Metabolismo dei farmaci nel fegato

Fase 1

Il principale sistema di metabolizzazione dei farmaci è localizzato nella frazione microsomiale degli epatociti (nel reticolo endoplasmatico liscio). Include monoossigenasi a funzione mista, citocromo C reduttasi e citocromo P450. Il cofattore è il NADP ridotto nel citosol. I farmaci subiscono idrossilazione o ossidazione, che ne aumenta la polarizzazione. Una reazione alternativa di fase 1 è la conversione dell'etanolo in acetaldeide da parte delle alcol deidrogenasi, presenti principalmente nel citosol.

L'induzione enzimatica è causata da barbiturici, alcol, anestetici, farmaci ipoglicemizzanti e anticonvulsivanti (griseofulvina, rifampicina, glutetimide), fenilbutazone e meprobamato. L'induzione enzimatica può essere la causa di ingrossamento epatico dopo l'inizio della terapia farmacologica.

Fase 2

La biotrasformazione, a cui vanno incontro i farmaci o i loro metaboliti, consiste nella loro coniugazione con piccole molecole endogene. Gli enzimi che la assicurano non sono specifici del fegato, ma sono presenti in esso in alte concentrazioni.

Trasporto attivo

Questo sistema è situato a livello del polo biliare dell'epatocita. Il trasporto avviene con un consumo energetico e dipende dal grado di saturazione della sostanza trasportata.

Escrezione con la bile o con l'urina. I prodotti della biotrasformazione dei farmaci possono essere escreti con la bile o con l'urina; il metodo di escrezione è determinato da molti fattori, alcuni dei quali non sono ancora stati studiati. Le sostanze altamente polari, così come i metaboliti che sono diventati più polari dopo la coniugazione, vengono escreti immodificati con la bile. Anche le sostanze con un peso molecolare superiore a 200 kDa vengono escrete con la bile. Minore è il peso molecolare della sostanza, maggiore è la sua escrezione con l'urina.

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Sistema del citocromo P450

Il sistema emoproteico P450, situato nel reticolo endoplasmatico degli epatociti, metabolizza i farmaci, producendo metaboliti tossici. Sono stati identificati almeno 50 isoenzimi del sistema P450, e senza dubbio ne esistono di più. Ciascuno di questi enzimi è codificato da un gene separato. Nell'uomo, il metabolismo dei farmaci è garantito da citocromi appartenenti a tre famiglie: P450-I, P450-II e P450-III. Ogni molecola di citocromo P450 ha un sito di substrato unico in grado di legare i farmaci (ma non tutti). Ogni citocromo è in grado di metabolizzare diversi farmaci. Differenze genetiche nell'attività catalitica dell'enzima possono causare lo sviluppo di idiosincrasie verso il farmaco. Ad esempio, con un'espressione anomala dell'isoenzima P450-I I-D6, si osserva un deterioramento del metabolismo della debrisochina (un farmaco antiaritmico). Lo stesso sistema enzimatico metabolizza la maggior parte dei beta-bloccanti e dei neurolettici. Un metabolismo alterato della debrisochina può essere identificato rilevando regioni dei geni mutanti del citocromo P450-II-D6 mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), alimentando la speranza che in futuro sarà possibile prevedere le reazioni patologiche ai farmaci.

L'isoenzima P450-II-E1 è coinvolto nella formazione dei prodotti elettrofili del metabolismo del paracetamolo.

L'isoenzima P450-III-A è coinvolto nel metabolismo della ciclosporina, così come di altri farmaci, in particolare eritromicina, steroidi e ketoconazolo. Il polimorfismo dell'isoenzima P450-II-C influenza il metabolismo di mefenitoina, diazepam e molti altri farmaci.

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Induzione enzimatica e interazioni farmacologiche

Un aumento del contenuto di enzimi del citocromo P450 a seguito di induzione porta a un aumento della produzione di metaboliti tossici. È stato riscontrato che nel fegato trapiantato, l'espressione degli enzimi P450 e la loro induzione da parte del fenobarbital sono preservate negli epatociti, indipendentemente dalla loro posizione nell'acino o dallo stato dei sinusoidi.

Quando due farmaci attivi competono per lo stesso sito di legame su un enzima, il metabolismo del farmaco con minore affinità rallenta e la sua durata d'azione si prolunga.

L'etanolo induce la sintesi del P450-II-E1 e quindi aumenta la tossicità del paracetamolo. La tossicità del paracetamolo aumenta anche con il trattamento con isoniazide, che a sua volta induce la sintesi del P450-II-E1.

Rifampicina e steroidi inducono il P450-III-A, che metabolizza la ciclosporina. Questo spiega la diminuzione del livello ematico di ciclosporina quando assunta in combinazione con questi farmaci. Ciclosporina, FK506, eritromicina e ketoconazolo competono per il sito di legame dell'isoenzima P450-III-A, quindi quando questi farmaci vengono prescritti, il livello ematico di ciclosporina aumenta.

L'omeprazolo induce il P450-IA. Questo isoenzima svolge un ruolo importante nella biotrasformazione di procarcinogeni, cancerogeni e molti farmaci. È possibile che l'assunzione di omeprazolo aumenti il rischio di sviluppare tumori.

In futuro, sarà possibile determinare i profili del P450 e identificare gli individui ad alto rischio di reazioni avverse ai farmaci. Inibitori o induttori selettivi possono essere utilizzati per modificare il profilo del P450.

Epatotossicità immunitaria

Il metabolita potrebbe essere un aptene per le proteine delle cellule epatiche e causare danni immunitari a queste ultime. Gli enzimi del sistema P450 potrebbero partecipare a questo processo. Esistono diversi isoenzimi P450 sulla membrana degli epatociti, la cui induzione può portare alla formazione di anticorpi specifici e a danni immunitari agli epatociti.

Nell'epatite causata dall'alotano, nel siero dei pazienti vengono rilevati anticorpi contro le proteine microsomiali epatiche danneggiate da questo farmaco.

L'idiosincrasia verso diuretici e acido tienilico è accompagnata dalla comparsa di autoanticorpi che interagiscono con i microsomi epatici e renali (anti-LKM II). L'antigene a cui sono diretti questi anticorpi appartiene alla famiglia P450-II-C, coinvolta anche nel metabolismo dell'acido tienilico.