Miastenia gravis - Cosa succede?

Patogenesi della miastenia grave

La miastenia è un classico esempio di malattia autoimmune mediata da autoanticorpi e dipendente dalla funzionalità delle cellule T. Le principali alterazioni fisiologiche e morfologiche della miastenia sono localizzate nella giunzione neuromuscolare e dipendono principalmente dagli anticorpi contro l'acetilcolinesterasi, che riducono la quantità di acetilcolinesterasi sulla membrana postsinaptica del muscolo. Secondo l'immunomicroscopia elettronica, nella miastenia si depositano IgG e complemento nella giunzione neuromuscolare.

Negli estratti muscolari affetti da miastenia, le IgG si trovano in un complesso con l'acetilcolinesterasi. In questo caso, la quantità di acetilcolinesterasi diminuisce, l'architettura della membrana postsinaptica si semplifica significativamente e la capacità della membrana di incorporare nuovi recettori dell'acetilcolinesterasi diminuisce. Questi cambiamenti possono essere causati da un cambiamento nella conformazione (internalizzazione) e dalla degradazione dei recettori sotto l'influenza di anticorpi (modulazione antigenica) o da un danno alla struttura della membrana postsinaptica sotto l'influenza di anticorpi e complemento. I dati ottenuti mostrano che entrambi i processi possono causare disturbi della trasmissione neuromuscolare. Nella miastenia, un complesso di attacco alla membrana del complemento si trova nell'area della giunzione neuromuscolare e vescicole contenenti il complesso di attacco alla membrana si trovano nella fessura sinaptica dilatata. Come risultato di questo processo permanente, la quantità di acetilcolinesterasi diminuisce e la struttura dell'area della giunzione neuromuscolare si degrada. La diminuzione dell'acetilcolinesterasi potrebbe anche essere dovuta alla formazione di legami crociati tra le acetilcolinesterasi sotto l'influenza di anticorpi, seguita dalla loro internalizzazione e degradazione. Pertanto, la causa del disturbo della trasmissione neuromuscolare nella miastenia potrebbe essere una combinazione di modulazione antigenica e danno mediato dal complemento. La possibilità di trasmissione passiva della miastenia dall'uomo al topo indica l'importante ruolo dei meccanismi umorali nella patogenesi della miastenia, dimostrando che gli anticorpi stessi possono compromettere la funzionalità della giunzione neuromuscolare.

I fattori che innescano la produzione di anticorpi contro l'AChR rimangono sconosciuti. Il rilevamento di epitopi comuni nell'acetilcolinesterasi umana e in diversi antigeni batterici e virali suggerisce un possibile ruolo del mimetismo molecolare. Tuttavia, nella miastenia vengono rilevati anticorpi policlonali e i tentativi di isolare il virus o di identificare la specificità degli anticorpi verso determinati antigeni batterici non hanno avuto successo. Pertanto, l'ipotesi di un mimetismo molecolare con un singolo epitopo non può spiegare le caratteristiche delle alterazioni immunologiche nella miastenia. È noto che la produzione di anticorpi contro l'AChR richiede la presenza sia di linfociti CD4+ (T-helper) che di linfociti B. Modelli sperimentali di miastenia indicano che il processo immunitario patologico è avviato dalla presentazione dell'acetilcolinesterasi ai linfociti T. Non vi è dubbio che il timo sia coinvolto nella patogenesi della miastenia. Nel 70% dei pazienti con miastenia viene rilevata iperplasia del timo con presenza di centri germinativi nella ghiandola, e nel 15% il timoma viene rilevato al momento della diagnosi o successivamente. Pertanto, si può presumere che i primi processi che portano allo sviluppo della miastenia si verifichino nel microambiente alterato del timo. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per determinare come gli antigeni dell'acetilcolinesterasi finiscano nel timo (probabilmente, la loro origine sono le cellule mioidi del timo) e come il timo promuova l'interazione tra linfociti T e B, portando alla produzione di anticorpi contro l'AChR. Nella miastenia, non è stato identificato un singolo epitopo dominante dell'AChR contro cui viene innescata la reazione immunitaria, né il tipo di linfocita T corrispondente. Questo fatto, così come la capacità degli epitopi dell'AChR di stimolare le cellule T, sia in condizioni normali che nella miastenia, indicano un possibile ruolo del difetto di immunosoppressione nell'avvio dei processi immunopatologici nella miastenia.

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