Metodo di preparazione dell'endometrio per l'impianto in donne con infertilità endocrina

Una delle funzioni principali dell'endometrio è garantire l'impianto e l'annidamento dell'embrione. Un ruolo importante in questo processo è svolto dalla maturità dell'endometrio, ovvero dalla sua sincronizzazione con il contesto ormonale durante tutto il ciclo mestruale. Il principale criterio diagnostico per valutare lo stato dell'endometrio per l'impianto è il suo spessore, i cui parametri ottimali per l'inizio della gravidanza sono 9-12 mm. Le alterazioni della maturazione dell'endometrio sono principalmente associate a condizioni disormonali, alterazioni dell'afflusso di sangue all'utero e alla sua ipoplasia, traumi all'endometrio dovuti a curettage eccessivamente attivo, ecc. L'apoptosi, responsabile del mantenimento dell'omeostasi nei tessuti del corpo, svolge un ruolo importante nel processo di crescita e differenziazione dell'endometrio.

La riabilitazione endometriale è intesa come una terapia volta a ripristinarne le funzioni. Per migliorare la proliferazione in tutte le strutture endometriali, viene attualmente utilizzata la terapia ormonale ciclica con estrogeni naturali in combinazione con gestageni a dosi elevate. La letteratura contiene dati sull'elevata efficacia dell'utilizzo di ossido nitrico (NO) esogeno nel trattamento complesso dell'infertilità endocrina. L'effetto terapeutico dell'NO nel trattamento dei disturbi ormonali si basa sul fatto che l'ipofisi riceve un'innervazione NO-ergica ampiamente ramificata dall'ipotalamo e modula la secrezione dei principali ormoni ipofisari che influenzano le ovaie e garantiscono la crescita e lo sviluppo dei follicoli e dell'endometrio.

Considerato l'importante ruolo dell'NO nella regolazione della sintesi ormonale, nella correzione dei disturbi del rilassamento endoteliale, nonché l'effetto positivo dell'NO sullo stato dell'emodinamica centrale, può essere utilizzato per migliorare la maturazione e il trofismo dell'endometrio.

Lo studio ha coinvolto 75 donne in età riproduttiva suddivise in 2 gruppi. Il gruppo di controllo (Gruppo 1) includeva 15 donne sane e potenzialmente fertili. Il gruppo principale (Gruppo 2) includeva 60 donne con infertilità endocrina di durata compresa tra 2 e 5 anni. La causa dell'infertilità nelle pazienti esaminate era una compromissione della maturazione endometriale, in un contesto di ciclo mestruale anovulatorio (MC) e deficit della fase luteale, confermata da esami ecografici, dalla dinamica delle variazioni delle concentrazioni ormonali sieriche nelle diverse fasi del ciclo mestruale e dai test diagnostici funzionali (FDT). La diagnosi è stata formulata dopo aver escluso fattori immunologici e maschili di infertilità (spermiogramma dettagliato del marito), l'assenza di alterazioni anatomiche a livello di utero e tube di Falloppio e il fattore di infertilità tubarico-peritoneale (secondo l'isterosalpingografia). I sintomi clinici di un endometrio “inadeguato” comprendevano vari disturbi del ciclo mestruale (amenorrea, ipomenorrea, menometrorragia), aborto spontaneo, tentativi di fecondazione in vitro falliti, assenza di gravidanza dopo laparoscopia per sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), leiomioma uterino, ecc.

L'esame delle donne è stato effettuato secondo un piano per 3-5 mesi in conformità con il protocollo unificato approvato con ordinanza del Ministero della Salute dell'Ucraina del 28.12.2002 n. 503 "Sul miglioramento dell'assistenza ostetrica e ginecologica in Ucraina".

Le condizioni dell'endometrio nelle diverse fasi del ciclo mestruale in pazienti con infertilità endocrina sono state determinate mediante ecografia transaddominale utilizzando un apparecchio Medison 128 BW con tecnica standard. In base al metodo terapeutico utilizzato, le pazienti del gruppo 2 sono state suddivise in tre sottogruppi: sottogruppo 2-a - 20 donne con infertilità endocrina, la cui correzione della maturazione endometriale (EMC) è stata eseguita con duphaston (didrogesterone); sottogruppo 2-6 - 20 donne con infertilità endocrina, la cui EMC è stata eseguita con NO; sottogruppo 2-b - 20 donne con infertilità endocrina, la cui EMC è stata eseguita con una combinazione di duphaston e NO.

Il farmaco Duphaston è un gestageno unico, la cui struttura molecolare è quasi identica al progesterone naturale. Duphaston è stato prescritto dal 12° al 25° giorno del ciclo mestruale in una dose giornaliera di 60 mg.

L'esposizione a NO è stata effettuata utilizzando il dispositivo Plazon (certificato di registrazione in Ucraina n. 5392/2006 del 04.08.2006), che genera NO gassoso esogeno dall'aria atmosferica. L'irrigazione vaginale con NO gassoso è stata eseguita il 5°, 7°, 9° e 11° giorno del ciclo mestruale utilizzando una speciale punta vaginale collegata al dispositivo, inserita in vagina perpendicolarmente alla superficie del fornice posteriore per 10 minuti.
I livelli ormonali sono stati determinati con il metodo radioimmunologico utilizzando kit di reagenti (Ungheria). I livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo sono stati determinati l'8°-10° giorno del ciclo, mentre quelli di progesterone il 20°-21° giorno.

Nelle donne sane del gruppo di controllo, al 14°-15° giorno del ciclo, lo spessore dell'endometrio proliferativo aumenta di 2-3 mm di diametro, pur mantenendo la sua struttura a tre strati, raggiungendo i 9-10 mm prima dell'ovulazione. Allo stesso tempo, la densità dello strato funzionale dell'epitelio aumenta, soprattutto al confine con lo strato basale, mentre la struttura generale della mucosa rimane a tre strati. Al 15°-17° giorno del ciclo, lo spessore dell'endometrio raggiunge i 10,5±0,85 mm, mantenendo una struttura a tre strati. Dopo l'ovulazione, nelle donne sane, lo spessore dell'endometrio raggiunge gli 11-13 mm. L'ecodensità dell'endometrio aumenta in modo uniforme e, all'inizio della fase intermedia della secrezione, la mucosa uterina è un tessuto omogeneo con ecodensità media. Nella fase intermedia della secrezione (20°-26° giorno del ciclo), il diametro della mucosa uterina raggiunge i 12-15 mm. Nella fase tardiva della secrezione (27°-30° giorno del ciclo), l'ecodensità complessiva dell'endometrio diminuisce leggermente. Singole piccole aree di ecodensità ridotta diventano evidenti nella struttura. Un bordo di rigetto eco-negativo appare attorno alla mucosa.

Nelle donne del 2° gruppo, in 49 (54,4%) casi, sono stati osservati ritardo nella crescita follicolare, reazione polimicrofollicolare a breve termine, comparsa ritardata del follicolo dominante (DF) e accorciamento della fase luteale del ciclo mestruale, tipici del deficit di fase luteale (LPD). In 34 (37,8%) casi, non si è verificata ovulazione, il che conferma indirettamente la presenza o la predisposizione di questa categoria di pazienti alla PCOS.

L'ecodensità della mucosa è aumentata uniformemente con la scomparsa della struttura a tre strati e, all'inizio della fase di secrezione media, l'endometrio in 39 pazienti (43,3%) era un tessuto omogeneo a media ecodensità - endometrio secretorio. Dopo il trattamento con duphaston (sottogruppo 2-a), lo spessore dell'endometrio è aumentato significativamente (p < 0,05): prima del trattamento, nel periodo periovulatorio, era di 5,5 ± 0,42 mm, dopo il trattamento di 6,4 ± 0,54 mm. Nella fase di secrezione media, di 7,0 ± 0,5 mm e 7,2 ± 0,62 mm (rispettivamente), con conservazione dell'eco-M lineare a 3 livelli nel 93,3% delle osservazioni. Nel sottogruppo 2-a, l'aumento dello spessore dell'endometrio verso la metà della fase di secrezione può indicare un effetto positivo del dufaston sulle condizioni dell'endometrio.

Nei sottogruppi 2-6 e 2-b, sullo sfondo dell'uso di NO, lo spessore endometriale nel periodo periovulatorio era rispettivamente di 9,0±0,4 mm e 9,25±0,72 mm ed era significativamente maggiore (p < 0,05) rispetto al gruppo 2 (pazienti prima del trattamento) - 5,5±0,42 mm e al sottogruppo 2-a - 6,4±0,54 mm, e non presentava differenze significative rispetto al gruppo di controllo (10,5±0,85 mm).

A metà della fase di secrezione, lo spessore endometriale nei sottogruppi 2-6 e 2-c era rispettivamente di 10,0±0,16 mm e 10,5±0,32 mm (Tabella 1). I valori di spessore endometriale in questi sottogruppi non differivano significativamente, ma erano significativamente inferiori (p < 0,05) rispetto al gruppo di controllo di donne (12,0±0,23 mm). L'uso di NO ha contribuito alla trasformazione dell'endometrio 3-lineare dell'eco-M nella fase di secrezione intermedia in un'eco-M omogenea e positiva nel 13,4±3,2% dei casi nel sottogruppo 2-6 e nel 26,7±1,7% dei casi nel sottogruppo 2-c.

Pertanto, il metodo complesso proposto di trattamento con duphaston e NO in una percentuale maggiore di casi (p < 0,05) promuove trasformazioni secretorie dell'endometrio (26,7±1,7%) secondo i dati ecografici rispetto all'uso isolato di NO (13,4±3,2%) e duphaston (6,6±2,2%).

I dati del profilo ormonale delle pazienti esaminate sono presentati nella Tabella 2, secondo cui il livello di FSH non ha mostrato differenze significative. Nelle pazienti con infertilità endocrina (gruppo 2) in ciclo naturale, il contenuto di LH (5,8±0,3 UI/ml) era significativamente (p < 0,05) inferiore rispetto alle pazienti del 1° gruppo (controllo) (11,6±0,5 UI/ml). La stimolazione della crescita endometriale con dufaston ha contribuito a un aumento significativo (p < 0,05) dell'LH nelle pazienti del sottogruppo 2-a (6,9±0,3 UI/ml) rispetto al gruppo 2 (5,8±0,3 UI/ml); tuttavia, rispetto alle pazienti del gruppo 1 (11,6±0,5 UI/ml), questo indicatore era significativamente (p < 0,05) inferiore.

Il livello di LH dovuto all'uso di NO nei pazienti dei sottogruppi 2-6 (10,9±0,6 UI/ml) si è avvicinato agli indicatori del gruppo 1, risultando in modo affidabile (p < 0,05) più elevato rispetto al gruppo 2 prima del trattamento (5,8±0,3 UI/ml) e ai pazienti del sottogruppo 2-a (6,9±0,3 UI/ml). Il contenuto di LH nei pazienti del sottogruppo 2-b (14,4±0,4 UI/ml) è risultato in modo affidabile (p < 0,05) più elevato rispetto ai pazienti dei gruppi 1, 2 e dei sottogruppi 2-a, 2-6.

Il contenuto di estradiolo differiva significativamente (p < 0,05) in tutti i gruppi e sottogruppi esaminati e aveva un carattere multidirezionale: nel 2° gruppo (76±5,4 nmol/l) e nel sottogruppo 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) la concentrazione di estradiolo era più bassa, nei sottogruppi 2-a (149±14 nmol/l) e 2-b (172,0±2,3 nmol/l) era più alta rispetto al 1° gruppo (116+7,2 nmol/l).

Analizzando le variazioni del contenuto di estradiolo in base alla stimolazione dell'ovulazione applicata, si può concludere che sullo sfondo di NO (sottogruppo 2-6), il livello di estradiolo (98,0±2,3 nmol/l) era significativamente (p < 0,05) più basso rispetto ai sottogruppi 2-a e 2-b, e sullo sfondo della stimolazione con dufaston in combinazione con NO (sottogruppo 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, che è significativamente (p < 0,05) più alto rispetto alla stimolazione isolata con dufaston nelle pazienti del sottogruppo 2-a - 149±14 nmol/l.

Nelle donne del 2° gruppo con infertilità endocrina prima del trattamento (6,7+1,1 ng/ml), così come nelle donne del sottogruppo 2-a (8,3±0,6 ng/ml) con stimolazione della crescita endometriale con dufaston, il contenuto di progesterone era significativamente (p < 0,05) inferiore rispetto al 1° gruppo (17,3+1,2 ng/ml).

L'uso di NO nelle donne dei sottogruppi 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) e 2-b (26,3±4,8 ng/ml) ha contribuito a un aumento affidabile (p < 0,05) della concentrazione di progesterone rispetto al secondo gruppo prima del trattamento (6,7±1,1 ng/ml) e al sottogruppo 2-a (8,3±0,6 ng/ml). Nelle pazienti dei sottogruppi 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) e del gruppo 1 (7,3±1,2 ng/ml), questi indicatori non differivano significativamente. Il metodo complesso proposto per la stimolazione della crescita endometriale ha contribuito in misura maggiore alla produzione di progesterone, come dimostrato da un aumento affidabile del livello di progesterone nel sottogruppo 2-b rispetto al sottogruppo 2-6, in cui è stato utilizzato solo NO.

Pertanto, l'uso di NO in concomitanza con la stimolazione della crescita endometriale con dufaston (sottogruppo 2-c) ha contribuito alla correzione dello stato ormonale in pazienti con infertilità endocrina e si è manifestato con la normalizzazione dei livelli di FSH e un aumento affidabile (p < 0,05) dei livelli di LH, progesterone ed estradiolo rispetto agli indicatori del gruppo di controllo. Il metodo complesso proposto di stimolazione della crescita endometriale con dufaston in associazione a NO ha contribuito a una correzione più significativa dello stato ormonale rispetto alla stimolazione isolata con dufaston e NO, che si è manifestata con un aumento significativamente maggiore (p < 0,05) dei livelli di LH, estradiolo e progesterone.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, Prof. NA Shcherbina, DSc IN Shcherbina, Prof. OP Lipko, PhD OA Kuzmina. Metodo di preparazione dell'endometrio per l'impianto in donne con infertilità endocrina // International Medical Journal n. 4 2012

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