Metabolismo dei farmaci nel fegato

Fase 1

Il principale sistema che metabolizza i farmaci si trova nella frazione microsomiale degli epatociti (nel reticolo endoplasmatico liscio). Include monoossigenasi con funzione mista, citocromo C-riduttasi e citocromo P450. Il cofattore è il NADPH ridotto nel citosol. I farmaci sono sottoposti a idrossilazione o ossidazione, che forniscono un aumento della loro polarizzazione. Una reazione alternativa della fase 1 è la conversione di etanolo in acetaldeide usando alcol deidrogenasi, che sono rilevati principalmente nel citosol.

Induzione enzimatica causato barbiturici, alcool, anestetici, anticonvulsivanti, e ipoglicemizzanti (griseofulvina, rifampicina, glutetimid), fenilbutazone e meprobamato. L'induzione di enzimi può essere la causa di un aumento del fegato dopo l'inizio della terapia farmacologica.

Fase 2

La biotrasformazione a cui sono esposti i farmaci oi loro metaboliti consiste nella loro coniugazione con piccole molecole endogene. Gli enzimi che lo forniscono non sono specifici per il fegato, ma si trovano in esso in alte concentrazioni.

Trasporto attivo

Questo sistema si trova sul polo biliare dell'epatocita. Il trasporto viene effettuato con il consumo di energia e dipende dal grado di saturazione della sostanza trasportata.

Escrezione con bile o urina. I prodotti di biotrasformazione dei farmaci possono essere escreti con la bile o l'urina; Il metodo di isolamento è determinato da molti fattori, alcuni dei quali non sono ancora stati studiati. Le sostanze altamente polari, così come i metaboliti che sono diventati più polari dopo la coniugazione, sono escreti con la bile in forma invariata. Le sostanze con una massa molecolare superiore a 200 kDa sono anche escrete con la bile. Più basso è il peso molecolare della sostanza, più è escreto nelle urine.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Sistema del citocromo P450

Il sistema di emoproteina P450, situato nella rete degli epatociti endoplasmatici, fornisce un metabolismo dei farmaci; allo stesso tempo si formano metaboliti tossici. Sono stati identificati almeno 50 isoenzimi del sistema P450 e non c'è dubbio che ce ne siano ancora di più. Ognuno di questi enzimi è codificato da un gene separato. Nell'uomo il metabolismo delle droghe è fornito da citocromi appartenenti a tre famiglie: P450-I, P450-II e P450-III. Ogni molecola del citocromo P450 ha un sito unico per il substrato, in grado di legare i farmaci (ma non tutti). Ogni citocromo è in grado di metabolizzare diversi farmaci. In questo caso, le differenze genetiche nell'attività catalitica dell'enzima possono causare lo sviluppo di idiosincrasia sul farmaco. Ad esempio, l'espressione anormale dell'isoenzima P450-I I-D6 mostra un peggioramento del metabolismo della debrisoquina (farmaco antiaritmico). Lo stesso sistema enzimatico viene metabolizzato dalla maggior parte dei beta-bloccanti e antipsicotici. Il disturbo del metabolismo della debrisoquina può essere determinato rivelando i siti dei geni mutanti del citocromo P450-II-D6 mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR). Questo ci permette di sperare che in futuro sarà possibile prevedere reazioni patologiche ai farmaci.

L'isoenzima P450-II-E1 è coinvolto nella formazione di prodotti elettrofili del metabolismo del paracetamolo.

Isozyme P450-III-A è coinvolto nel metabolismo della ciclosporina, così come in altri farmaci, in particolare eritromicina, steroidi e ketoconazolo. Il polimorfismo dell'isoenzima P450-II-C influenza il metabolismo di mephenitoin, diazepam e molti altri farmaci.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Induzione di enzimi e interazioni farmacologiche

Un aumento del contenuto di enzimi del sistema del citocromo P450 a seguito dell'induzione porta ad un aumento della produzione di metaboliti tossici. È stato rivelato che l'espressione nel sistema P450 fegato enzima trapiantato e sua induzione fenobarbital in epatociti mantenuti indipendentemente dalla loro posizione acini o condizione sinusoidi.

Quando due farmaci attivi competono per un sito di legame sull'enzima, il metabolismo del farmaco con minore affinità rallenta e la sua durata aumenta.

L'etanolo induce la sintesi di P450-II-E1 e aumenta quindi la tossicità del paracetamolo. La tossicità del paracetamolo aumenta anche con l'isoniazide, che induce anche la sintesi di P450-II-E1.

Rifampicina e steroidi inducono la ciclosporina che metabolizza P450-III-A. Questo spiega la diminuzione del livello di ciclosporina nel sangue quando è assunto in combinazione con questi farmaci. Ciclosporina, FK506, eritromicina e ketoconazolo competono per il sito di legame dell'isoenzima P450-III-A, quindi il livello di ciclosporina nel sangue aumenta con la somministrazione di questi farmaci.

Omeprazolo induce P450-IA. Questo isoenzima svolge un ruolo importante nella biotrasformazione di procarogeni, agenti cancerogeni e molte sostanze medicinali. Forse l'assunzione di omeprazolo aumenta il rischio di sviluppare tumori.

In futuro, sarà possibile identificare i profili P450 e identificare le persone ad alto rischio di reazioni avverse al farmaco. Per modificare il profilo P450, è possibile utilizzare inibitori o induttori selettivi.

Epatotossicità immunitaria

Il metabolita può essere un aptene per le proteine delle cellule del fegato e causare il loro danno immunitario. Gli enzimi del sistema P450 possono partecipare a questo processo. Sulla membrana degli epatociti ci sono diversi isoenzimi P450, la cui induzione può portare alla formazione di anticorpi specifici e al danno immunitario dell'epatocita.

Nell'epatite causata da alotano, gli anticorpi verso i microsomi proteici del fegato, danneggiati da questo farmaco, sono rilevati nel siero dei pazienti.

L'idiosincrasia dei diuretici e l'acido tienilico è accompagnata dalla comparsa di autoanticorpi che interagiscono con i microsomi epatici e renali (anti-LKM II). L'antigene a cui questi anticorpi sono diretti appartiene alla famiglia P450-II-C, che partecipa anche alla metabolizzazione dell'acido tienile.