molti interrogativi senza risposta che complicano lo sviluppo di metodi efficaci per la diagnosi e il trattamento di queste patologie, aspetto particolarmente importante per la pratica pediatrica.

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