Malattie mitocondriali dovute a difetti della fosforilazione ossidativa

Malattie mitocondriali dovute a difetti nel trasporto elettronico e alla fosforilazione ossidativa

La frequenza della popolazione di questo gruppo di malattie è 1:10 000 nati vivi e malattie causate da un difetto del DNA mitocondriale, circa 1: 8000.

Provoca. Le malattie mitocondriali causate da difetti nel trasporto elettronico e dalla fosforilazione ossidativa si distinguono per l'eterogeneità genetica, che è dovuta alla dualità del controllo genetico (DNA nucleare e mitocondriale) dei processi di trasporto degli elettroni. La stragrande maggioranza delle condizioni causate da mutazioni nucleari nel pedigree sono ereditate in un tipo autosomico recessivo, con l'eccezione della tri-hopidistrofia di Menkes.

Le malattie causate dalle mutazioni del DNA mitocondriale sono ereditate sulla linea materna (eredità citoplasmatica). Le sue delezioni, di regola, si verificano sporadicamente nel pedigree. Violazioni dell'interazione intergenomica - mutazioni e deplezione mitocondriale multiple codificate nel nucleo nucleare (diminuzione del numero di copie del DNA) - possono avere trasmissione autosomica dominante o autosomica di trasmissione ereditaria.

La patogenesi di questo gruppo di malattie ruolo principale appartiene geneticamente causata da deficit dei complessi enzimatici della catena respiratoria, fosforilazione ossidativa mitocondriale e difetti proteine strutturali, e disturbi del trasporto transmembrana di proteine specifiche. Come risultato, v'è una violazione del funzionamento di tutto il tessuto del sistema respiratorio, subire processi redox nelle cellule e nel citoplasma e mitocondri accumulano prodotti ossidati e di acidosi lattica.

Sintomi. Una caratteristica di malattie associate con la catena respiratoria difettoso e fosforilazione ossidativa - per la manifestazione progressiva e ampia fascia di età di sintomi clinici - da neonato periodo adulta. Nel periodo neonatale o durante i primi 3 mesi di vita a sviluppare acidosi lattica congenita, la sindrome di Pearson, una miopatia infantile fatale e benigna, trihopolidistrofiya Menkes, la vita 1-2 anni - la malattia di malattia Leia e Alpers. Dopo 3 anni di età e più tardi - la sindrome di Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropatia ottica di Leber, oftalmoplegia esterna progressiva, miopatia mitocondriale, encefalopatia, ecc mioneyrogastrointestinalnaya.

In prima linea dei seguenti sintomi apparire nella malattia in stadio spiegato: sindrome respiratoria e neyrodistress, ritardo psicomotorio, convulsioni, atassia, oftalmoplegia, diminuzione della tolleranza allo sforzo, la sindrome miopatica. Inoltre, spesso uniti da segni di altri organi e sistemi: cardiovascolare (cardiomiopatia, conduzione cardiaca), endocrino (diabete e diabete insipido, disfunzione tiroidea, ipoparatiroidismo), occhio e l'orecchio (atrofia ottica, retinite pigmentosa, la cataratta, sordità), reni (disturbi tubulari), fegato (aumento delle dimensioni). I pazienti spesso osservano una violazione dello sviluppo fisico e sessuale.

In uno studio di laboratorio, presentano sintomi che sono caratteristici delle malattie mitocondriali, - acidosi metabolica, aumento dei livelli ematici di acido lattico e acido piruvico, chetonemia, spesso rilevabili solo dopo carico di carboidrati, riducendo carnitina totale, aumentata escrezione di acidi organici (acido lattico, acidi bicarbossilici, 3-metilglutaconici, acidi tricarbossilici del ciclo di Krebs, ecc.). A volte c'è un aumento di ammoniaca nel sangue e ipoglicemia. Nei leucociti o nei fibroblasti, viene determinata una diminuzione dell'attività dei complessi enzimatici della catena respiratoria.

Nelle biopsie di tessuto muscolare, la microscopia ottica rivela un fenomeno caratteristico di RRF e segni istochimici di insufficienza mitocondriale (diminuzione dell'attività degli enzimi nella catena respiratoria). La microscopia elettronica rivela spesso mitocondri anormali e un cambiamento nel loro numero.

Il criterio mtDNA lesioni assoluti - rilevazione delle mutazioni mitocondriali DNA (mutazioni puntiformi, delezioni singole o multiple, duplicazioni, etc.) che possono essere rilevati mediante moderne tecniche di analisi genetica molecolare in campioni di biopsia di tessuto muscolare. Tuttavia, la mancanza di mutazioni mitocondriali non esclude completamente la diagnosi di malattia mitocondriale, in quanto questo può essere correlato alla presenza di mutazioni nei pazienti con rara, distruzione mosaico di cellule e tessuti, nonché la possibilità di danneggiamento del DNA nucleare.

La diagnosi differenziale comprende patologie neuromuscolari, miastenia gravis, malattie del alterata acidi grassi p-ossidazione degli acidemia organica, cardiomiopatia, diabete mellito, sclerosi multipla, gli effetti delle lesioni perinatali del sistema nervoso e altri.

Il trattamento dei bambini che soffrono di malattie mitocondriali a causa di difetti nel trasporto elettronico e nella fosforilazione ossidativa dovrebbe essere multicomponente con la nomina di una dieta adeguata e una varietà di farmaci. L'uso combinato di farmaci che influenzano in modo differenziale i diversi stadi del metabolismo energetico ha un effetto positivo rispetto alla monoterapia con farmaci separati.

La peculiarità della dietoterapia è la riduzione dei carboidrati nella dieta a 10 g / kg, poiché l'elevato consumo di carboidrati facilmente digeribili in violazione della funzione della catena respiratoria approfondisce il difetto esistente dello scambio energetico cellulare.

Per correggere l'elettrone alterata processi di trasporto sono assegnati Coenzima Q-10 (90-200 mg / die per almeno 6 mesi), acido succinico (5 mg / kg al giorno, corsi intermittenti di 3-4 giorni e una durata complessiva di 3 mesi) e citocromo C (4 ml di IM o IV al giorno, 3-4 cicli di 10 iniezioni all'anno).

Correttori elettroni trasporto combinano la terapia con il cofattore, reazioni enzimatiche flusso miglioratore trasferimento di energia cellulare (nicotinamide 60-100 mg / die, vitamina B ,, B ₂, B ₆ 10-20 mg / die, biotina 1,5 mg / die), acido lipoico 50-100 mg / die, preparazioni di levocarnitina 25-30 mg / kg al giorno). Per combattere l'acidosi, usare dimephosfon (30 mg / kg o 1 ml di soluzione al 15% per 5 kg di corpo 3 volte al giorno per 1 mese). Assegna antiossidanti: vitamina E (100-200 mg / die), acido ascorbico (500 mg / die).

Così, ad oggi, ha accumulato un sacco di esperienza di studio della patologia mitocondriale e modi di correggere la disfunzione mitocondriale identificato, una nuova direzione - medicina mitocondriale, come presentati in questa sezione i dati riflettono solo una piccola parte della vasta conoscenza della patologia umana. Rimangono molti problemi non chiari che ostacolano lo sviluppo di metodi efficaci per diagnosticare e trattare queste malattie, che è particolarmente importante per la pratica pediatrica.

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