Malattia di Parkinson - Cause e patogenesi

Il morbo di Parkinson è un disturbo neurologico progressivo caratterizzato principalmente da sintomi motori quali rigidità, ipocinesia e tremore.

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Cause del morbo di Parkinson

Lo sviluppo del parkinsonismo è multifattoriale e può essere associato agli effetti di alcune tossine, come il manganese, il monossido di carbonio e l'MPTF.

Cause esterne

Manganese. Il parkinsonismo negli animali da esperimento e nei minatori può verificarsi sotto l'influenza di alte concentrazioni di manganese. L'esposizione professionale cronica e a lungo termine al Mn (> 1 mg/m³) è un fattore di rischio per il morbo di Parkinson. La base patomorfologica del parkinsonismo da manganese è la perdita di neuroni nel globo pallido e nella sostanza nera, probabilmente a causa dell'effetto tossico diretto del metallo. [ 4 ]

Monossido di carbonio (CO). Il parkinsonismo può essere causato dall'esposizione a livelli elevati di monossido di carbonio. In uno studio su 242 pazienti con avvelenamento da monossido di carbonio (CO) esaminati tra il 1986 e il 1996, il parkinsonismo è stato diagnosticato in 23 (9,5%). [ 5 ] Questa variante di parkinsonismo tossico di solito non risponde ai farmaci a base di levodopa, il che aiuta a distinguerla dal morbo di Parkinson. La sindrome si basa sulla morte dei neuroni nello striato e nel globo pallido. [ 6 ]

MPTP (neurotossina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina). Diversi tossicodipendenti che hanno iniettato meperidina per via endovenosa con MPTP hanno sviluppato una sindrome parkinsoniana acuta. Questa è stata successivamente riprodotta in animali da laboratorio iniettando solo MPTP. Si ritiene che MPTP venga convertita dalla MAO di tipo B in un metabolita attivo, MPP+, che si accumula nei terminali dopaminergici tramite il sistema di trasporto ad alta affinità per la dopamina. Nei neuroni dopaminergici, MPP+ è immagazzinato legato alla neuromelanina. Rilasciandolo lentamente, inibisce il complesso I della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, promuovendo la formazione eccessiva di radicali liberi tossici per i neuroni. Sebbene MPP+ possa inibire il complesso I in altre cellule, queste lo rilasciano più rapidamente dei neuroni dopaminergici. [ 7 ]

Le scansioni PET di diversi individui asintomatici trattati con MPTF hanno mostrato una riduzione del numero di terminali dopaminergici. Molti di questi individui hanno successivamente sviluppato sintomi parkinsoniani, a ulteriore supporto dell'idea che la perdita neuronale legata all'età possa contribuire alla malattia.

Molti studi hanno collegato l’esposizione ai pesticidi ad un aumento del rischio di malattia di Parkinson. [ 8 ] Altri rischi suggeriti includono vivere in aree rurali e alcune occupazioni.

Il fumo, la caffeina e l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sembrano ridurre il rischio di PD, mentre una dieta povera di lipidi e latticini, un elevato apporto calorico e un trauma cranico possono aumentare il rischio.[ 9 ]

L'aumento del rischio di malattia di Parkinson (MP) negli uomini rispetto alle donne è ben noto; gli uomini hanno circa il doppio delle probabilità di sviluppare la malattia rispetto alle donne. Dati sperimentali supportano un potenziale ruolo neuroprotettivo degli estrogeni. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Un'analisi dei dati sanitari di oltre 62 milioni di persone negli Stati Uniti ha rilevato un legame tra l'asportazione dell'appendice e un aumento del rischio di sviluppare il morbo di Parkinson. Lo studio ha rilevato che la probabilità di sviluppare il morbo di Parkinson è più che triplicata dopo un'appendicectomia, senza essere influenzata da età, sesso o etnia.

Cause genetiche

Esistono diverse forme di malattia di Parkinson, alcune delle quali (<5%) sono monogeniche, cioè causate da mutazioni in singoli geni. Attualmente, sono stati identificati sei geni per la forma clinicamente classica di parkinsonismo, di cui tre autosomici dominanti (SNCA, LRRK2, VPS35) e tre autosomici recessivi (Parkin, PINK1, DJ-1). Inoltre, ci sono molti geni che causano forme atipiche di parkinsonismo. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesi del morbo di Parkinson

La base patomorfologica del morbo di Parkinson è una diminuzione del numero di neuroni dopaminergici della substantia nigra e, in misura minore, del tegmento ventrale. Prima che questi neuroni muoiano, si formano inclusioni citoplasmatiche eosinofile chiamate corpi di Lewy. La perdita di oltre l'80% dei neuroni dopaminergici pigmentati della substantia nigra porta a una significativa diminuzione del numero di terminazioni dopaminergiche presinaptiche e, di conseguenza, delle zone di ricaptazione della dopamina e a una diminuzione dell'attività della tirosina idrossilasi, nonché a una diminuzione del contenuto di dopamina nel putamen. In misura minore, il nucleo caudato, il nucleo accumbens e la corteccia frontale, che ricevono innervazione principalmente dal tegmento ventrale, sono privati dell'innervazione dopaminergica. I livelli di metaboliti della dopamina, come l'acido omovanillico o il diidrossifenilacetato, diminuiscono in misura minore rispetto alla dopamina stessa, indicando un aumento del turnover della dopamina e una maggiore attività dei terminali dopaminergici rimanenti. Studi post-mortem hanno dimostrato che il numero di recettori della dopamina D1 e D2 è aumentato nei pazienti non trattati con morbo di Parkinson. Tuttavia, non si riscontrano tali cambiamenti nei pazienti trattati, sia a causa della prolungata stimolazione farmacologica di questi recettori, sia a causa di cambiamenti secondari nei neuroni striatali postsinaptici. [ 16 ]

A causa del ridotto rilascio di dopamina, l'inibizione striatale mediata da B2 si indebolisce, portando a un'iperattività della via indiretta. Allo stesso tempo, la stimolazione striatale mediata da D1 si indebolisce, portando a una riduzione dell'attività della via diretta. Secondo questo modello, i pazienti con morbo di Parkinson hanno difficoltà a svolgere compiti legati all'esecuzione di movimenti sequenziali, a causa della ridotta funzionalità della via diretta, e presentano un'eccessiva inibizione dei movimenti concomitanti, che porta a oligocinesia e bradicinesia, a causa dell'aumentata attività della via indiretta.

Nel morbo di Parkinson, il numero di neuroni noradrenergici nel locus coeruleus diminuisce, e di conseguenza anche le terminazioni noradrenergiche nelle regioni anteriori del cervello. Negli animali con parkinsonismo sperimentale, è stato riscontrato un aumento del turnover dell'acetilcolina nel cervello, ma questi cambiamenti non sono stati confermati da studi su pazienti con parkinsonismo. Nei pazienti con morbo di Parkinson, gli antagonisti dei recettori colinergici muscarinici (anticolinergici) riducono la gravità dei sintomi, in particolare il tremore.

In animali da laboratorio non trattati con parkinsonismo sperimentale, è stato osservato il numero di recettori GABA nel segmento esterno del globo pallido e il suo aumento nel segmento interno del globo pallido e nella sostanza nera. Questi dati sono coerenti con le ipotesi di iperattività della via indiretta e ipoattività della via diretta nel morbo di Parkinson. Gli agonisti del recettore GABA possono avere un effetto benefico nel morbo di Parkinson attenuando l'esacerbazione dei sintomi indotta dallo stress. Negli studi sul cervello di pazienti con morbo di Parkinson, è stata osservata una diminuzione dei livelli di serotonina, ma non vi sono prove convincenti di una diminuzione del numero di neuroni nei nuclei del rafe. Nei pazienti con morbo di Parkinson che soffrono di depressione, il contenuto di marcatori serotoninergici nel liquido cerebrospinale è inferiore rispetto ai pazienti senza depressione. Pertanto, gli antidepressivi che agiscono sul sistema serotoninergico sono spesso utilizzati per trattare i disturbi affettivi nel morbo di Parkinson. [ 17 ]

Elevate concentrazioni di encefalina e dinorfina sono state riscontrate nello striato. La prima è prevalentemente concentrata nei neuroni di proiezione GABAergici della via indiretta, la seconda nei neuroni GABAergici della via diretta. Sebbene elevate concentrazioni di recettori per oppioidi e cannabinoidi siano state riscontrate nel globo pallido e nella sostanza nera, non sono stati condotti praticamente studi sull'efficacia di oppioidi e cannabinoidi nel parkinsonismo.

Sebbene anche il glutammato, la sostanza P, la neurotensina, la somatostatina e la colecistochinina possano essere coinvolti nella patogenesi del morbo di Parkinson, attualmente non esistono agenti che agiscano selettivamente su questi sistemi. [ 18 ] Da un punto di vista teorico, l'inibizione della trasmissione glutamatergica nelle vie corticostriatali o subtalamopallidali può essere efficace nel morbo di Parkinson. Tuttavia, sono attualmente in corso studi clinici per testare questa ipotesi. [ 19 ]

Suscettibilità selettiva. La perdita di neuroni dopaminergici nel morbo di Parkinson può essere dovuta a diversi fattori. In primo luogo, vi è il declino del numero di cellule dopaminergiche legato all'età. Sia gli studi patologici post-mortem che i dati della tomografia a emissione di positroni mostrano che gli esseri umani subiscono una perdita naturale di neuroni dopaminergici e delle loro terminazioni con l'età. Questo fenomeno, combinato con fattori genetici e ambientali, può spiegare l'aumento dell'incidenza del morbo di Parkinson con l'età. È possibile che alcuni individui nascano con un numero inferiore di neuroni dopaminergici. Di conseguenza, si può presumere che, anche a seguito del normale invecchiamento, il numero di neuroni scenda al di sotto della soglia per lo sviluppo dei sintomi. In altri, sono all'opera fattori genetici che accelerano la perdita di neuroni legata all'età. È stato osservato che nei pazienti che, in gioventù, sono stati esposti a determinate tossine o agenti infettivi che riducono il numero di neuroni dopaminergici, i sintomi possono peggiorare con l'età, probabilmente a causa della "sovrapposizione" del processo di morte neuronale legata all'età. [ 20 ]

Solo una piccola percentuale di pazienti con malattia di Parkinson ha una natura familiare e il difetto genetico può essere ereditato in modo autosomico dominante o trasmesso con il genoma mitocondriale dalla madre. In diverse famiglie con una trasmissione autosomica dominante del parkinsonismo, è stata identificata una mutazione nel gene dell'alfa-sinucleina. Successivamente si è scoperto che l'alfa-sinucleina è il componente principale dei corpi di Lewy. A questo proposito, si presume che l'accumulo e l'aggregazione patologica dell'alfa-sinucleina possano essere un fattore chiave che porta alla morte cellulare attraverso la stimolazione dei meccanismi di suicidio cellulare programmato (apoptosi). In questo caso, l'accumulo di alfa-sinucleina potrebbe essere associato a cambiamenti geneticamente determinati nella sua struttura, a cambiamenti patologici post-traduzionali nella sua conformazione o a disfunzioni dei sistemi che impediscono l'accumulo di proteine nella cellula e ne garantiscono la degradazione metabolica. Una percentuale significativa di pazienti con morbo di Parkinson presenta una disfunzione mitocondriale, che può contribuire all'aumento della formazione di radicali liberi, un sottoprodotto di un metabolismo energetico inefficiente. La substantia nigra contiene normalmente elevate concentrazioni di sostanze antiossidanti (spazzini dei radicali liberi) come glutatione e catalasi, ma i loro livelli nel cervello sono significativamente ridotti nel morbo di Parkinson. È possibile che uno squilibrio nella formazione e neutralizzazione dei radicali liberi svolga un ruolo importante nella patogenesi di questa malattia. [ 21 ]

Fattori esogeni. La pandemia influenzale scoppiata dopo la prima guerra mondiale fu accompagnata da rari casi di encefalite di Economo. Questi pazienti svilupparono una sindrome parkinsoniana acuta, spesso accompagnata da manifestazioni aggiuntive come crisi oculogire. In altri pazienti, manifestazioni simili si svilupparono mesi o anni dopo la fase acuta della malattia. L'esame patologico del cervello di pazienti con parkinsonismo postencefalitico rivelò grovigli neurofibrillari nella substantia nigra, piuttosto che i corpi di Lewy caratteristici del morbo di Parkinson. Si ritiene che l'agente causale della malattia fosse un virus in grado di penetrare nei neuroni della substantia nigra e portarne alla distruzione, causando la sindrome parkinsoniana immediatamente o in modo ritardato. Questo virus fu la causa di un numero significativo di casi di parkinsonismo a partire dagli anni '30. Successivamente, furono descritti casi di parkinsonismo causati da encefalite di altre eziologie. [ 22 ]