Morbo di Parkinson: cause e patogenesi

Cause del morbo di Parkinson

Lo sviluppo del parkinsonismo può anche essere associato all'esposizione a determinate tossine, come manganese, monossido di carbonio e MTPF.

Manganese . La sindrome parkinsoniana negli animali da esperimento e nei minatori può verificarsi sotto l'influenza di un'alta concentrazione di manganese. La base patomorfologica del parkinsonismo al manganese è la perdita dei neuroni della sfera pallida e della sostanza nera, probabilmente come conseguenza dell'azione tossica diretta del metallo.

Monossido di carbonio (monossido di carbonio) Il parkinsonismo può essere causato dall'esposizione a un'alta concentrazione di monossido di carbonio. Questa variante del parkinsonismo tossico di solito non reagisce ai preparati a base di levodopa, il che rende possibile distinguerlo dal morbo di Parkinson. Al centro della sindrome sta la morte dei neuroni dello striato e la sfera pallida.

MPTF. Diversi tossicodipendenti che hanno iniettato per via endovenosa meperidina per via endovenosa con una miscela di MPTF hanno sviluppato la sindrome parkinsoniana. Successivamente è stato riprodotto in animali da laboratorio con l'introduzione di un MPTP. Si ritiene che l'MPTP venga trasformato dal MAO di tipo B in un metabolita attivo, MPF +, che si accumula nelle desinenze dopaminergiche con l'aiuto di un sistema di trasporto ad alta affinità della dopamina. Nei neuroni dopaminergici, MPF + è immagazzinato, essendo associato con neuromelanina. Rilasciando lentamente, inibisce il complesso dei mitocondri della catena di trasporto degli elettroni, contribuendo all'eccessiva formazione di radicali liberi, tossici per i neuroni. Sebbene MPF + sia in grado di inibire il complesso I in altre cellule, vengono rilasciati più velocemente dei neuroni dopaminergici.

La PET in diversi individui asintomatici che hanno iniettato MPTF, ha rivelato una diminuzione del numero di desinenze dopaminergiche. Molti di questi individui hanno successivamente sviluppato sintomi di Parkinson. Ciò conferma nuovamente l'ipotesi che la perdita di neuroni correlata all'età possa contribuire allo sviluppo della malattia.

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Patogenesi della malattia di Parkinson

La base patomorfologica della malattia di Parkinson è una diminuzione del numero di neuroni produttori di dopamina di una sostanza nera e, in misura minore, di un pneumatico ventrale. Prima che questi neuroni muoiano, in essi si formano inclusioni citoplasmatiche eosinofile chiamate corpi di Levi. La perdita di oltre l'80% dei neuroni dopaminergici pigmentati della substantia nigra porta ad una significativa riduzione del numero di terminali presinaptici dopaminergici e di conseguenza zone ricaptazione della dopamina e ridurre l'attività della tirosina idrossilasi, e la riduzione della dopamina nel guscio. In misura minore privato della dopaminergica innervazione del nucleo caudato, il nucleo accumbens, corteccia frontale, ottenuti principalmente da innervazione tegmental ventrale. Il livello di metaboliti della dopamina come gomovanilnaya acido digidroksifenilatsetat o ridotta in misura minore rispetto al livello di dopamina, che indica il guadagno del circuito aumento nell'attività di dopamina e dopaminergica restanti terminazioni. Studi post mortem hanno dimostrato che il numero di recettori D1 e D2 della dopamina in pazienti non trattati con malattia di Parkinson è aumentato. Tuttavia, i pazienti sottoposti a trattamento, tali modifiche non rilevate da uno qualsiasi dei prolungata del farmaco-stimolazione di questi recettori, sia a causa di modifiche secondarie postsinaptici neuroni striatali.

A causa di una diminuzione del rilascio di dopamina, l'inibizione mediata dal recettore del B2 mediata dallo striato, che porta all'iperattività della via indiretta. Allo stesso tempo, la stimolazione dello striato mediata dai recettori D1 è indebolita, il che porta a una diminuzione dell'attività del percorso diretto. Secondo questo modello, in pazienti con malattia di Parkinson hanno difficoltà a svolgere compiti connessi con l'attuazione di movimenti successivi, - il percorso diretto dovuto alla funzione di riduzione e una frenata eccessiva movimenti relativi, portando a oligokinezii e la bradicinesia, - a causa della maggiore attività del percorso indiretto.

Con la malattia di Parkinson, il numero di neuroni noradrenergici nella zona blu diminuisce, e quindi le terminazioni noradrenergiche nelle parti anteriori del cervello. Gli animali con parkinsonismo sperimentale hanno mostrato un aumento della circolazione di acetilcolina nel cervello, ma questi cambiamenti non sono stati confermati nello studio dei pazienti con Parkinsonismo. Nei pazienti con malattia di Parkinson gli antagonisti dei recettori colinergici muscarinici (colinolitici) riducono la gravità dei sintomi, in particolare il tremore.

Negli animali da laboratorio non trattati con parkinsonismo sperimentale, vi era una diminuzione del numero di recettori GABA nel segmento esterno della sfera pallida e il suo aumento nel segmento interno della sfera pallida e nella sostanza nera. Questi dati corrispondono alle ipotesi di iperattività della via indiretta e ipoattività della via diretta nella malattia di Parkinson. Gli agonisti dei recettori GABA possono avere un effetto benefico sul morbo di Parkinson, indebolendo lo stress causato dall'aumento dei sintomi. Uno studio del cervello in pazienti con malattia di Parkinson ha rilevato una diminuzione della concentrazione di serotonina, ma non vi sono prove conclusive di una diminuzione del numero di neuroni nei nuclei della sutura. Nei pazienti con malattia di Parkinson, affetti da depressione, i marker serotoninergici nel liquido cerebrospinale sono più bassi nei marcatori serotoninergici rispetto ai pazienti senza depressione. Pertanto, gli antidepressivi che influenzano il sistema serotoninergico sono spesso usati per trattare i disturbi affettivi nel morbo di Parkinson.

Un'alta concentrazione di encefalina e dinorfina fu trovata nel corpo striato. Il primo è principalmente concentrato nei neuroni di proiezione ergo-GABA della via indiretta, il secondo - nei neuroni GABA-ergici della via diretta. Sebbene sia stata rilevata un'alta concentrazione di recettori oppioidi e cannabinoidi nella sfera pallida e nella sostanza nera, gli studi sull'efficacia degli oppioidi e dei cannabinoidi nel parkinsonismo non sono stati praticamente eseguiti.

Sebbene il glutammato, la sostanza P, la neurotensina, la somatostatina e la colecistochinina possano anche essere coinvolti nella patogenesi della malattia di Parkinson, attualmente non vi sono mezzi che influenzino selettivamente questi sistemi. Dal punto di vista teorico, l'inibizione della trasmissione glugamatergica nella via corticostrica o subthalamopallidare può essere efficace nella malattia di Parkinson. Tuttavia, al momento attuale, sono in corso studi clinici per testare questa ipotesi.

Sensibilità selettiva La morte dei neuroni dopaminergici nella malattia di Parkinson può essere associata a diversi fattori. Innanzitutto, con la diminuzione correlata all'età del numero di cellule dopaminergiche. Sia gli studi patomorfologici postmortem che i dati sulla tomografia a emissione di positroni mostrano che una diminuzione naturale dei neuroni dopaminergici e dei loro fini si verifica in una persona con l'età. Questo fenomeno, combinato con gli effetti di fattori genetici ed esterni, può spiegare l'aumento dell'incidenza del morbo di Parkinson con l'età. È possibile che alcune persone abbiano un numero inferiore di neuroni dopaminergici sin dalla nascita. Di conseguenza, si può presumere che, anche a seguito del normale invecchiamento, il numero di neuroni cadrà al di sotto del valore soglia, che causa lo sviluppo di sintomi. Altri hanno fattori genetici che accelerano la morte dei neuroni legata all'età. Ha rilevato che i pazienti che nei suoi anni più giovani, sperimentato gli effetti di alcune tossine o agenti infettivi che riducono il numero di neuroni dopaminergici con l'età può aumentare i sintomi, probabilmente a causa dell'età "imponente" della morte del processo di neuroni.

Solo in un piccolo numero di pazienti con malattia di Parkinson è il tipo di famiglia della malattia, mentre il difetto genetico può essere ereditato da un tipo autosomico dominante o trasmesso con il genoma mitocondriale dalla madre. In diverse famiglie con un tipo autosomico dominante di ereditarietà del parkinsonismo, è stata rilevata una mutazione nel gene alfa-sinucleina. Successivamente, è stato trovato che l'alfa-sinucleina è il componente principale dei corpi di Levy. A questo proposito, si suggerisce che l'accumulo e l'aggregazione patologica dell'alfa-sinucleina possano essere un fattore chiave che porta alla morte cellulare attraverso la stimolazione dei meccanismi del suicidio cellulare programmato (apoptosi). Pertanto, l'accumulo di alfa-sinucleina può essere associata a cambiamenti geneticamente determinate nella sua struttura, patologica posttraslazionali cambia i suoi sistemi di conformazione o disfunzioni per prevenire l'accumulo di proteine della cellula ed assicurarne la degradazione metabolica. Gran parte dei pazienti con malattia di Parkinson sono diagnosticati con disfunzione mitocondriale, che può favorire l'aumento della formazione di radicali liberi, che sono un sottoprodotto del metabolismo energetico inefficiente. In una sostanza nera, si trova normalmente un'alta concentrazione di sostanze antiossidanti ("detergenti" di radicali liberi), come il glutatione e la catalasi, ma nel morbo di Parkinson il loro contenuto nel cervello è significativamente ridotto. È possibile che lo squilibrio nella formazione e nella neutralizzazione dei radicali liberi svolga un ruolo importante nella patogenesi di questa malattia.

Fattori esogeni La pandemia influenzale che è scoppiata dopo la prima guerra mondiale è stata accompagnata da rari casi di encefalite da Enconomo. Questi pazienti hanno sviluppato una sindrome parkinsoniana acuta, che è stata spesso accompagnata da ulteriori manifestazioni, come crisi oculogiche. In altri pazienti, manifestazioni simili si sono sviluppate mesi o anni dopo la fase acuta della malattia. Nello studio patomorfologico del cervello in pazienti con parkinsonismo postencefalitico, sono stati rilevati glomeruli neurofibrillari nella sostanza nera e non il corpo Levy, caratteristica del morbo di Parkinson. Si ritiene che l'agente causale della malattia fosse un virus che potrebbe penetrare nei neuroni della sostanza nera e portare alla loro distruzione, causando la sindrome di Parkinson immediatamente o ritardata. Questo virus è stato la causa di un numero significativo di casi di parkinsonismo dagli anni '30. Successivamente, sono stati descritti casi di parkinsonismo causati da encefalite di un'altra eziologia.