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Metodi moderni di diagnosi e trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna
Ultima recensione: 23.04.2024
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L'emoglobinuria parossistica notturna (APG) è una malattia rara (orfanica). La mortalità nell'emoglobinuria parossistica notturna è di circa il 35% entro 5 anni dall'esordio della malattia. Sfortunatamente, la maggior parte dei casi rimane non diagnosticata. Le manifestazioni cliniche sono diverse e i pazienti possono essere osservati con diagnosi quali anemia aplastica, trombosi eziologica poco chiara, anemia emolitica, anemia refrattaria (sindrome mielodisplastica). L'età media dei pazienti è di 30-35 anni.
Il legame principale nella patogenesi è la perdita, dovuta alla mutazione somatica, della proteina GPI-AP (proteina di ancoraggio glicosil-fosfatidilinositolo) sulla superficie cellulare. Questa proteina è un'ancora, con la perdita di cui alcune importanti proteine non possono unirsi alla membrana. La capacità di unire perdere molte proteine che hanno usato per la diagnosi emoglobinuria parossistica notturna da immunofenotipizzazione (eritrociti CD59-, CD16- granulociti, monociti CD24-, CD14-). Le cellule con segni di assenza delle proteine studiate sono chiamate cloni di APG. Tutte queste proteine devono interagire con le proteine del complemento, in particolare con C3b e C4b, distruggendo i complessi enzimatici delle vie del complemento classico e alternativo, e quindi interrompere la reazione a catena del complemento. L'assenza delle proteine sopra citate porta alla distruzione delle cellule dopo l'attivazione del sistema del complemento.
Esistono tre principali sindromi cliniche per l'emoglobinuria parossistica notturna: emolitica, trombotica e citopenica. Ogni paziente può avere una, due o tutte e tre le sindromi.
Forma "classica" di manifestazioni della malattia sono chiamati come emolisi espresso ± trombosi, midollo osseo in questa forma - ipercellulare. Forma isolata combinazioni separati Emoglobinuria parossistica notturna e insufficienza midollare (emoglobinuria parossistica notturna + anemia aplastica, l'emoglobinuria parossistica notturna + sindrome mielodisplastica) quando non ci sono manifestazioni cliniche marcate, ma non v'è segni di laboratorio indiretti di emolisi. Infine, v'è una terza, una forma subclinica in cui segni clinici e di laboratorio di emolisi, ma non è sufficiente midollo osseo e piccole (S 1%) APG-clone.
Emolisi è dovuto alla mancanza di CD59 proteina (inibitore di membrana di lisi reattiva (MIRL)) sulla superficie dei globuli rossi. Emolisi intravascolare in parossistica notturna emoglobinuria può quindi comparire urine scure (gemosiderinuriya) e grave debolezza. Aptoglobina laboratorio riduzione fissata (reazione di difesa fisiologica con emolisi), aumento della lattato deidrogenasi (LDH), i campioni positivi per emoglobina libera nelle urine (gemosiderinuriya), diminuzione dell'emoglobina seguita da un aumento di reticolociti, aumento della bilirubina frazione non legata. Esempio di Hema (emolisi quando aggiunto ad un campione di sangue alcune gocce di acido) e la sonda di saccarosio (aggiunta di saccarosio attiva il sistema del complemento) sono utilizzati per diagnosticare emoglobinuria parossistica notturna.
Allo stato attuale, si ritiene che l'emolisi fluisce quasi costantemente, ma ha periodi di amplificazione. Una grande quantità di emoglobina libera è innescata da una cascata di manifestazioni cliniche. Lega avidamente emoglobina libera con ossido nitrico (NO), portando alla rottura della regolazione del tono del muscolo liscio, l'attivazione e l'aggregazione piastrinica (dolori addominali, disfagia, impotenza, trombosi, ipertensione polmonare). L'emoglobina libera, non associata a aptoglobina, danneggia i reni (tubulonecrosi acuta, nefropatia pigmentaria) e in alcuni anni può portare all'insufficienza renale. L'urina scura del mattino è dovuta all'attivazione del sistema del complemento a causa dell'acidosi respiratoria durante il sonno. L'assenza di urine scure in alcuni pazienti altri segni di laboratorio di emolisi (aumento LDH) è coerente con la diagnosi e spiegati dal legame di emoglobina libera con aptoglobina e l'ossido nitrico emoglobina riassorbimento nel rene.
La trombosi viene diagnosticata nel 40% dei pazienti ed è la principale causa di morte, il più delle volte trombosi delle vene del fegato (sindrome di Badd-Chiari) e PE. La trombosi durante l'emoglobinuria parossistica notturna ha caratteristiche: spesso coincide con episodi di emolisi e si verificano nonostante la terapia anticoagulante e un piccolo clone di APG. La trombosi giustificazione fisiopatologico accordo attivazione piastrinica per mancanza di CD59, attivare l'endotelio, fibrinolisi, formazione di microparticelle che entrano e fosfolipidi nel sangue a seguito di attivazione del sistema del complemento. Un numero di autori indica un aumento di D-dimeri e dolore addominale, come i principali predittori di trombosi.
La patogenesi della sindrome da insufficienza midollare nell'emoglobinuria parossistica notturna non è chiara. Le cellule staminali ossee normali (GPI +) e le cellule mutate (GPI-) coesistono nel midollo osseo. Spesso c'è un piccolo clone di APG (meno dell'1%) in pazienti con anemia aplastica e sindrome mielodisplastica.
Il gold standard per la diagnosi dell'emoglobinuria parossistica notturna è l'immunofenotipizzazione delle cellule del sangue periferico per la presenza del clone di APG. In conclusione, lo studio indica la dimensione del clone di APG negli eritrociti (CD 59-), granulociti (CD16-, CD24-) e monociti (CD14-). Un altro metodo diagnostico è Flaer (fluorescente inactive tossina aerolysin) - aerolizin tossina batterica etichettato con etichette fluorescenti che si lega alla proteina GPI e iniziano emolisi. Il vantaggio di questo metodo è la possibilità di testare tutte le linee cellulari in un campione, uno svantaggio è l'impossibilità di testare con una quantità molto bassa di granulociti, che viene osservata con anemia aplastica.
Il trattamento può essere suddiviso in terapia di mantenimento, prevenzione della trombosi, immunosoppressione, stimolazione dell'eritropoiesi, trapianto di cellule staminali, trattamento con agenti biologici. La terapia di supporto comprende la trasfusione di eritrociti, la nomina di acido folico, vitamina B12, preparazioni di ferro. La maggior parte dei pazienti con una forma "classica" di emoglobinuria parossistica notturna dipende da trasfusioni di sangue. L'emocromatosi con danni al cuore e al fegato in pazienti con emoglobinuria parossistica notturna è rara, poiché l'emoglobina viene filtrata nell'urina. Sono descritti casi di emosiderosi dei reni.
La prevenzione della trombosi è effettuata da warfarin e eparina a basso peso molecolare, l'INR dovrebbe essere al livello di 2,5-3,5. Il rischio di trombosi non dipende dalle dimensioni del clone di APG.
L'immunosoppressione viene eseguita dall'immunoglobulina della ciclosporina e degli antitumociti. Durante l'emolisi acuta, il prednisolone viene somministrato in un breve periodo.
Il trapianto di cellule staminali è l'unico metodo che offre la possibilità di una cura completa. Sfortunatamente, le complicazioni e le difficoltà della selezione del donatore, associate al trapianto allogenico, limitano l'uso di questo metodo. La mortalità dei pazienti con emoglobinuria parossistica notturna nel trapianto allogenico è del 40%.
Dal 2002, il mondo usa il farmaco ekulizumab, che è un agente biologico. Il farmaco è un anticorpo che blocca il componente C5 del sistema del complemento. L'esperienza dell'applicazione ha mostrato un aumento del tasso di sopravvivenza, una diminuzione dell'emolisi e delle trombosi, un miglioramento della qualità della vita.
[Il caso clinico della variante "classica" dell'emoglobinuria parossistica notturna
Paziente D., 29 anni. Reclami di debolezza, il colore giallo della sclera, urine scure al mattino, qualche giorno - l'urina è di colore giallo, ma fangoso con un odore sgradevole. Nel maggio 2007 è comparsa per la prima volta l'urina scura. Nel settembre 2007 è stata esaminata nel centro di ricerca ematologica (SSC) di Mosca. Basato sulla presenza di campioni positivi Hema e campione saccarosio, rilevando nel sangue del 37% (norma - 0) clone eritrociti dell'immunofenotipo CD55- / CD59-, gemosiderinurii, anemia, reticolocitosi sangue al 80% (norma - 0,7-1%), iperbilirubinemia da bilirubina indiretta è stato diagnosticato come emoglobinuria parossistica notturna, folievo- secondaria e carenza di ferro anemia.
L'emolisi si è intensificata sullo sfondo della gravidanza nel 2008. Nel giugno 2008, a 37 settimane, è stato eseguito un taglio cesareo in connessione con parziale distacco della placenta e la minaccia di ipossia fetale. Il periodo postoperatorio è stato complicato da insufficienza renale acuta, grave ipoproteinemia. Sullo sfondo della terapia intensiva, l'OPN si è risolto il quarto giorno, il conteggio del sangue è tornato alla normalità, la sindrome edematosa è stata interrotta. Dopo una settimana, la temperatura sale a 38-39 ° C, debolezza, brividi. La metastendometria è stata diagnosticata. La terapia condotta era inefficace, veniva eseguita l'estirpazione dell'utero con le provette. Il periodo postoperatorio è stato complicato da insufficienza epatica con sindromi di colestasi, citolisi, infiammazione mesenchimale, grave ipoproteinemia, trombocitopenia. Secondo gli ultrasuoni, viene diagnosticata la trombosi delle vene del proprio fegato e della vena porta. Terapia antibatterica e anticoagulante, introduzione di epatoprotettori, prednisolone, terapia sostitutiva di FFP, EMOLT, tromboconcentrato.
Fu riospedalizzata nel Centro Scientifico Statale in relazione alla trombosi del portale e alle proprie vene del fegato, trombosi di piccoli rami dell'arteria polmonare, sviluppo di complicazioni infettive, con ascite in rapido aumento. Condotta terapia anticoagulante intensiva, terapia antibiotica ha portato a una parziale ricanalizzazione della vena porta e le sue vene del fegato, è stata osservata una diminuzione dell'ascite. Successivamente, il paziente è stato iniettato per lungo tempo con eparina-clexina a basso peso molecolare.
Attualmente, parametri di laboratorio memorizzati emolisi paziente - diminuzione di emoglobina di 60-65 g / L (normale 120-150 g / l), reticolocitosi al 80% (norma - 0,7-1%), aumentato livello di LDH a 5608 U / n (norma - 125-243 U / l), iperbilirubinemia e 300 micromoli / l (norma - 4-20 micromol / l). Immunofenotipizzazione di sangue periferico - il valore totale di eritrocitaria clone APG 41% (norma - 0), granulociti - FLAER- / CD24- 97,6% (norma - 0) Monociti - FLAER- / CD14 - 99,3% (norma - 0) . Una terapia sostitutiva permanente lavato eritrociti (2-3 trasfusione ogni 2 mesi), acido folico, preparati di ferro, vitamina B 12. Dato un rischio trombogenico molto alto, viene eseguita la terapia con warfarin (INR 2.5). Il paziente viene inserito nel registro nazionale APG per pianificare il trattamento con il farmaco ekulizumab.
Un caso clinico di una combinazione di anemia aplastica e emoglobinuria parossistica notturna
Paziente E., 22 anni. Reclami di debolezza generale, tinnito, gengive sanguinanti, lividi sul corpo, perdita di peso di 3 kg, aumento della temperatura corporea a 38 g.
L'insorgenza della malattia è graduale, circa 1 anno, quando iniziano a comparire i lividi sul corpo. Sei mesi fa, le gengive sanguinanti si unirono, la debolezza generale aumentò. Nell'aprile 2012, c'è stata una diminuzione dell'emoglobina a 50 g / l. Nel CRH effettuato terapia con vitamina B 12, preparazioni di ferro non ha dato un effetto positivo. In ematologica reparto RSC - grave anemia, Hb - 60 g / l, leucopenia 2.8x10 9 / L (normale - 4.5-9x10 9 / l), trombocitopenia 54h10 9 / L (normale - 180-320x10 9 / l), l'aumento LDG - 349 Е / л (la norma è 125-243 Е / л).
Secondo la biopsia di aspirazione del midollo osseo, una diminuzione del germe dei megacariociti. Immunofenotipizzazione di sangue periferico - la quantità totale di APG-eritrocitari clone 5,18% granulociti - FLAER- / CD24 - 69,89%, monociti - FLAER- / CD14- 70,86%.
Il paziente è stato trasfuso per tre volte con la massa di eritrociti. La possibilità di trapianto di cellule staminali allogeniche o la nomina di terapia biologica è attualmente allo studio.
Assistente del Dipartimento di Terapia Ospedale di KSMU Kosterina Anna Valentinovna. Metodi moderni di diagnosi e trattamento dell'emoglobinuria parossistica notturna // Medicina pratica. 8 (64) dicembre 2012 / volume 1