Patogenesi della polmonite

Lo sviluppo della polmonite acquisita in comunità o in ospedale avviene a seguito dell'attivazione di diversi meccanismi patogenetici, i più importanti dei quali sono:

• interruzione del complesso sistema multistadio di protezione degli organi respiratori dalla penetrazione di microrganismi nelle sezioni respiratorie dei polmoni;
• meccanismi di sviluppo dell'infiammazione locale del tessuto polmonare;
• formazione di manifestazioni sistemiche della malattia;
• formazione di complicazioni.

In ogni caso specifico, le caratteristiche della patogenesi e del decorso clinico della polmonite sono determinate dalle proprietà dell'agente patogeno e dallo stato dei vari sistemi del macroorganismo coinvolti nell'infiammazione.

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Vie di penetrazione dei microrganismi nelle parti respiratorie dei polmoni

Esistono tre modi principali attraverso cui i microrganismi entrano nel tratto respiratorio dei polmoni:

La via broncogena è la via più comune di infezione del tessuto polmonare. Nella maggior parte dei casi, la diffusione broncogena dei microrganismi avviene a seguito della microaspirazione del contenuto dell'orofaringe. È noto che in una persona sana la microflora dell'orofaringe è rappresentata da un gran numero di batteri aerobi e anaerobi. Tra questi si trovano pneumococchi, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, batteri anaerobi e persino Escherichia coli gram-negativi, bacillo di Friedlander e Proteus.

È noto che la microaspirazione del contenuto orofaringeo si verifica anche in persone sane, ad esempio durante il sonno. Tuttavia, normalmente le vie aeree situate distalmente alle corde vocali (laringe) rimangono sempre sterili o contengono una piccola quantità di flora batterica. Ciò si verifica a causa del normale funzionamento del sistema di difesa (clearance mucociliare, riflesso della tosse, sistemi di difesa umorali e cellulo-mediati).

Grazie a questi meccanismi, la secrezione orofaringea viene efficacemente eliminata e non si verifica la colonizzazione delle vie respiratorie inferiori da parte di microrganismi.

Un'aspirazione più massiccia nelle vie respiratorie inferiori si verifica quando i meccanismi di autopulizia sono compromessi. Questo si osserva più spesso nei pazienti anziani, in persone con alterazioni della coscienza, comprese quelle in stato di intossicazione alcolica, in caso di overdose di sonniferi o farmaci, in caso di encefalopatia discircolatoria metabolica, sindrome convulsiva, ecc. In questi casi, si osserva spesso la soppressione del riflesso della tosse e del riflesso che provoca uno spasmo riflesso della glottide (JV Hirschman).

La probabilità di disfagia e aspirazione del contenuto orofaringeo aumenta significativamente nei pazienti con malattie gastrointestinali: acalasia dell'esofago, reflusso gastroesofageo, ernia diaframmatica, diminuzione del tono dell'esofago e dello stomaco con ipo- e acloridria.

Disfunzioni della deglutizione e un'elevata probabilità di aspirazione si osservano anche nei pazienti affetti da malattie sistemiche del tessuto connettivo: polimiosite, sclerodermia sistemica, malattia mista del tessuto connettivo (sindrome di Sharp), ecc.

Uno dei meccanismi più importanti nello sviluppo della polmonite nosocomiale è l'uso del tubo endotracheale nei pazienti sottoposti a ventilazione polmonare artificiale (VLA). Il momento stesso dell'intubazione è caratterizzato dal più alto rischio di aspirazione e rappresenta il principale meccanismo patogenetico dello sviluppo della polmonite nosocomiale da aspirazione nelle prime 48 ore di VLA. Tuttavia, il tubo endotracheale stesso, impedendo la chiusura della glottide, contribuisce allo sviluppo di microaspirazione. Ruotando la testa e il corpo, si verificano inevitabilmente movimenti del tubo endotracheale, che contribuiscono alla penetrazione delle secrezioni nelle porzioni distali delle vie respiratorie e alla disseminazione del tessuto polmonare (RG Wunderink).

Un importante meccanismo di colonizzazione delle vie respiratorie da parte di microrganismi è l'interruzione del trasporto mucociliare, che si verifica sotto l'effetto del fumo, dell'alcol, delle infezioni respiratorie virali, dell'esposizione all'aria fredda o calda, nonché nei pazienti con bronchite cronica e negli anziani.

È importante ricordare che pneumococchi, Haemophilus influenzae e altri microrganismi che colonizzano le porzioni distali delle vie aeree, dopo l'adesione alla superficie delle cellule epiteliali, sono a loro volta in grado di produrre fattori che danneggiano l'epitelio ciliato e ne rallentano ulteriormente il movimento. Nei pazienti con bronchite cronica, la mucosa della trachea e dei bronchi è sempre colonizzata da microrganismi, principalmente pneumococchi e Haemophilus influenzae.

Un fattore importante nella colonizzazione delle vie respiratorie polmonari è la disfunzione di linfociti, macrofagi e neutrofili, nonché del sistema di difesa umorale, in particolare la produzione di IgA. Questi disturbi possono essere aggravati anche da ipotermia, fumo, infezioni respiratorie virali, ipossia, anemia, denutrizione e varie malattie croniche che portano alla soppressione dell'immunità cellulare e umorale.

Pertanto, la diminuzione della funzione di drenaggio dei bronchi e altri disturbi descritti nel sistema di autopulizia delle vie aeree, insieme alla microaspirazione del contenuto dell'orofaringe, creano le condizioni per la semina broncogena della sezione respiratoria dei polmoni con microrganismi patogeni e opportunisti.

È importante tenere presente che, sotto l'influenza di alcuni fattori endogeni ed esogeni, la composizione della microflora dell'orofaringe può variare significativamente. Ad esempio, nei pazienti con diabete, alcolismo e altre patologie concomitanti, la percentuale di microrganismi Gram-negativi, in particolare E. coli e Proteus, aumenta significativamente. Anche la lunga degenza del paziente in ospedale, soprattutto in terapia intensiva, ha questo effetto.

I fattori più importanti che contribuiscono alla penetrazione broncogena dei microrganismi patogeni nelle vie respiratorie polmonari sono:

1. Microaspirazione del contenuto orofaringeo, anche quando si utilizza un tubo endotracheale nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica.
2. Disturbi della funzione di drenaggio delle vie respiratorie a seguito di processi infiammatori cronici nei bronchi in pazienti con bronchite cronica, ripetute infezioni respiratorie virali, sotto l'effetto del fumo, eccessi di alcol, grave ipotermia, esposizione ad aria fredda o calda, irritanti chimici, nonché in individui anziani e senili.
3. Danni ai meccanismi di difesa non specifici (tra cui l'immunità cellulare e umorale locale).
4. Cambiamenti nella composizione della microflora delle vie respiratorie superiori.

La via aerea di infezione delle vie respiratorie polmonari è associata alla diffusione di agenti patogeni attraverso l'aria inalata. Questa via di penetrazione dei microrganismi nel tessuto polmonare ha molto in comune con la via broncogena, poiché dipende in larga misura dallo stato del sistema di difesa broncopolmonare. La differenza fondamentale è che non è la microflora opportunista contenuta nelle secrezioni aspirate dal cavo orale (pneumococchi, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptococchi, batteri anaerobi, ecc.) a penetrare nei polmoni tramite goccioline disperse nell'aria, bensì agenti patogeni che solitamente non si trovano nel cavo orale (Legionella, micoplasma, clamidia, virus, ecc.).

La via ematogena di penetrazione dei microrganismi nel tessuto polmonare diventa importante in presenza di focolai settici a distanza e batteriemia. Questa via di infezione si osserva in caso di sepsi, endocardite infettiva, tromboflebite settica delle vene pelviche, ecc.

La via contagiosa dell'infezione del tessuto polmonare è associata alla diffusione diretta di agenti patogeni dagli organi infetti adiacenti ai polmoni, ad esempio con mediastinite, ascesso epatico, a seguito di una ferita penetrante al torace, ecc.

Le vie di penetrazione bronchiale e aerea della microflora nelle vie respiratorie polmonari sono di primaria importanza per lo sviluppo della polmonite acquisita in comunità e sono quasi sempre associate a gravi compromissioni della funzione di barriera delle vie respiratorie. Le vie ematogene e contagiose sono molto meno comuni e sono considerate ulteriori vie di infezione polmonare e di sviluppo di polmonite prevalentemente ospedaliera (nosocomiale).

Meccanismi di sviluppo dell'infiammazione locale del tessuto polmonare

L'infiammazione è una reazione universale del corpo a qualsiasi influenza che interrompa l'omeostasi e mira a neutralizzare il fattore dannoso (in questo caso, un microrganismo) o/e a separare l'area danneggiata del tessuto dalle aree vicine e dall'intero corpo nel suo complesso.

Il processo di formazione dell'infiammazione, come è noto, comprende 3 fasi:

1. alterazione (danno tissutale);
2. disturbi della microcircolazione con essudazione ed emigrazione delle cellule del sangue;
3. proliferazione.

Alterazione

La prima e più importante componente dell'infiammazione è l'alterazione (danno) del tessuto polmonare. L'alterazione primaria è associata all'effetto dei microrganismi sugli alveolociti o sulle cellule epiteliali delle vie respiratorie ed è determinata, innanzitutto, dalle proprietà biologiche del patogeno stesso. I batteri che aderiscono alla superficie degli alveolociti di tipo II secernono endotossine, proteasi (ialuronidasi, metalloproteinasi), perossido di idrogeno e altre sostanze che danneggiano il tessuto polmonare.

Una contaminazione batterica massiva e il danneggiamento del tessuto polmonare (alterazione primaria) attraggono nella zona dell'infiammazione un gran numero di neutrofili, monociti, linfociti e altri elementi cellulari, che hanno il compito di neutralizzare il patogeno ed eliminare il danno o la morte della cellula stessa.

Il ruolo principale in questo processo è svolto dai neutrofili, che assicurano la fagocitosi dei batteri e la loro distruzione grazie all'attivazione delle idrolasi e alla perossidazione lipidica. Durante la fagocitosi dei batteri nei neutrofili, la velocità di tutti i processi metabolici e l'intensità della respirazione aumentano significativamente, e l'ossigeno viene consumato principalmente per la formazione di composti perossidi: perossido di idrogeno (H₂O₂), radicali dello ione idrossido (HO₂), ossigeno singoletto (O₂) e altri, che hanno un pronunciato effetto battericida. Inoltre, i neutrofili che migrano verso il sito dell'infiammazione creano un'alta concentrazione di ioni (acidosi), che fornisce condizioni favorevoli per l'azione delle idrolasi che eliminano i corpi microbici morti.

I monociti sono inoltre capaci di accumularsi rapidamente nel focolaio dell'infiammazione, eseguendo un'endocitosi sotto forma di pinocitosi e fagocitosi di varie particelle di dimensioni variabili da 0,1 a 10 µm, tra cui microrganismi e virus, trasformandosi gradualmente in macrofagi.

I linfociti e le cellule linfoidi producono immunoglobuline IgA e IgG, la cui azione è volta ad agglutinare i batteri e neutralizzare le loro tossine.

Pertanto, i neutrofili e altri elementi cellulari svolgono la più importante funzione protettiva, mirata principalmente all'eliminazione dei microrganismi e delle loro tossine. Allo stesso tempo, tutti i fattori descritti di aggressione antimicrobica dei leucociti, inclusi gli enzimi lisosomiali rilasciati, le proteasi e i metaboliti attivi dell'ossigeno, hanno un pronunciato effetto citotossico dannoso su alveolociti, epitelio del tratto respiratorio, microvasi ed elementi del tessuto connettivo. Tale danno al tessuto polmonare, causato dai suoi stessi fattori di difesa cellulari e umorali e chiamato "alterazione secondaria", è una reazione naturale dell'organismo all'introduzione di un agente patogeno nel parenchima polmonare. Ha lo scopo di limitare (localizzare) gli agenti infettivi e il tessuto polmonare da essi danneggiato dall'intero organismo. L'alterazione secondaria è, quindi, parte integrante di qualsiasi processo infiammatorio.

L'alterazione secondaria del tessuto polmonare, iniziata nel focolaio infiammatorio, causata dall'azione dei neutrofili e di altri elementi cellulari che migrano verso il focolaio infiammatorio, non dipende più dall'agente infettivo e, per il suo sviluppo, non è necessaria l'ulteriore presenza del microrganismo nel focolaio infiammatorio. In altre parole, l'alterazione secondaria e le successive fasi dell'infiammazione si sviluppano secondo leggi proprie, indipendentemente dal fatto che l'agente causale della polmonite sia ancora presente nel tessuto polmonare o sia già stato neutralizzato.

Naturalmente, le manifestazioni morfologiche e funzionali delle alterazioni primarie e secondarie del tessuto polmonare nel suo complesso dipendono sia dalle proprietà biologiche del patogeno della polmonite sia dalla capacità degli elementi dell'immunità cellulare e umorale del macroorganismo di resistere alle infezioni. Queste alterazioni variano ampiamente: da lievi alterazioni strutturali e funzionali del tessuto polmonare alla sua distruzione (necrosi) e morte (necrosi). Il ruolo più importante in questo processo è svolto dallo stato del legame mediatore dell'infiammazione.

A seguito di alterazioni primarie e secondarie del tessuto polmonare nel focolaio infiammatorio, la velocità dei processi metabolici aumenta bruscamente, il che, insieme al decadimento tissutale, porta a 1) accumulo di prodotti acidi nel focolaio infiammatorio (acidosi), 2) aumento della pressione osmotica in tale sede (iperosmia), 3) aumento della pressione colloido-osmotica dovuto alla degradazione di proteine e amminoacidi. Queste alterazioni, per ragioni analoghe, contribuiscono allo spostamento di fluido dal letto vascolare al focolaio infiammatorio (essudazione) e allo sviluppo di edema infiammatorio del tessuto polmonare.

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Mediatori infiammatori

Durante il processo di alterazione primaria e secondaria, vengono rilasciate grandi quantità di mediatori dell'infiammazione umorali e cellulari, che determinano essenzialmente tutti gli eventi successivi che si verificano nel focolaio infiammatorio. I mediatori umorali si formano nei mezzi liquidi (plasma e fluido tissutale), i mediatori cellulari vengono rilasciati durante la distruzione delle strutture degli elementi cellulari che partecipano all'infiammazione, o si riformano nelle cellule durante il processo infiammatorio.

I mediatori umorali dell'infiammazione includono alcuni derivati del complemento (C5a, C3a, C3b e il complesso C5-C9), nonché le chinine (bradichinina, callidina).

Il sistema del complemento è costituito da circa 25 proteine (componenti del complemento) presenti nel plasma e nel fluido tissutale. Alcuni di questi componenti svolgono un ruolo nella protezione del tessuto polmonare da microrganismi estranei. Distruggono le cellule batteriche, così come le cellule dell'organismo infettate da virus. Il frammento C3b è coinvolto nell'opsopizzazione dei batteri, facilitandone la fagocitosi da parte dei macrofagi.

Il frammento chiave del complemento è il componente C3, che viene attivato da due vie: classica e alternativa. La via classica di attivazione del complemento è "attivata" dagli immunocomplessi IgG e IgM, mentre quella alternativa è attivata direttamente dai polisaccaridi batterici e dagli aggregati di IgG, IgA e IgE.

Entrambe le vie di attivazione determinano la scissione del componente C3 e la formazione del frammento C3b, che svolge numerose funzioni: attiva tutti gli altri componenti del complemento, opsonizza i batteri, ecc. La principale azione battericida è svolta dal cosiddetto complesso di attacco alla membrana, costituito da diversi componenti del complemento (C5-C9), che si fissa sulla membrana di una cellula estranea, si ingloba nella membrana cellulare e ne compromette l'integrità. Acqua ed elettroliti penetrano nella cellula attraverso i canali risultanti, causandone la morte. Tuttavia, lo stesso destino attende le cellule danneggiate del tessuto polmonare stesso se acquisiscono le proprietà di un agente estraneo.

Altri componenti del complemento (C3a, C5a) hanno la capacità di aumentare la permeabilità dei postcapillari e dei capillari, agiscono sui mastociti e quindi aumentano il rilascio di istamina, e inoltre “attraggono” i neutrofili nel sito dell’infiammazione (C5a), svolgendo la funzione di chemiotassi.

Le chinine sono un gruppo di polipeptidi ad alta attività biologica. Si formano da precursori inattivi presenti nel plasma sanguigno e nei tessuti. L'attivazione del sistema callicreina-chinina si verifica in caso di danno tissutale, ad esempio a livello dell'endotelio capillare. Sotto l'azione del fattore di Chagemal attivato (fattore XII della coagulazione del sangue), le precallicreine vengono convertite nell'enzima callicreina, che a sua volta, agendo sulla proteina chininogeno, porta alla formazione di bradichinina, il principale effettore del sistema callicreina-chinina. Allo stesso tempo, dal chininogeno si forma la callidina-10, che si differenzia dalla bradichinina per la presenza di un residuo di lisina aggiuntivo nella molecola.

Il principale effetto biologico della bradichinina è una marcata dilatazione delle arteriole e un aumento della permeabilità dei microvasi. Inoltre, la bradichinina:

• inibisce l'emigrazione dei neutrofili verso il sito dell'infiammazione;
• stimolano la migrazione dei linfociti e la secrezione di alcune citochine;
• migliora la proliferazione dei fibroblasti e la sintesi del collagene;
• riduce la soglia di sensibilità dei recettori del dolore se questi si trovano nel sito dell'infiammazione, contribuendo così all'insorgenza della sindrome dolorosa;
• agisce sui mastociti, aumentando il rilascio di istamina;
• migliora la sintesi di prostaglandine da parte di vari tipi di cellule.

I principali effetti pro-infiammatori della bradichinina, prodotta in eccesso in caso di danno tissutale, sono:

• vasodilatazione;
• aumento della permeabilità vascolare;
• accelerazione della migrazione dei linfociti verso il sito dell'infiammazione e formazione di alcune citochine;
• aumento della sensibilità dei recettori del dolore;
• migliorando i processi di proliferazione dei fibroblasti e di sintesi del collagene.

L'azione della bradichinina è completamente bloccata dalle chinasi localizzate in vari tessuti. È importante ricordare che la capacità di distruggere la bradichinina è posseduta anche dall'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), a volte chiamato "chininasi-II".

Numerosi mediatori cellulari dell'infiammazione sono rappresentati da ammine vasoattive, metaboliti dell'acido arachidonico, enzimi lisosomiali, citochine, metaboliti dell'ossigeno attivo, neuropeptidi, ecc.

L'istamina è il più importante mediatore cellulare dell'infiammazione. Viene sintetizzata a partire dalla L-istidina dall'enzima istidina decarbossilasi. La principale fonte di istamina sono i mastociti e, in misura minore, i basofili e i trombociti. Gli effetti dell'istamina si esplicano attraverso due tipi di recettori di membrana attualmente noti: H1-H2. La stimolazione dei recettori H1 provoca la contrazione della muscolatura liscia bronchiale, un aumento della permeabilità vascolare e il restringimento delle venule, mentre la stimolazione dei recettori H2 aumenta la secrezione bronchiale, aumenta la permeabilità vascolare e dilata le arteriole.

Nello sviluppo dell'infiammazione, gli effetti vascolari dell'istamina sono i più significativi. Poiché il picco della sua azione si verifica entro 1-2 minuti dal rilascio dai mastociti e la durata d'azione non supera i 10 minuti, l'istamina, così come il neurotrasmettitore serotonina, sono considerati i principali mediatori dei disturbi microcircolatori iniziali nel focolaio infiammatorio e di un rapido aumento della permeabilità vascolare. È interessante notare che, agendo sui recettori della parete vascolare, l'istamina provoca la dilatazione delle arteriole e, attraverso i recettori H1, il restringimento delle venule, accompagnato da un aumento della pressione intracapillare e da un aumento della permeabilità vascolare.

Inoltre, agendo sui recettori H2 dei neutrofili, l'istamina ne limita in una certa misura l'attività funzionale (effetto antinfiammatorio). Agendo sui recettori H1 dei monociti, l'istamina, al contrario, ne stimola l'attività proinfiammatoria.

Gli effetti principali dell'istamina rilasciata dai granuli dei mastociti dopo l'attivazione sono:

• costrizione bronchiale;
• dilatazione delle arteriole;
• aumento della permeabilità vascolare;
• stimolazione dell'attività secretoria delle ghiandole bronchiali;
• stimolazione dell'attività funzionale dei monociti durante l'infiammazione e inibizione della funzione dei neutrofili.

Bisogna anche tenere a mente gli effetti sistemici degli elevati livelli di istamina: ipotensione, tachicardia, vasodilatazione, vampate di calore al viso, mal di testa, prurito della pelle, ecc.

Gli eicosanoidi sono il mediatore centrale della reazione infiammatoria. Vengono prodotti nel processo di metabolismo dell'acido aroidonico da quasi tutti i tipi di cellule nucleari (mastociti, monociti, basofili, neutrofili, trombociti, eosinofili, linfociti, cellule epiteliali ed endoteliali) in seguito a stimolazione.

L'acido arachidonico si forma dai fosfolipidi delle membrane cellulari sotto l'azione della fosfolipasi A2. L'ulteriore metabolismo dell'acido arachidonico avviene in due modi: cicloossigenasi e lipoossigenasi. La via della cicloossigenasi porta alla formazione di prostaglandine (PG) e trombossano A2g (TXA2), mentre la via della lipoossigenasi porta alla formazione di leucotrieni (LT). La principale fonte di prostaglandine e leucotrieni sono mastociti, monociti, neutrofili e linfociti che migrano verso il sito di infiammazione. I basofili partecipano solo alla formazione di leucotrieni.

Sotto l'influenza delle prostaglandine PGD2, PGE2 e dei leucotrieni LTC4, LTD4 e LTE4, si verifica una significativa dilatazione delle arteriole e un aumento della permeabilità vascolare, che contribuisce allo sviluppo di iperemia infiammatoria ed edema. Inoltre, PGD2, PGE2, PGF2b, trombossano A2 e leucotrieni LTQ, LTD4 e LTE4, insieme a istamina e acetilcolina, causano contrazione della muscolatura liscia bronchiale e broncospasmo, mentre i leucotrieni LTC4, LTD4 e LTE4 aumentano la secrezione di muco. La prostaglandina PGE2 aumenta la sensibilità dei recettori del dolore alla bradichinina e all'istamina.

I principali effetti delle prostaglandine e dei leucotrieni nel focus dell'infiammazione

Metaboliti dell'acido arachidonico	Effetti principali nel focus dell'infiammazione
Prostaglandine e trombossano A 2
PGD 2	Broncospasmo Vasodilatazione Aumento della permeabilità vascolare Soppressione dell'attività secretoria e proliferativa dei linfociti
PGE 2	Broncospasmo Vasodilatazione Aumento della permeabilità vascolare Aumento della temperatura corporea Aumento della sensibilità dei recettori del dolore alla bradichinina e all'istamina
PGF -2a	Broncospasmo Restringimento dei vasi polmonari
IGP	Restringimento dei vasi polmonari Soppressione dell'attività secretoria e proliferativa dei linfociti
TXA 2	Contrazione della muscolatura liscia, broncospasmo Restringimento dei vasi polmonari Chemiotassi e adesione dei leucociti Aumento dell'aggregazione e dell'attivazione piastrinica
Leucotrieni
LTB 4	Chemiotassi e adesione dei leucociti Soppressione dell'attività secretoria e proliferativa dei linfociti
LTC 4	Broncospasmo Vasodilatazione Aumento della permeabilità vascolare Aumento della secrezione di muco nei bronchi
LTD 4	Broncospasmo Vasodilatazione Aumento della permeabilità vascolare Aumento della secrezione di muco nei bronchi
LTE 4	Broncospasmo Vasodilatazione Aumento della permeabilità vascolare Aumento della secrezione di muco nei bronchi Iperattività bronchiale

È interessante notare che le prostaglandine PGF2a, PGI e trombossano A2 non causano vasodilatazione, ma piuttosto una loro costrizione e, di conseguenza, prevengono lo sviluppo di edema infiammatorio. Ciò indica che gli eicosanoidi hanno la capacità di modulare i principali processi patofisiologici caratteristici dell'infiammazione. Ad esempio, alcuni metaboliti dell'acido arachidonico stimolano la chemiotassi leucocitaria, favorendone la migrazione verso il sito di infiammazione (LTB4, TXA2, PGE2), mentre altri, al contrario, sopprimono l'attività di neutrofili e linfociti (PGF2b).

I principali effetti patofisiologici della maggior parte dei metaboliti dell'acido arachidonico (prostaglandine e leucotrieni) nel sito di infiammazione sono:

• vasodilatazione;
• aumento della permeabilità vascolare;
• aumento della secrezione di muco;
• contrazione della muscolatura liscia dei bronchi;
• aumento della sensibilità dei recettori del dolore;
• aumento della migrazione dei leucociti verso il sito dell'infiammazione.

Alcuni eicosanoidi hanno effetti opposti, dimostrando l'importante ruolo regolatore delle prostaglandine e dei leucotrieni sul processo infiammatorio.

Le citochine sono un gruppo di polipeptidi che si formano durante la stimolazione di leucociti, cellule endoteliali e altre cellule e che determinano non solo numerose alterazioni patofisiologiche locali che si verificano nel focolaio infiammatorio, ma anche diverse manifestazioni generali (sistemiche) dell'infiammazione. Attualmente sono note circa 20 citochine, le più importanti delle quali sono l'interleuchina 1-8 (IL 1-8), il fattore di necrosi tumorale (TNFa) e gli interferoni. Le principali fonti di citochine sono macrofagi, linfociti T, monociti e alcune altre cellule.

Nel focolaio infiammatorio, le citochine regolano l'interazione di macrofagi, neutrofili, linfociti e altri elementi cellulari e, insieme ad altri mediatori, determinano la natura della reazione infiammatoria nel suo complesso. Le citochine aumentano la permeabilità vascolare, promuovono la migrazione dei leucociti verso il focolaio infiammatorio e la loro adesione, potenziano la fagocitosi dei microrganismi e i processi riparativi nel focolaio del danno. Le citochine stimolano la proliferazione dei linfociti T e B, nonché la sintesi di anticorpi di diverse classi.

Tale stimolazione dei linfociti B avviene con la partecipazione obbligatoria delle interleuchine IL-4, IL-5 e IL-6, rilasciate dai linfociti T. Di conseguenza, sotto l'influenza delle citochine, si verifica la proliferazione dei linfociti B, che vengono poi prodotti. Questi ultimi si fissano sulle membrane dei mastociti, che sono "preparati" a questo scopo grazie all'azione dell'interleuchina IL-3.

Non appena il mastocita rivestito di IgG incontra l'antigene corrispondente e quest'ultimo si lega all'anticorpo presente sulla sua superficie, si verifica la degranulazione del mastocita, dalla quale vengono rilasciati numerosi mediatori infiammatori (istamina, prostaglandine, leucotrieni, proteasi, citochine, fattore di attivazione piastrinica, ecc.), dando inizio al processo infiammatorio.

Oltre agli effetti locali osservati direttamente nel sito di infiammazione, le citochine partecipano alle manifestazioni sistemiche generali dell'infiammazione. Stimolano gli epatociti a produrre proteine della fase acuta dell'infiammazione (IL-1, IL-6, IL-11, TNF, ecc.), agiscono sul midollo osseo, stimolando tutte le cellule staminali ematopoietiche (IL-3, IL-11), attivano il sistema di coagulazione del sangue (TNF-α), contribuiscono alla comparsa della febbre, ecc.

Nel focolaio dell'infiammazione, le citochine aumentano la permeabilità vascolare, favoriscono la migrazione dei leucociti nel focolaio dell'infiammazione, potenziano la fagocitosi dei microrganismi, i processi riparativi nel focolaio del danno, stimolano la sintesi di anticorpi e partecipano anche alle manifestazioni sistemiche generali dell'infiammazione.

Il fattore di attivazione piastrinica (PAF) è prodotto da mastociti, neutrofili, monociti, macrofagi, eosinofili e trombociti. È un potente stimolatore dell'aggregazione piastrinica e della successiva attivazione del fattore XII della coagulazione del sangue (fattore di Hageman), che a sua volta stimola la formazione di chinine. Inoltre, il PAF causa una marcata infiltrazione cellulare della mucosa respiratoria e iperreattività bronchiale, accompagnata da una tendenza al broncospasmo.

Le proteine cationiche rilasciate da specifici granuli di neutrofili possiedono elevate proprietà battericide. A causa dell'interazione elettrostatica, vengono adsorbite sulla membrana carica negativamente della cellula batterica, alterandone la struttura e causandone la morte. Tuttavia, è importante ricordare che le proteine cationiche, oltre alla loro funzione protettiva, hanno la capacità di danneggiare le proprie cellule endoteliali, aumentando significativamente la permeabilità vascolare.

Gli enzimi lisosomiali assicurano principalmente la distruzione (lisi) dei detriti cellulari batterici, nonché delle cellule danneggiate e morte del tessuto polmonare stesso. La principale fonte di proteasi lisosomiali (elastasi, catepsina G e collagenasi) sono neutrofili, monociti e macrofagi. Nel sito di infiammazione, le proteasi causano una serie di effetti: danneggiano la membrana basale vascolare, aumentano la permeabilità vascolare e distruggono i detriti cellulari.

In alcuni casi, il danno alla matrice connettivale dell'endotelio vascolare da parte delle proteasi porta a una grave frammentazione della cellula endoteliale, che può causare emorragie e trombosi. Inoltre, gli enzimi lisosomiali attivano il sistema del complemento, il sistema callicreina-chinina, il sistema della coagulazione e la fibrinolisi, e rilasciano citochine dalle cellule, che mantengono l'infiammazione.

Metaboliti dell'ossigeno attivo

L'aumento dell'intensità di tutti i processi metabolici nel sito dell'infiammazione, l'"esplosione respiratoria" dei fagociti durante la loro stimolazione, l'attivazione del metabolismo dell'acido arachidonico e di altri processi enzimatici nella cellula sono accompagnati da una formazione eccessiva di forme radicaliche libere dell'ossigeno:

• anione superossido (O');
• radicale idrossido (HO');
• ossigeno singoletto (O'3);.
• perossido di idrogeno (H2O2), ecc.

Poiché gli orbitali atomici o molecolari esterni dei metaboliti dell'ossigeno attivo contengono uno o più elettroni spaiati, questi presentano una maggiore reattività nell'interazione con altre molecole, causando la cosiddetta ossidazione radicalica (o perossidica) delle biomolecole. Di particolare importanza è l'ossidazione radicalica dei lipidi, come i fosfolipidi, che fanno parte delle membrane cellulari. A seguito dell'ossidazione radicalica, i lipidi insaturi vengono rapidamente distrutti, la struttura e la funzione della membrana cellulare vengono alterate e, infine, la cellula muore.

È chiaro che l'elevato potenziale distruttivo dei metaboliti dell'ossigeno a base di radicali liberi si manifesta sia in relazione alle cellule batteriche che alle cellule del tessuto polmonare e ai fagociti dell'organismo. Quest'ultima circostanza indica la partecipazione dell'ossidazione dei radicali liberi al processo infiammatorio.

Va inoltre ricordato che l'intensità dell'ossidazione dei radicali liberi di lipidi, carboidrati e proteine è normalmente regolata dal sistema di difesa antiossidante, che inibisce la formazione di radicali liberi o inattiva i prodotti di perossidazione. Gli antiossidanti più significativi includono: superossido dismutasi; glutatione perossidasi; tocoferoli (vitamina E); acido ascorbico (vitamina C).

Una diminuzione della protezione antiossidante, ad esempio nei pazienti che abusano di fumo o con un apporto insufficiente di tocoferolo, acido ascorbico e selenio, contribuisce a un'ulteriore progressione e a un'infiammazione prolungata.

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Disturbi del microcircolo con essudazione ed emigrazione dei leucociti

Diversi disturbi vascolari che si sviluppano nel focolaio infiammatorio a seguito dell'esposizione a un agente infettivo sono di fondamentale importanza nello sviluppo di iperemia infiammatoria, edema ed essudazione e determinano in larga misura il quadro clinico della malattia. Le reazioni infiammatorie vascolari includono:

1. Spasmo di breve durata dei vasi sanguigni che si verifica in modo riflesso subito dopo l'effetto dannoso di un agente infettante sul tessuto polmonare.
2. Iperemia arteriosa associata all'azione di numerosi mediatori infiammatori sul tono delle arteriole e che provoca due segni caratteristici dell'infiammazione: arrossamento e aumento locale della temperatura tissutale.
3. Iperemia venosa, che accompagna tutto il decorso del processo infiammatorio e determina i principali disturbi patologici della microcircolazione nella sede dell'infiammazione.

L'iperemia infiammatoria incompleta o vera e propria è caratterizzata da un significativo aumento del riempimento ematico dell'area infiammata del polmone e, contemporaneamente, da marcati disturbi della microcircolazione dovuti all'aumentata viscosità del sangue, all'aggregazione di eritrociti e piastrine, alla tendenza alla trombosi, al rallentamento del flusso sanguigno e persino alla stasi ematica in alcune branche dei microvasi. Di conseguenza, si verificano un rigonfiamento dell'endotelio vascolare e un aumento della sua adesività. Ciò crea le condizioni per l'adesione di neutrofili, monociti e altri elementi cellulari all'endotelio. Le cellule endoteliali si gonfiano e diventano arrotondate, il che è accompagnato da un aumento degli spazi interendoteliali attraverso i quali si verifica l'essudazione e la massiccia migrazione di leucociti nel tessuto infiammato.

L'essudazione è l'essudazione della parte liquida del sangue contenente proteine (essudato) attraverso la parete vascolare nel tessuto infiammato. Tre meccanismi principali determinano il processo di essudazione.

1. Aumento della permeabilità della parete vascolare (principalmente venule e capillari), causato principalmente dall'impatto dello stesso agente patogeno della polmonite, di numerosi mediatori infiammatori e di disturbi della microcircolazione
2. Aumento della pressione di filtrazione del sangue nei vasi situati nel sito dell'infiammazione, che è una conseguenza diretta dell'iperemia infiammatoria.
3. Aumento della pressione osmotica e oncotica nel tessuto infiammato, causato dalla distruzione degli elementi cellulari del tessuto infiammato e dalla distruzione dei componenti ad alto peso molecolare rilasciati dalla cellula. Ciò aumenta il flusso di acqua nel sito di infiammazione e aumenta l'edema tissutale.

Tutti e tre i meccanismi assicurano l'uscita della parte liquida del sangue dal vaso e la sua ritenzione nel focolaio infiammatorio. L'essudazione avviene non solo attraverso gli spazi interendoteliali dilatati, ma anche attivamente ad opera delle stesse cellule endoteliali. Queste ultime catturano le microbolle plasmatiche e le trasportano verso la membrana basale, per poi rilasciarle nel tessuto.

È importante ricordare che l'essudato infiammatorio presenta una composizione significativamente diversa dal trasudato di origine non infiammatoria. Ciò è dovuto principalmente al fatto che, durante l'infiammazione, l'alterazione della permeabilità vascolare è causata dall'azione di numerosi fattori leucocitari che danneggiano la parete vascolare. Nell'edema non infiammatorio (ad esempio, nell'edema polmonare emodinamico o tossico), i fattori leucocitari non hanno praticamente alcun effetto sulla parete vascolare e l'alterazione della permeabilità vascolare si manifesta in misura minore.

La significativa compromissione della permeabilità vascolare durante l'infiammazione è spiegata dal fatto che l'essudato si distingue, innanzitutto, per un contenuto proteico molto elevato (>30 g/l). Inoltre, in caso di lieve compromissione della permeabilità, nell'essudato predominano le albumine e, in caso di danno più significativo alla parete vascolare, le globuline e persino il fibrinogeno.

La seconda differenza tra essudato e trasudato è la composizione cellulare del versamento patologico. L'essudato è caratterizzato da un contenuto significativo di leucociti, principalmente neutrofili, monociti, macrofagi e, in caso di infiammazione prolungata, linfociti T. Il trasudato non è caratterizzato da un elevato contenuto di elementi cellulari.

A seconda della composizione proteica e cellulare si distinguono diversi tipi di essudato:

1. sieroso;
2. fibrinoso;
3. purulento;
4. putrefattivo;
5. emorragico;
6. misto.

L'essudato sieroso è caratterizzato da un aumento moderato (30-50 g/l) di proteine principalmente finemente disperse (albumina), da un leggero aumento della densità specifica del fluido (fino a 1,015-1,020) e da un contenuto relativamente basso di elementi cellulari (leucociti polimorfonucleati).

L'essudato fibrinoso indica una significativa interruzione della permeabilità vascolare nel focolaio infiammatorio. È caratterizzato da un contenuto molto elevato di fibrinogeno, che si trasforma facilmente in fibrina a contatto con i tessuti danneggiati. I filamenti di fibrina conferiscono all'essudato un aspetto unico, che ricorda un film villoso situato superficialmente sulla mucosa delle vie respiratorie o sulle pareti degli alveoli. Il film di fibrina si separa facilmente senza danneggiare la mucosa degli alveolociti. L'essudato fibrinoso è un segno caratteristico della cosiddetta infiammazione croupeosa (inclusa la polmonite croupeosa).

L'essudato purulento è caratterizzato da un contenuto molto elevato di proteine e leucociti polimorfonucleati. È tipico delle malattie polmonari purulente (ascessi, bronchiectasie, ecc.) e spesso accompagna l'infiammazione causata da streptococchi. Se anaerobi patogeni si uniscono a questa microflora batterica, l'essudato acquisisce un carattere putrefattivo: ha un colore verde sporco e un odore molto sgradevole e pungente.

L'essudato emorragico è caratterizzato da un elevato contenuto di eritrociti, che gli conferisce un colore rosa o rosso. La presenza di eritrociti nell'essudato indica un danno significativo alla parete vascolare e una permeabilità compromessa.

Se l'infiammazione acuta è causata da microbi piogeni, i neutrofili predominano nell'essudato. Nell'infiammazione cronica, l'essudato contiene principalmente monociti e linfociti, e i neutrofili sono presenti in piccole quantità.

L'evento centrale nella patogenesi dell'infiammazione è il rilascio di leucociti nel sito di infiammazione. Questo processo è avviato da vari agenti chemiotattici rilasciati da microrganismi, fagociti e cellule danneggiate del tessuto polmonare stesso: peptidi batterici, alcuni frammenti del complemento, metaboliti dell'acido arachidonico, citochine, prodotti di degradazione dei granulociti, ecc.

L'interazione degli agenti chemiotattici con i recettori dei fagociti attiva questi ultimi e intensifica tutti i processi metabolici nei fagociti. Si verifica la cosiddetta "esplosione respiratoria", caratterizzata da un raro aumento del consumo di ossigeno e dalla formazione dei suoi metaboliti attivi.

Ciò contribuisce all'aumento dell'adesività dei leucociti e alla loro adesione all'endotelio: si sviluppa il fenomeno della posizione marginale dei leucociti. I leucociti rilasciano pseudopodi, che penetrano negli spazi interendoteliali. Raggiungendo lo spazio tra lo strato endoteliale e la membrana basale, i leucociti secernono proteinasi lisosomiali, che dissolvono la membrana basale. Di conseguenza, i leucociti penetrano nel sito dell'infiammazione e si spostano "a mo' di ameba" verso il suo centro.

Nelle prime 4-6 ore dall'inizio dell'infiammazione, i neutrofili penetrano nel sito dell'infiammazione dal letto vascolare, dopo 16-24 ore i monociti, che qui si trasformano in macrofagi e solo successivamente in linfociti.

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Proliferazione

Per proliferazione infiammatoria si intende la moltiplicazione di specifici elementi cellulari di tessuto persi a causa dell'infiammazione. I processi proliferativi iniziano a prevalere nelle fasi avanzate dell'infiammazione, quando nel focolaio infiammatorio si è raggiunto un sufficiente grado di "pulizia" tissutale dai microrganismi causali della polmonite, nonché dai leucociti morti e dai prodotti di alterazione del tessuto polmonare stesso. Il compito di "pulizia" del focolaio infiammatorio è svolto da neutrofili, monociti e macrofagi alveolari, con l'aiuto degli enzimi lisosomiali rilasciati (proteinasi) e delle citochine.

La proliferazione del tessuto polmonare avviene grazie agli elementi mesenchimali dello stroma e agli elementi del parenchima polmonare. Un ruolo importante in questo processo è svolto dai fibroblasti, che sintetizzano collagene ed elastina e secernono la principale sostanza intercellulare: i glicosamminoglicani. Inoltre, sotto l'influenza dei macrofagi, nel focolaio infiammatorio si verifica la proliferazione delle cellule endoteliali e muscolari lisce e la neoplasia dei microvasi.

In caso di danni tissutali significativi, i difetti vengono sostituiti da tessuto connettivo proliferante. Questo processo è alla base della formazione della pneumosclerosi, una delle possibili conseguenze della polmonite.