Patogenesi dell'asma bronchiale

Secondo le concezioni moderne, la base morfologica dell'asma bronchiale è l'infiammazione cronica della parete bronchiale con aumento del numero di eosinofili attivati, mastociti e linfociti T nella mucosa bronchiale, ispessimento della membrana basale e conseguente sviluppo di fibrosi sottoepiteliale. Come risultato di queste alterazioni infiammatorie, si sviluppano iperreattività bronchiale e sindrome bronco-ostruttiva.

Lo sviluppo dell'asma bronchiale allergico (atopico, immunologico) è causato da una reazione allergica di tipo I (reazione allergica immediata) secondo Gell e Coombs, a cui partecipano IgE e IgG. Questo processo è facilitato da una carenza della funzione T-soppressore dei linfociti.

Nella patogenesi dell'asma bronchiale allergico si distinguono 4 fasi: immunologica, patochimica, patofisiologica e riflessa condizionale.

Nella fase immunologica, sotto l'influenza di un allergene, i linfociti B secernono anticorpi specifici, principalmente appartenenti alla classe IgE (anticorpi reagina). Ciò avviene come segue.

Un allergene entrato nelle vie respiratorie viene catturato da un macrofago, processato (suddiviso in frammenti), legato alle glicoproteine di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) e trasportato sulla superficie cellulare del macrofago. Gli eventi descritti sono chiamati processamento. Successivamente, il complesso "antigene + molecole HLA di classe II" viene presentato ai linfociti T helper (allergene-specifici). Successivamente, viene attivata una sottopopolazione di T helper (Th2), che produce diverse citochine coinvolte nell'attivazione di una reazione allergica di tipo I:

• le interleuchine 4, 5, 6 stimolano la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B, commutano la sintesi delle immunoglobuline nei linfociti B in IgE e IgG4;
• interleuchina-5 e GM-SF (fattore stimolante i granulociti e i macrofagi): attivano gli eosinofili.

L'attivazione della sottopopolazione Th2 e il rilascio di queste citochine porta all'attivazione e alla sintesi di IgE e IgG4 da parte dei linfociti B, all'attivazione e alla differenziazione dei mastociti e degli eosinofili.

Le IgE e le IgG4 risultanti vengono fissate sulla superficie delle cellule bersaglio dell'allergia di I ordine (mastociti e basofili) e di II ordine (eosinofili, neutrofili, macrofagi, trombociti) utilizzando i recettori cellulari Fc. La maggior parte dei mastociti e dei basofili si trova nello strato sottomucoso. Quando stimolati da un allergene, il loro numero aumenta di 10 volte.

Parallelamente all'attivazione di Th2, viene inibita la funzione della sottopopolazione di linfociti T-helper, i Th. Come noto, la funzione principale dei Th è lo sviluppo di ipersensibilità ritardata (reazione allergica di tipo IV secondo Gell e Coombs). I linfociti Th1 secernono interferone gamma, che inibisce la sintesi di reagine (IgE) da parte dei linfociti B.

La fase immunochimica (patochimica) è caratterizzata dal fatto che, quando l'allergene entra nuovamente nell'organismo del paziente, interagisce con gli anticorpi reagina (principalmente IgE) presenti sulla superficie delle cellule bersaglio dell'allergia. Ciò provoca la degranulazione dei mastociti e dei basofili, l'attivazione degli eosinofili con il rilascio di un gran numero di mediatori dell'allergia e dell'infiammazione, che determinano lo sviluppo della fase patofisiologica della patogenesi.

Lo stadio fisiopatologico dell'asma bronchiale è caratterizzato dallo sviluppo di broncospasmo, edema della mucosa e infiltrazione della parete bronchiale da parte di elementi cellulari, infiammazione e ipersecrezione di muco. Tutte queste manifestazioni dello stadio fisiopatologico sono causate dall'impatto di mediatori allergici e infiammatori secreti da mastociti, basofili, eosinofili, trombociti, neutrofili e linfociti.

Nella fase patofisiologica si distinguono due fasi: precoce e tardiva.

La fase iniziale o reazione asmatica precoce è caratterizzata dallo sviluppo di broncospasmo e dispnea espiratoria marcata. Questa fase inizia dopo 1-2 minuti, raggiunge il suo massimo dopo 15-20 minuti e dura circa 2 ore. Le cellule principali coinvolte nello sviluppo della reazione asmatica precoce sono i mastociti e i basofili. Durante la degranulazione di queste cellule, viene rilasciato un gran numero di sostanze biologicamente attive, mediatori di allergie e infiammazione.

I mastociti secernono istamina, leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandina D e vari enzimi proteolitici. Oltre a questi mediatori, i mastociti secernono anche interleuchine 3, 4, 5, 6, 7, 8, fattori chemiotattici dei neutrofili e degli eosinofili, fattore di attivazione piastrinica, fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi e fattore di necrosi tumorale.

La degranulazione dei basofili è accompagnata dal rilascio di istamina, leucotriene LTD4, fattori chemiotattici degli eosinofili e dei neutrofili, fattore di attivazione piastrinica, leucotriene B (causa chemiotassi dei neutrofili), eparina e callicreina (che scompone il chininogeno per formare bradichinina).

Il meccanismo principale della reazione asmatica precoce è il broncospasmo, causato dall'azione dei mediatori dell'istamina, una sostanza a reazione lenta dell'anafilassi, costituita dai leucotrieni C4, D4, E4, dalla prostaglandina D„ bradichinina e dal fattore di attivazione piastrinica.

La reazione asmatica tardiva si sviluppa approssimativamente dopo 4-6 ore, le sue manifestazioni massime si verificano dopo 6-8 ore, la durata della reazione è di 8-12 ore. Le principali manifestazioni patofisiologiche della reazione asmatica tardiva sono infiammazione, edema della mucosa bronchiale, ipersecrezione di muco. Mastociti, eosinofili, neutrofili, macrofagi, piastrine, linfociti T, che si accumulano nell'albero bronchiale sotto l'influenza di mediatori e citochine secrete dai mastociti, partecipano allo sviluppo della reazione asmatica tardiva. I mediatori secreti da queste cellule contribuiscono allo sviluppo di alterazioni infiammatorie nei bronchi, alla cronicizzazione del processo infiammatorio e alla formazione di alterazioni morfologiche irreversibili durante le successive riacutizzazioni.

La cellula chiave nello sviluppo della reazione asmatica tardiva è l'eosinofilo. Produce un gran numero di sostanze biologicamente attive:

• proteina basica - attiva i mastociti, danneggia l'epitelio bronchiale;
• proteina cationica - attiva i mastociti, danneggia l'epitelio bronchiale;
• proteina X degli eosinofili: ha un effetto neurotossico, inibisce la coltura dei linfociti;
• fattore di attivazione piastrinica: provoca spasmi dei bronchi e dei vasi sanguigni, gonfiore della mucosa bronchiale, ipersecrezione di muco, aumenta l'aggregazione piastrinica e induce il rilascio di serotonina, attiva i neutrofili e i mastociti e contribuisce ai disturbi della microcircolazione;
• leucotriene C4 - provoca spasmo dei bronchi e dei vasi sanguigni, aumenta la permeabilità vascolare;
• prostaglandina D2 e F2a: causano broncospasmo, aumento della permeabilità vascolare e aggregazione piastrinica;
• prostaglandina E2 - provoca vasodilatazione, ipersecrezione di muco, inibisce le cellule infiammatorie;
• trombossano A2 - provoca spasmo dei bronchi e dei vasi sanguigni, aumenta l'aggregazione piastrinica;
• fattore chemiotattico - provoca la chemiotassi degli eosinofili;
• citochine - fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (attiva le cellule infiammatorie, favorisce la differenziazione dei granulociti); interleuchina-3 (attiva le cellule infiammatorie e la differenziazione dei granulociti); interleuchina-8 (attiva la chemiotassi e la degranulazione dei granulociti);
• enzimi proteolitici (arilsolfatasi, beta-glucuronidasi - causano l'idrolisi dei glicosaminoglicani e dell'acido glucuronico, collagenasi - causano l'idrolisi del collagene);
• perossidasi - attiva i mastociti.

Le sostanze biologicamente attive secrete dagli eosinofili contribuiscono allo sviluppo di spasmi bronchiali, di gravi processi infiammatori, di danni all'epitelio bronchiale, di disturbi della microcircolazione, di ipersecrezione di muco e di iperreattività bronchiale.

I macrofagi alveolari e bronchiali svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo delle reazioni asmatiche precoci e tardive. A seguito del contatto tra gli allergeni e i recettori Fc dei macrofagi, questi vengono attivati, portando alla produzione di mediatori: fattore di attivazione piastrinica, leucotrieni B4 (in piccole quantità C4 e D4), 5-HETE (acido 5-idrossieicosotetraenoico, un prodotto dell'ossidazione dell'acido arachidonico da parte della lipossigenasi), enzimi lisosomiali, proteasi neutre, beta-glucuronidasi, PgD 2.

Negli ultimi anni, è stato dimostrato che l'adesione cellulare all'endotelio svolge un ruolo fondamentale nel meccanismo di attrazione degli eosinofili e di altre cellule infiammatorie verso i bronchi. Il processo di adesione è associato alla comparsa di molecole di adesione (E-selectina e ICAM-1 intracellulare) sulle cellule endoteliali e dei corrispondenti recettori per le molecole adesive sugli eosinofili e altre cellule infiammatorie. L'espressione delle molecole di adesione sull'endotelio è potenziata dall'azione di citochine, come il fattore di necrosi tumorale (TFN-alfa) e l'interleuchina-4, prodotte dai mastociti.

È ormai noto che l'epitelio bronchiale stesso svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'infiammazione bronchiale e del broncospasmo. L'epitelio bronchiale secerne citochine proinfiammatorie che promuovono l'ingresso di cellule infiammatorie nei bronchi e attivano linfociti T e monociti coinvolti nello sviluppo dell'infiammazione immunitaria. Inoltre, l'epitelio bronchiale (come l'endotelio) produce endotelio, che ha un effetto bronco- e vasocostrittore. Parallelamente, l'epitelio bronchiale produce ossido di azoto (NO), che ha un effetto broncodilatatore e bilancia funzionalmente l'azione di numerosi fattori broncocostrittori. Questo è probabilmente il motivo per cui la quantità di NO aumenta significativamente nell'aria espirata da un paziente con asma bronchiale, che funge da marcatore biologico di questa malattia.

Nello sviluppo dell'asma bronchiale allergico, il ruolo principale è svolto dall'iperproduzione della classe di anticorpi IgE (asma bronchiale IgE-dipendente). Tuttavia, secondo VI Pytskiy e AA Goryachkina (1987), il 35% dei pazienti con asma bronchiale presenta un'aumentata produzione non solo di IgE, ma anche di IgG (asma bronchiale IgE-IgG4-dipendente). La malattia è caratterizzata da un esordio in età avanzata (oltre i 40 anni), attacchi prolungati e minore efficacia delle misure terapeutiche.

Meno frequentemente, il ruolo principale nella patogenesi dell'asma bronchiale allergico è svolto dalla reazione allergica di tipo Shtip (tipo immunocomplesso). In questo caso, si formano anticorpi, appartenenti principalmente alle immunoglobuline di classe G e M. Successivamente, si forma un complesso antigene-anticorpo, il cui effetto patofisiologico si realizza attraverso l'attivazione del complemento, il rilascio di enzimi prageolitici lisosomiali e mediatori da macrofagi, neutrofili, piastrine, e l'attivazione dei sistemi chinina e coagulazione. La conseguenza di questi processi è il broncospasmo e lo sviluppo di edema e infiammazione bronchiale.

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Il ruolo dell'ossido nitrico nello sviluppo dello stadio patofisiologico dell'asma bronchiale

L'ossido nitrico (NO) è un fattore di rilassamento endoteliale e, attivando la guanilato ciclasi e sintetizzando cGMP, provoca il rilassamento della muscolatura liscia vascolare e, di conseguenza, la sua dilatazione. L'ossido nitrico si forma dall'amminoacido arginina sotto l'influenza dell'enzima NO sintetasi (NOS). Esistono due isoforme di NO sintetasi: costitutiva (cNOS) e inducibile (iNOS). La NOS costitutiva (cNOS) è localizzata nel citoplasma, è calcio-dipendente e calmodulina-dipendente e promuove il rilascio di una piccola quantità di NO per un breve periodo.

La NOS inducibile (iNOS), dipendente dal calcio e dalla calmodulina, promuove la sintesi di grandi quantità di NO per lungo tempo. Si forma nelle cellule infiammatorie in risposta a endotossine e citochine.

È ormai noto che la NO sintasi è presente nei neuroni, nelle cellule endoteliali, negli epatociti, nelle cellule di Kupffer, nei fibroblasti, nei miociti lisci, nei neutrofili e nei macrofagi.

Nei polmoni, l'NO viene sintetizzato sotto l'influenza della cNOS nelle cellule endoteliali dell'arteria e della vena polmonari, nei neuroni del sistema nervoso non adrenergico e non colinergico.

Sotto l'influenza dell'iNOS, l'NO viene sintetizzato dai macrofagi, dai neutrofili, dai mastociti, dalle cellule muscolari lisce ed endoteliali e dalle cellule epiteliali bronchiali.

L'NO nel sistema broncopolmonare svolge il seguente ruolo positivo:

• favorisce la vasodilatazione della circolazione polmonare, quindi l'aumento della produzione di NO contrasta lo sviluppo di ipertensione polmonare nella broncopneumopatia cronica ostruttiva;
• l'aumentata produzione di NO favorisce la broncodilatazione e migliora la funzione dell'epitelio ciliato bronchiale; il NO è considerato un neurotrasmettitore dei nervi broncodilatatori, contrastando l'influenza dei nervi broncocostrittori;
• partecipa alla distruzione dei microrganismi e delle cellule tumorali;
• riduce l’attività delle cellule infiammatorie, inibisce l’aggregazione piastrinica, migliora la microcircolazione.

Oltre a ciò, l'NO può svolgere un ruolo negativo nel sistema broncopolmonare.

L'INOS viene espresso nel tratto respiratorio in risposta a citochine infiammatorie, endotossine, ossidanti e irritanti polmonari (ozono, fumo di sigaretta, ecc.). L'ossido nitrico prodotto sotto l'influenza dell'iNOS interagisce con il prodotto di riduzione parziale dell'ossigeno accumulato nel sito di infiammazione, il superossido. Come risultato di tale interazione, si forma il mediatore perossinitrito, che causa danni a cellule, proteine e lipidi delle membrane cellulari, danneggia l'epitelio vascolare, aumenta l'aggregazione piastrinica e stimola il processo infiammatorio nel sistema broncopolmonare.

Nell'asma bronchiale, l'attività dell'iNOS aumenta, il contenuto di NO nell'epitelio bronchiale aumenta e la concentrazione di NO nell'aria espirata aumenta. L'intensa sintesi di NO sotto l'influenza dell'iNOS può svolgere un ruolo nella formazione di ostruzione bronchiale nei pazienti con forme moderate e gravi di asma bronchiale.

Livelli elevati di ossido nitrico nell'aria espirata sono un marcatore biologico dell'asma bronchiale.

Patogenesi dell'asma bronchiale dipendente dall'infezione

Nel rapporto "Asma bronchiale. Strategia globale. Trattamento e prevenzione" (OMS, National Heart, Lung and Blood Institute, USA), nel Consenso russo sull'asma bronchiale (1995) e nel Programma nazionale russo "Asma bronchiale nei bambini" (1997), le infezioni respiratorie sono considerate fattori che contribuiscono all'insorgenza o all'esacerbazione dell'asma bronchiale. A questo proposito, il principale specialista nel campo dell'asma bronchiale, il Professor G.B. Fedoseyev, suggerisce di distinguere una variante clinica e patogenetica distinta della malattia: l'asma bronchiale infezione-dipendente. Ciò è giustificato, innanzitutto, da un punto di vista pratico, poiché molto spesso non solo le prime manifestazioni cliniche o le esacerbazioni dell'asma bronchiale sono associate all'influenza dell'infezione, ma si verifica anche un significativo miglioramento delle condizioni dei pazienti dopo l'esposizione all'agente infettivo.

Nella patogenesi della variante dell'asma bronchiale dipendente dall'infezione sono coinvolti i seguenti meccanismi:

1. Ipersensibilità di tipo ritardato, il cui ruolo principale nello sviluppo spetta ai linfociti T. Con ripetuti contatti con un allergene infettivo, questi diventano ipersensibili e portano al rilascio di mediatori ad azione lenta: fattori chemiotattici dei neutrofili, eosinofili, linfotossina, fattore di aggregazione piastrinica. I mediatori ad azione ritardata causano il rilascio di prostaglandine (PgD2, F2a), leucotrieni (LTC4, LTD4, LTK4), ecc. nelle cellule bersaglio (mastociti, basofili, macrofagi), con conseguente broncospasmo. Inoltre, si forma un infiltrato infiammatorio contenente neutrofili, linfociti ed eosinofili attorno al bronco. Questo infiltrato è una fonte di mediatori di tipo immediato (leucotrieni, gastamina), che causano spasmo bronchiale e infiammazione. Anche le proteine che danneggiano direttamente l'epitelio ciliato dei bronchi vengono rilasciate dai granuli degli eosinofili, il che complica l'evacuazione dell'espettorato;
2. una reazione allergica di tipo immediato con formazione di reagine IgE (simile all'asma atopico). Si sviluppa raramente, nelle fasi iniziali dell'asma bronchiale infettivo-dipendente, principalmente in caso di asma fungino e neisseriale, nonché in caso di infezione respiratoria sinciziale, pneumococcica ed emofilica;
3. reazioni non immunologiche: danno alle ghiandole surrenali causato da tossine e diminuzione della funzione dei glucocorticoidi, interruzione della funzione dell'epitelio ciliato e diminuzione dell'attività dei recettori beta2-adrenergici;
4. attivazione del complemento attraverso le vie alternative e classiche con il rilascio dei componenti C3 e C5, che provocano il rilascio di altri mediatori da parte dei mastociti (nell'infezione pneumococcica);
5. rilascio di istamina e di altri mediatori dell'allergia e dell'infiammazione dai mastociti e dai basofili sotto l'influenza dei glicani peptidici e delle endotossine di molti batteri, nonché mediante un meccanismo mediato dalla lectina;
6. sintesi dell'istamina da parte dell'Haemophilus influenzae utilizzando l'istidina decarbossilasi;
7. danno all'epitelio bronchiale con perdita di secrezione di fattori broncodilatatori e produzione di mediatori proinfiammatori: interleuchina-8, fattore di necrosi tumorale, ecc.

Patogenesi della variante glucocorticoide dell'asma bronchiale

La carenza di glucocorticoidi può essere una delle cause dello sviluppo o dell'esacerbazione dell'asma bronchiale. Gli ormoni glucocorticoidi hanno i seguenti effetti sulla condizione dei bronchi:

• aumentare il numero e la sensibilità dei recettori beta-adrenergici all'adrenalina e, di conseguenza, aumentare il suo effetto broncodilatatore;
• inibiscono la degranulazione dei mastociti e dei basofili e il rilascio di istamina, leucotrieni e altri mediatori dell'allergia e dell'infiammazione;
• sono antagonisti fisiologici delle sostanze broncocostrittrici, inibiscono la produzione di endotelina-1, che ha un effetto broncocostrittore e proinfiammatorio, e provocano anche lo sviluppo di fibrosi sottoepiteliale;
• ridurre la sintesi dei recettori attraverso i quali si esplica l'effetto broncocostrittore della sostanza P;
• attivano la produzione di endopeptidasi neutra, che distrugge la bradichinina e l'endotelina-1;
• inibiscono l'espressione delle molecole di adesione (ICAM-1, E-selectina);
• riducono la produzione di citochine proinfiammatorie (interleuchine 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, fattore di necrosi tumorale a) e attivano la sintesi di citochine ad effetto antinfiammatorio (interleuchina 10);
• inibiscono la formazione di metaboliti dell'acido arachidonico - prostaglandine broncocostrittrici;
• ripristinare la struttura dell'epitelio bronchiale danneggiato e sopprimere la secrezione della citochina infiammatoria interleuchina-8 e dei fattori di crescita (piastrinici, insulino-simili, attivatori dei fibroblasti, ecc.) da parte dell'epitelio bronchiale.

Grazie alle proprietà sopra descritte, i glucocorticoidi inibiscono lo sviluppo dell'infiammazione nei bronchi, ne riducono l'iperreattività e hanno un effetto antiallergico e antiasmatico. Al contrario, la carenza di glucocorticoidi può in alcuni casi essere alla base dello sviluppo di asma bronchiale.

Sono noti i seguenti meccanismi di formazione della carenza di glucocorticoidi nell'asma bronchiale:

• interruzione della sintesi del cortisolo nella zona fascicolare della corteccia surrenale sotto l'effetto di intossicazione prolungata e ipossia;
• interruzione del rapporto tra i principali ormoni glucocorticoidi (diminuzione della sintesi di cortisolo e aumento del corticosterone, che ha proprietà antinfiammatorie meno pronunciate rispetto al cortisolo);
• aumento del legame del cortisolo alla transcortina plasmatica e, quindi, una diminuzione della sua frazione libera, biologicamente attiva;
• una diminuzione del numero o della sensibilità dei recettori di membrana al cortisolo nei bronchi, che riduce naturalmente l'effetto dei glucocorticoidi sui bronchi (uno stato di resistenza al cortisolo);
• sensibilizzazione agli ormoni del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene con produzione di anticorpi IgE anti-ACTH e cortisolo;
• un aumento della soglia di sensibilità delle cellule dell'ipotalamo e dell'ipofisi all'effetto regolatore (secondo il principio di feedback) del livello di cortisolo nel sangue, che, secondo VI Trofimov (1996), nelle fasi iniziali della malattia porta alla stimolazione della sintesi di glucocorticoidi da parte della corteccia surrenale e, con la progressione dell'asma bronchiale, all'esaurimento della capacità di riserva della funzione glucocorticoide;
• soppressione della funzione glucocorticoide delle ghiandole surrenali dovuta al trattamento a lungo termine dei pazienti con farmaci glucocorticoidi.

La carenza di glucocorticoidi favorisce lo sviluppo di infiammazione nei bronchi, la loro iperreattività e il broncospasmo, con conseguente dipendenza da corticosteroidi (asma bronchiale corticosteroide-dipendente). Si distingue tra asma bronchiale corticosteroide-dipendente sensibile ai corticosteroidi e asma bronchiale corticosteroide-resistente.

Nell'asma bronchiale corticosensibile, sono necessarie basse dosi di glucocorticoidi sistemici o inalatori per raggiungere e mantenere la remissione. Nell'asma bronchiale corticoresistente, la remissione si ottiene con alte dosi di glucocorticoidi sistemici. L'asma corticoresistente deve essere preso in considerazione quando, dopo un ciclo di sette giorni di trattamento con prednisolone alla dose di 20 mg/die, il FEV1 aumenta di meno del 15% rispetto al valore iniziale.

Patogenesi della forma disovarica dell'asma bronchiale

È ormai noto che molte donne sperimentano un netto peggioramento dell'asma bronchiale (gli attacchi di asfissia si ripresentano e peggiorano) prima o durante le mestruazioni, a volte negli ultimi giorni del ciclo mestruale. È stata accertata l'influenza del progesterone e degli estrogeni sul tono bronchiale e sullo stato di pervietà bronchiale:

• il progesterone stimola i recettori beta2-adrenergici dei bronchi e la sintesi della prostaglandina E, che provoca un effetto broncodilatatore;
• gli estrogeni inibiscono l'attività dell'acetilcolinesterasi e di conseguenza aumentano il livello di acetilcolina, che stimola i recettori dell'acetilcolina nei bronchi e provoca broncospasmo;
• gli estrogeni stimolano l'attività delle cellule caliciformi, della mucosa bronchiale, e ne causano l'ipertrofia, che porta a un'iperproduzione di muco e al deterioramento della pervietà bronchiale;
• gli estrogeni aumentano il rilascio di istamina e di altre sostanze biologiche dagli eosinofili e dai basofili, provocando broncospasmo;
• gli estrogeni aumentano la sintesi di PgF2a, che ha un effetto broncocostrittore;
• gli estrogeni aumentano il legame del cortisolo e del progesterone alla transcortina plasmatica, il che porta ad una diminuzione della frazione libera di questi ormoni nel sangue e, di conseguenza, ad una diminuzione del loro effetto broncodilatatore;
• Gli estrogeni riducono l'attività dei recettori beta-adrenergici nei bronchi.

Quindi, gli estrogeni favoriscono la broncocostrizione, il progesterone favorisce la broncodilatazione.

Nella variante patogenetica disovarica dell'asma bronchiale, si osserva una diminuzione del livello ematico di progesterone nella seconda fase del ciclo mestruale e un aumento degli estrogeni. Le alterazioni ormonali indicate portano allo sviluppo di iperreattività bronchiale e broncospasmo.

Patogenesi dello squilibrio adrenergico grave

Lo squilibrio adrenergico è un disturbo del rapporto tra i recettori beta- e alfa-adrenergici dei bronchi, con una predominanza dell'attività degli alfa-adrenergici, che causa lo sviluppo di broncospasmo. Nella patogenesi dello squilibrio adrenergico, il blocco degli alfa-adrenergici e l'aumentata sensibilità degli alfa-adrenergici sono importanti. Lo sviluppo dello squilibrio adrenergico può essere causato da un'inferiorità congenita dei beta2-adrenergici e del sistema dell'adenilato ciclasi-3',5'-cAMP, dalla loro alterazione in seguito a infezioni virali, sensibilizzazione allergica, ipossiemia, alterazioni dell'equilibrio acido-base (acidosi), uso eccessivo di simpaticomimetici.

Patogenesi della variante neuropsichica dell'asma bronchiale

Si può discutere di una variante patogenetica neuropsichiatrica dell'asma bronchiale, se i fattori neuropsichiatrici siano la causa della malattia e contribuiscano in modo affidabile alla sua esacerbazione e cronicizzazione. Gli stress psicoemotivi influenzano il tono bronchiale attraverso il sistema nervoso autonomo (sul ruolo del sistema nervoso autonomo nella regolazione del tono bronchiale). Sotto l'influenza dello stress psicoemotivo, la sensibilità dei bronchi all'istamina e all'acetilcolina aumenta. Inoltre, lo stress emotivo causa iperventilazione, stimolazione dei recettori irritativi bronchiali attraverso un respiro profondo improvviso, tosse, risate, pianto, che porta a uno spasmo riflesso dei bronchi.

A. Yu. Lototsky (1996) identifica 4 tipi di meccanismi neuropsichici di patogenesi dell'asma bronchiale: di tipo isterico, di tipo nevrastenico, di tipo psicastenico, shunt.

Nella variante isterica, lo sviluppo di un attacco di asma bronchiale è un modo per attirare l'attenzione degli altri e liberarsi da una serie di richieste, condizioni e circostanze che il paziente considera spiacevoli e gravose per sé.

Nella variante nevrastenica, si forma un conflitto interiore dovuto alla discrepanza tra le capacità del paziente come individuo e le crescenti richieste a se stesso (ovvero, una sorta di ideale irraggiungibile). In questo caso, un attacco di asma bronchiale diventa una sorta di giustificazione per il proprio fallimento.

La variante psicastenica è caratterizzata dal fatto che un attacco di asma bronchiale si verifica quando è necessario prendere una decisione seria e responsabile. I pazienti sono ansiosi e incapaci di prendere decisioni in modo autonomo. Lo sviluppo di un attacco d'asma in questa situazione sembra liberare il paziente da una situazione per lui estremamente difficile e di responsabilità.

La variante dello shunt è tipica dei bambini e permette loro di evitare il confronto con i conflitti familiari. Quando i genitori litigano, lo sviluppo di un attacco d'asma in un bambino distrae i genitori dal chiarire il rapporto, poiché sposta la loro attenzione sulla malattia del bambino, che allo stesso tempo riceve la massima attenzione e cura.

Patogenesi della variante holtergica

La variante colinergica dell'asma bronchiale è una forma della malattia che si verifica a causa di un aumento del tono del nervo vago in concomitanza con disturbi metabolici del mediatore colinergico, l'acetilcolina. Questa variante patogenetica si osserva in circa il 10% dei pazienti. In questo caso, si osserva un aumento del livello di acetilcolina e una diminuzione dell'acetilcolinesterasi, un enzima che inattiva l'acetilcolina, nel sangue dei pazienti; ciò è accompagnato da uno squilibrio del sistema nervoso autonomo con una predominanza del tono del nervo vago. È importante notare che un elevato livello di acetilcolina nel sangue si osserva in tutti i pazienti con asma bronchiale durante una riacutizzazione, ma nei pazienti con la variante colinergica della malattia, l'acetilcolinemia è molto più pronunciata e lo stato vegetativo e biochimico (incluso il livello di acetilcolina nel sangue) non si normalizza nemmeno in fase di remissione.

Nella variante colinergica si osservano inoltre i seguenti importanti fattori patogenetici:

• aumento della sensibilità dei recettori effettori del nervo vago e dei recettori colinergici ai mediatori dell'infiammazione e dell'allergia con sviluppo di iperreattività bronchiale;
• eccitazione dei recettori colinergici M1, che migliora la propagazione degli impulsi lungo l'arco riflesso del nervo vago;
• una diminuzione del tasso di inattivazione dell'acetilcolina, del suo accumulo nel sangue e nei tessuti e della sovraeccitazione della divisione parasimpatica del sistema nervoso autonomo;
• diminuzione dell'attività dei recettori colinergici M2 (normalmente inibiscono il rilascio di acetilcolina dai rami del nervo vago), che contribuisce alla broncocostrizione;
• aumento del numero di nervi colinergici nei bronchi;
• aumento dell'attività dei recettori colinergici nei mastociti, nelle cellule mucose e sierose delle ghiandole bronchiali, che è accompagnato da ipercrinia pronunciata - ipersecrezione di muco bronchiale.

Patogenesi dell'asma bronchiale da "aspirina"

L'asma bronchiale da aspirina è una variante clinica e patogenetica dell'asma bronchiale causata dall'intolleranza all'acido acetilsalicilico (aspirina) e ad altri farmaci antinfiammatori non steroidei. L'incidenza dell'asma da aspirina tra i pazienti con asma bronchiale varia dal 9,7 al 30%.

L'asma da "aspirina" è causata da un disturbo del metabolismo dell'acido arachidonico sotto l'effetto dell'aspirina e di altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Dopo la loro somministrazione, si formano leucotrieni a partire dall'acido arachidonico della membrana cellulare a causa dell'attivazione della via della 5-lipossigenasi, causando broncospasmo. Allo stesso tempo, la via della cicloossigenasi del metabolismo dell'acido arachidonico viene soppressa, il che porta a una riduzione della formazione di PgE (che dilata i bronchi) e a un aumento di PgF2 (che restringe i bronchi). L'asma "da aspirina" è causata dall'aspirina, dai farmaci antinfiammatori non steroidei (indometacina, brufen, voltaren, ecc.), dal baralgin, da altri medicinali che contengono acido acetilsalicilico (teofedrina, citramon, asfen, askofen), nonché da prodotti contenenti acido salicilico (cetrioli, agrumi, pomodori, vari frutti di bosco) o coloranti gialli (tartrazina).

È stato anche accertato il ruolo fondamentale delle piastrine nello sviluppo dell'"asma da aspirina". I pazienti con asma da aspirina presentano un'aumentata attività piastrinica, aggravata dalla presenza di acido acetilsalicilico.

L'attivazione delle piastrine è accompagnata da una loro maggiore aggregazione e da un aumento del rilascio di serotonina e trombossano. Entrambe queste sostanze causano lo sviluppo di spasmo bronchiale. Sotto l'influenza dell'eccesso di serotonina, aumenta la secrezione delle ghiandole bronchiali e l'edema della mucosa bronchiale, contribuendo allo sviluppo di ostruzione bronchiale.

Reattività bronchiale alterata primaria

La reattività bronchiale alterata primaria è una variante clinica e patogenetica dell'asma bronchiale che non è correlata alle varianti sopra menzionate ed è caratterizzata dalla comparsa di attacchi d'asma durante lo sforzo fisico, l'inalazione di aria fredda, i cambiamenti climatici e gli odori forti.

Di norma, un attacco di asma bronchiale, che si verifica in seguito all'inalazione di aria fredda, sostanze irritanti e sostanze dall'odore forte, è causato dall'eccitazione di recettori irritanti estremamente reattivi. Nello sviluppo dell'iperreattività bronchiale, un aumento degli spazi interepiteliali è di grande importanza, facilitando il passaggio di varie sostanze chimiche irritanti dall'aria attraverso di essi, causando la degranulazione dei mastociti e il rilascio di istamina, leucotrieni e altre sostanze broncospastiche.

Patogenesi dell'asma indotto dall'esercizio fisico

L'asma da sforzo è una variante clinica e patogenetica dell'asma bronchiale caratterizzata dalla comparsa di attacchi d'asma sotto l'influenza di uno sforzo fisico submassimale; in questo caso, non si riscontrano segni di allergia, infezione o disfunzione del sistema endocrino e nervoso. VI Pytsky et al. (1999) indicano che è più corretto parlare non di asma da sforzo, ma di "broncospasmo post-sforzo", poiché questa variante di broncoostruzione raramente si verifica isolatamente e si osserva, di regola, non durante, ma dopo la fine dello sforzo fisico.

I principali fattori patogenetici dell'asma indotto dall'esercizio fisico sono:

• iperventilazione durante lo sforzo fisico; a seguito dell'iperventilazione si verificano calore respiratorio e perdita di liquidi, la mucosa bronchiale si raffredda, si sviluppa iperosmolarità delle secrezioni bronchiali; si verifica anche un'irritazione meccanica dei bronchi;
• irritazione dei recettori del nervo vago e aumento del suo tono, sviluppo di broncocostrizione;
• degranulazione dei mastociti e dei basofili con rilascio di mediatori (istamina, leucotrieni, fattori chemiotattici e altri), che provoca spasmo e infiammazione dei bronchi.

Oltre ai meccanismi broncocostrittori sopra menzionati, è attivo anche un meccanismo broncodilatatore: l'attivazione del sistema nervoso simpatico e il rilascio di adrenalina. Secondo S. Godfrey (1984), l'attività fisica ha due effetti opposti diretti sulla muscolatura liscia dei bronchi: dilatazione dei bronchi dovuta all'attivazione del sistema nervoso simpatico e ipercatecolaminemia e costrizione dei bronchi dovuta al rilascio di mediatori da mastociti e basofili. Durante l'attività fisica, predominano gli effetti broncodilatatori simpatici. Tuttavia, l'effetto broncodilatatore è di breve durata: 1-5 minuti, e subito dopo la fine dello sforzo, l'azione dei mediatori si manifesta e si sviluppa broncospasmo. L'inattivazione dei mediatori si verifica circa dopo 15-20 minuti.

Quando i mediatori vengono rilasciati, i mastociti riducono drasticamente la loro capacità di rilasciarli ulteriormente: si instaura la refrattarietà dei mastociti. L'emivita dei mastociti per sintetizzare metà della quantità di mediatori in essi contenuti è di circa 45 minuti, mentre la completa scomparsa della refrattarietà avviene dopo 3-4 ore.

Patogenesi della variante autoimmune dell'asma bronchiale

L'asma bronchiale autoimmune è una forma di malattia che si sviluppa a seguito di sensibilizzazione ad antigeni del sistema broncopolmonare. Di norma, questa variante rappresenta uno stadio di ulteriore progressione e aggravamento del decorso dell'asma bronchiale allergico e infettivo. Le reazioni autoimmuni si aggiungono ai meccanismi patogenetici di queste forme. Nell'asma bronchiale autoimmune vengono rilevati anticorpi (antinucleari, antipolmonari, anti-muscolatura liscia bronchiale, anti-recettori beta-adrenergici della muscolatura bronchiale). La formazione di immunocomplessi (autoantigene + autoanticorpo) con attivazione del complemento porta a danno da immunocomplessi bronchiali (reazione allergica di tipo III secondo Cell e Coombs) e blocco beta-adrenergico.

È anche possibile sviluppare reazioni allergiche di tipo IV: l'interazione tra un allergene (autoantigene) e linfociti T sensibilizzati che secernono linfochine, con il conseguente sviluppo di infiammazione e spasmo bronchiale.

Meccanismi del broncospasmo

La muscolatura bronchiale è rappresentata da fibre muscolari lisce. Le miofibrille contengono corpi proteici actina e miosina; quando interagiscono tra loro e formano un complesso actina+miosina, le miofibrille bronchiali si contraggono - broncospasmo. La formazione del complesso actina+miosina è possibile solo in presenza di ioni calcio. Le cellule muscolari contengono la cosiddetta "pompa del calcio", grazie alla quale gli ioni Ca ⁺⁺ possono passare dalle miofibrille al reticolo sarcoplasmatico, portando all'espansione (rilassamento) del bronco. Il funzionamento della "pompa del calcio" è regolato dalla concentrazione di due nucleotidi intracellulari che agiscono in modo antagonistico:

• adenosina monofosfato ciclica (cAMP), che stimola il flusso inverso degli ioni Ca ⁺⁺ dalle miofibrille al reticolo sarcoplasmatico e la connessione con esso, di conseguenza l'attività della calmodulina viene inibita, il complesso actina+miosina non può essere formato e si verifica il rilassamento dei bronchi;
• guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che inibisce il lavoro della “pompa del calcio” e il ritorno degli ioni Ca ⁺⁺ dalle miofibrille al reticolo sarcoplasmatico, mentre aumenta l’attività della calmodulina, aumenta il flusso di Ca ⁺⁺ verso actina e miosina, si forma il complesso actina+miosina e i bronchi si contraggono.

Pertanto, il tono della muscolatura bronchiale dipende dallo stato di cAMP e cGMP. Questo rapporto è regolato dai neurotrasmettitori (neuromediatori) del sistema nervoso autonomo, dall'attività dei corrispondenti recettori sulla membrana delle cellule muscolari lisce bronchiali e dagli enzimi adenilato ciclasi e guanilato ciclasi, che stimolano rispettivamente la formazione di cAMP e cGMP.

Il ruolo del sistema nervoso autonomo nella regolazione del tono bronchiale e nello sviluppo del broncospasmo

Le seguenti parti del sistema nervoso autonomo svolgono un ruolo importante nella regolazione del tono bronchiale e nello sviluppo del broncospasmo:

• sistema nervoso colinergico (parasimpatico);
• sistema nervoso adrenergico (simpatico);
• sistema nervoso non adrenergico non colinergico (NANC).

Il ruolo del sistema nervoso colinergico (parasimpatico)

Il nervo vago svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del broncospasmo. Il neurotrasmettitore acetilcolina viene rilasciato alle terminazioni del nervo vago, che interagisce con i corrispondenti recettori colinergici (muscarinici), attivando la guanilato ciclasi e contraendo la muscolatura liscia, con conseguente broncospasmo (il meccanismo è descritto sopra). La broncocostrizione causata dal nervo vago è di fondamentale importanza per i bronchi di grosso calibro.

Il ruolo del sistema nervoso adrenergico (simpatico)

È noto che nell'uomo le fibre nervose simpatiche non si trovano nella muscolatura liscia dei bronchi, ma nei vasi e nelle ghiandole bronchiali. Il neurotrasmettitore dei nervi adrenergici (simpatici) è la noradrenalina, prodotta nelle sinapsi adrenergiche. I nervi adrenergici non controllano direttamente la muscolatura liscia dei bronchi. È generalmente accettato che le catecolamine circolanti nel sangue, gli adrenomimetici (noradrenalina e adrenalina prodotte nelle ghiandole surrenali), svolgano un ruolo significativo nella regolazione del tono bronchiale.

Esercitano la loro influenza sui bronchi attraverso i recettori alfa- e beta-adrenergici.

L'attivazione dei recettori alfa-adrenergici provoca i seguenti effetti:

• contrazione della muscolatura liscia dei bronchi;
• riduzione dell'iperemia e del gonfiore della mucosa bronchiale;
• costrizione dei vasi sanguigni.

L'attivazione dei recettori beta2-adrenergici porta a:

• rilassamento della muscolatura liscia bronchiale (attraverso l'aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi e l'aumento della formazione di cAMP, come indicato sopra);
• aumento della clearance mucociliare;
• dilatazione dei vasi sanguigni.

Oltre all'importante ruolo dei mediatori adrenergici nella dilatazione bronchiale, è di grande importanza la proprietà del sistema nervoso adrenergico di inibire il rilascio presinaptico di acetilcolina e quindi prevenire la contrazione vagale (colinergica) dei bronchi.

Il ruolo del sistema nervoso non adrenergico non colinergico

Nei bronchi, oltre al sistema nervoso colinergico (parasimpatico) e adrenergico (simpatico), è presente un sistema nervoso non adrenergico non colinergico (NANC), che fa parte del sistema nervoso autonomo. Le fibre dei nervi NANC attraversano il nervo vago e rilasciano diversi neurotrasmettitori che influenzano il tono della muscolatura bronchiale attraverso l'attivazione dei recettori corrispondenti.

Recettori dei bronchi	Effetto sulla muscolatura liscia bronchiale
Recettori di stiramento (attivati dall'inalazione profonda)	Broncodilatazione
Recettori irritanti (principalmente nei grandi bronchi)	Broncocostrizione
Recettori colinergici	Broncocostrizione
Recettori beta2-adrenergici	Broncodilatazione
Recettori alfa-adrenergici	Broncocostrizione
Recettori H1-istamina	Broncocostrizione
Recettori VIP	Broncodilatazione
Recettori peptidici-istidina-metionina	Broncodilatazione
Recettori del neuropeptide P	Broncocostrizione
Recettori della neurochinina A	Broncocostrizione
Recettori della neurochinina B	Broncocostrizione
Recettori peptidici simili alla calcitonina	Broncocostrizione
Recettori dei leucotrieni	Broncocostrizione
Recettori PgD2 e PgF2a	Broncocostrizione
Recettori PgE	Broncodilatazione
Recettori PAF (recettori del fattore di attivazione piastrinica)	Broncocostrizione
Recettori serotoninergici	Broncocostrizione
Recettori dell'adenosina di tipo I	Broncocostrizione
Recettori dell'adenosina di tipo II	Broncodilatazione

La tabella mostra che il mediatore broncodilatatore più importante del sistema NANH è il polipeptide intestinale vasoattivo (VIP). L'effetto broncodilatatore del VIP si ottiene aumentando il livello di cAMP. Murray (1997) e Gross (1993) attribuiscono il significato più importante all'alterazione della regolazione a livello del sistema NANH nello sviluppo della sindrome da ostruzione bronchiale.