Patogenesi dell'asma bronchiale

Secondo idee moderne morfologica base bronchiale asma è un'infiammazione cronica della parete bronchiale con aumentato numero di eosinofili attivati, mastociti, linfociti T nella mucosa bronchiale, ispessimento della membrana basale e successivo sviluppo della fibrosi subepiteliale. Come risultato di questi cambiamenti infiammatori, si sviluppano iperreattività bronchiale e sindrome ostruttiva bronchiale.

Lo sviluppo di asma bronchiale allergico (atopico, immunologico) è dovuto alla reazione allergica di tipo I (reazione allergica immediata) secondo Gell e Coombs, a cui partecipano IgE e IgG. Questo processo è promosso dal deficit della funzione T-soppressore dei linfociti.

Nella patogenesi dell'asma bronchiale allergico, si distinguono quattro fasi: riflessi immunologici, patogeni, patofisiologici e condizionati.

Nella fase immunologica, sotto l'influenza dell'allergene, i linfociti B secernono anticorpi specifici che appartengono prevalentemente alla classe IgE (anticorpi reattivi). C'è come segue.

Ricevuto in allergene vie aeree viene catturato dai macrofagi, trasformato (spaccati in frammenti), glicoproteine collegati alla classe II del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) e trasportati alla superficie cellulare del macrofago. Gli eventi descritti hanno ricevuto il nome di elaborazione. Inoltre, il complesso "antigene + molecole di HLA di classe II" viene presentato (presentato) ai linfociti T-helper (allergico-specifico). Successivamente, viene attivata una sottopopolazione di T-helper (Th2), che produce un numero di citochine coinvolte nell'implementazione della reazione allergica di tipo I:

• le interleuchine 4, 5, 6 stimolano la proliferazione e la differenziazione dei linfociti B, commutano la sintesi delle immunoglobuline nei linfociti B su IgE e IgG4;
• interleuchina-5 e GM-SF (fattore di stimolazione dei macrofagi dei granulociti) - attiva gli eosinofili.

L'attivazione della sottopopolazione Th2 e l'isolamento di queste citochine porta all'attivazione e alla sintesi dei linfociti B di IgE e IgG4, all'attivazione e alla differenziazione dei mastociti e degli eosinofili.

La risultante IgE e IgG4 sono fissati sulla superficie delle cellule bersaglio di allergia I (mastociti e basofili) e II ordine (eosinofili, neutrofili, macrofagi, trombociti) FC-recettori cellulari. La maggior parte dei mastociti e dei basofili si trova nello strato sottomucoso. Quando stimolati da un allergene, il loro numero aumenta di un fattore 10.

Insieme all'attivazione di Th2, la sottopopolazione di linfociti T-aiutanti-Th è inibita. Come è noto, la funzione principale di Th è lo sviluppo di ipersensibilità ritardata (reazione allergica di tipo IV secondo Gell e Coombs). I Thl-linfociti secernono gamma-interferone, che inibisce la sintesi di reagenti (IgE) nei linfociti B.

Lo stadio immunochimico (patogenetico) è caratterizzato dal fatto che quando l'allergene rientra nell'organismo del paziente, interagisce con i reagenti anticorpali (principalmente IgE) sulla superficie delle cellule bersaglio allergiche. Questo porta alla degranulazione di mastociti e basofili, attivazione di eosinofili con un gran numero di mediatori di allergia e infiammazione che causano lo sviluppo dello stadio patofisiologico della patogenesi.

Lo stadio patofisiologico dell'asma bronchiale è caratterizzato dallo sviluppo di broncospasmo, edema della mucosa e infiltrazione della parete bronchiale da parte di elementi cellulari, infiammazione, ipersecrezione di muco. Tutte queste manifestazioni dello stadio patofisiologico sono causate dall'azione di mediatori di allergia e infiammazione, che sono secreti da mastociti, basofili, eosinofili, piastrine, neutrofili e linfociti.

Durante la fase fisiopatologica, si distinguono due fasi: precoce e tardiva.

La fase precoce o la reazione asmatica precoce è caratterizzata dallo sviluppo di broncospasmo, espresso da dispnea espiratoria. Questa fase inizia in 1-2 minuti, raggiunge un massimo in 15-20 minuti e dura circa 2 ore Le cellule principali coinvolte nello sviluppo di una reazione asmatica precoce sono mastociti e basofili. Nel processo di degranulazione di queste cellule, viene rilasciato un gran numero di sostanze biologicamente attive - mediatori di allergia e infiammazione.

I mastociti rilasciano istamina, leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandina E vari enzimi proteolitici. Oltre a questi mediatori dai mastociti viene anche assegnato interleuchine 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofila e fattori chemiotattici eosinofili fattore trombotsitoakgiviruyuschy, fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi e fattore di necrosi tumorale.

Degranulazione dei basofili è accompagnato istamina vscheleniem, leucotrieni LTD4 eosinofila e fattori chemiotattici neutrofili, fattore di attivazione delle piastrine, leucotriene B, (provoca chemiotassi dei neutrofili), eparina, callicreina (scinde chininogeno per produrre bradichinina).

L'ingranaggio di azionamento precoce reazione asmatica è broncospasmo, che è causato dall'influenza di mediatori istamina, lenta reazione sostanza di anafilassi composto di leucotrieni C4, D4, E4 prostaglandina D "bradichinina, fattore di attivazione delle piastrine.

La risposta tardiva asmatica sviluppa dopo circa 4-6 ore, al massimo delle sue manifestazioni si verifica entro 6-8 ore, il tempo di reazione 8-12 h. Le principali manifestazioni fisiopatologiche della risposta tardiva asmatica sono infiammazione, edema mucosa bronchiale, ipersecrezione di muco. Nello sviluppo della risposta tardiva asmatica sono cellule coinvolte mastociti, eosinofili, neutrofili, macrofagi, piastrine, cellule T che si accumulano nell'albero bronchiale influenzato secreta dai mastociti di mediatori e citochine. Mediatori secrete da queste cellule contribuiscono allo sviluppo di alterazioni infiammatorie ai bronchiale, infiammazione cronica e la formazione di successive esacerbazioni irreversibili cambiamenti morfologici.

La cellula chiave nello sviluppo di una reazione asmatica tardiva è l'eosinofilo. Produce un gran numero di sostanze biologicamente attive:

• la proteina principale - attiva i mastociti, danneggia l'epitelio dei bronchi;
• proteina cationica - attiva i mastociti, danneggia l'epitelio dei bronchi;
• proteina eosinofila X - ha un effetto neurotossico, inibisce la coltura dei linfociti;
• fattore di attivazione piastrinica - provoca broncospasmo e vasi sanguigni, la mucosa bronchiale edema, ipersecrezione di muco, migliora l'aggregazione piastrinica e rilascio di serotonina li induce attiva neutrofili e mastociti, promuove disturbi del microcircolo;
• leucotriene C4 - provoca spasmo di bronchi e vasi, aumenta la permeabilità vascolare;
• prostaglandina D2 e F2a - causa broncospasmo, aumento della permeabilità vascolare e aggregazione piastrinica;
• prostaglandina E2 - provoca vasodilatazione, ipersecrezione di muco, deprime le cellule infiammatorie;
• trombossano A2 - provoca spasmo di bronchi e vasi, aumenta l'aggregazione piastrinica;
• fattore chemiotattico - provoca la chemiosensibilità di eosinofili;
• citochine - fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (attiva le cellule infiammatorie, promuove la differenziazione dei granulociti); interleuchina-3 (attiva le cellule infiammatorie e la differenziazione dei granulociti); interleuchina-8 (attiva la chemiotassi e la degranulazione dei phanulocytes);
• enzimi proteolitici (arilsolfatasi, beta-glucuronidasi - causano l'idrolisi di glicosaminoglicani e acido glucuronico, collagenasi - provoca l'idrolisi del collagene);
• perossidasi - attiva i mastociti.

Sostanze biologicamente attive secrete da eosinofili contribuiscono allo sviluppo di broncospasmo, infiammazione pronunciato in esso, danneggiamento dell'epitelio bronchiale, disturbi del microcircolo, ipersecrezione di muco e lo sviluppo di iperreattività bronchiale.

I macrofagi alveolari e bronchiali giocano un ruolo importante nello sviluppo delle reazioni asmatiche precoci e tardive. Come risultato di allergeni da contatto e recettori Fc dei macrofagi vengono attivati, portando alla produzione mediatore - fattore di attivazione delle piastrine, leucotriene B4 (piccole quantità di C4 e D4), 5-HETE (5-gidroksieykozotetraenovoy acido - prodotto lipossigenasi ossidazione dell'acido arachidonico) enzimi lisosomiali, proteasi neutre, beta-glucuronidasi, PgD2.

Negli ultimi anni, è stato stabilito che l'adesione delle cellule all'endotelio gioca un ruolo enorme nel meccanismo di attrazione degli eosinofili e di altre cellule infiammatorie nei bronchi. Il processo di adesione è associato all'apparizione sulle cellule endoteliali delle molecole di adesione (E-selectina e ICAM-1 intracellulare) e sugli eosinofili e altre cellule di infiammazione - i corrispondenti recettori per le molecole di adesione. L'espressione delle molecole di adesione sull'endotelio è potenziata dall'azione delle citochine - fattore di necrosi tumorale (TFN-alfa) e interleuchina-4, che sono prodotte da mastociti.

Ora è noto che l'epitelio dei bronchi in sé svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'infiammazione nei bronchi e nel broncospasmo. L'epitelio bronchiale secerne le citochine infiammatorie che promuovono l'afflusso di cellule infiammatorie nei bronchi e attivano i linfociti T ei monociti coinvolti nello sviluppo dell'infiammazione immunitaria. Inoltre, l'epitelio bronchiale (così come l'endotelio), produce endotelio, che ha un effetto bronco e vasocostrittore. Insieme a questo, l'epitelio bronchiale genera ossido di azoto (NO), che ha un effetto broncodilatatore e controbilancia funzionalmente l'effetto di numerosi fattori broncospastici. Probabilmente, quindi, la quantità di NO aumenta significativamente nell'aria espirata dal paziente con asma bronchiale, che funge da marcatore biologico di questa malattia.

Nello sviluppo dell'asma bronchiale allergico, il ruolo principale è svolto dall'iperproduzione della classe di anticorpi IgE (asma bronchiale IgE-dipendente). Tuttavia, secondo i dati di VI Pytkiy e AA Goryachkina (1987), nel 35% dei pazienti con asma bronchiale c'è un aumento della produzione non solo di IgE, ma anche di IgG. (Asma bronchiale dipendente da IgE-IgG4). È caratterizzato dall'insorgenza della malattia in età avanzata (oltre 40 anni), convulsioni prolungate e trattamento meno efficace.

Meno comuni nella patogenesi dell'asma allergico gioca un ruolo di primo piano Stip reazione allergica (immunitaria di tipo complesso). Questo produce anticorpi appartenenti principalmente alle immunoglobuline della classe G e complesso antigene-anticorpo M. Inoltre formata, effetto fisiopatologico che si realizza attraverso l'attivazione del complemento, il rilascio di enzimi lisosomiali e mediatori prageoliticheskih dai macrofagi, neutrofili, piastrine, attivazione dei sistemi di chinina e coagulazione. La conseguenza di questi processi è il broncospasmo e lo sviluppo di edema e infiammazione bronchiale.

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Il ruolo dell'ossido di azoto nello sviluppo della fase fisiopatologica dell'asma bronchiale

L'ossido di azoto (NO) è un fattore di rilassamento endoteliale e, attraverso l'attivazione della guanilato ciclasi e la sintesi di cGMP, provoca il rilassamento della muscolatura liscia dei vasi e, di conseguenza, la loro espansione. L'ossido di azoto è formato dall'aminoacido arginina sotto l'influenza dell'enzima NO-sintetasi (NOS). Ci sono due isoforme di NO sintasi - costitutive (cNOS) e inducibili (iNOS). La NOS costitutiva (cNOS) è nel citoplasma, è dipendente dal calcio e dalla calmodulina e promuove il rilascio di una piccola quantità di NO per un breve periodo.

La NOS inducibile (iNOS) è dipendente dal calcio e dalla calmodulina e contribuisce alla sintesi di grandi quantità di NO per lungo tempo. Si forma nelle cellule infiammatorie in risposta all'azione delle endotossine e delle citochine.

Ora è noto che l'NO-sintetasi è presente nei neuroni, negli endoteliociti, negli epatociti, nelle cellule di Kupffer, nei fibroblasti, nei miociti levigati, nei neutrofili, nei macrofagi.

Nei polmoni, l'NO viene sintetizzato sotto l'influenza del cNOS nelle cellule endoteliali dell'arteria polmonare e della vena, nei neuroni del sistema nervoso non-adrenergico non colinergico.

Sotto l'influenza di iNOS, l'NO è sintetizzato da macrofagi, neutrofili, mastociti, cellule endoteliali e muscolari lisce, cellule epiteliali bronchiali.

NO nel sistema broncopolmonare svolge il seguente ruolo positivo:

• contribuisce alla vasodilatazione in un piccolo circolo di circolazione sanguigna, quindi un aumento della produzione di NO contrasta lo sviluppo di ipertensione polmonare nella malattia polmonare ostruttiva cronica;
• l'aumento della produzione di NO favorisce la broncodilatazione e il miglioramento della funzione dell'epitelio ciliato dei bronchi; NO è considerato un neurotrasmettitore dei nervi broncodilatatori, contrastando l'influenza dei nervi broncocostrittori;
• partecipa alla distruzione di microrganismi e cellule tumorali;
• riduce l'attività delle cellule infiammatorie, inibisce l'aggregazione delle piastrine, migliora la microcircolazione.

Insieme a questo, NO può giocare un ruolo negativo nel sistema broncopolmonare.

L'INOS è espressa nel tratto respiratorio in risposta a citochine infiammatorie, endotossine, ossidanti, irritanti polmonari (ozono, fumo di sigaretta, ecc.). L'ossido prodotto sotto l'influenza dell'azoto di iNOS interagisce con il prodotto della parziale riduzione dell'ossigeno accumulato nel fuoco infiammatorio - il superossido. Come risultato di tale interazione, un mediatore di perossinitrito, che provoca danni alle cellule, proteine, lipidi, membrane cellulari, danni epiteliali vascolari, migliora l'aggregazione piastrinica, stimolando il processo infiammatorio nel sistema broncopolmonare.

Con l'asma bronchiale, l'attività di iNOS aumenta, il contenuto di NO nell'epitelio bronchiale aumenta e la concentrazione di NO nell'aria espirata aumenta. La sintesi intensiva di NO sotto l'influenza di iNOS può svolgere un ruolo nella formazione dell'ostruzione bronchiale nei pazienti con forme moderate e gravi di asma bronchiale.

L'aumento del contenuto di ossido nitrico nell'aria espirata è un marker biologico dell'asma bronchiale.

Patogenesi dell'asma bronchiale infettiva-dipendente

Nel rapporto "Asma bronchiale. Strategia globale Trattamento e prevenzione "(OMS, National Heart, Lung, and Blood, Stati Uniti d'America), il consenso russo su asma (1995), Russo Programma Nazionale" L'asma nei bambini "(1997), le infezioni respiratorie sono considerati come fattori che contribuiscono o esacerbazione del decorso dell'asma bronchiale. Insieme a questo, il più grande specialista nel campo dell'asma bronchiale, il prof. GB Fedoseev suggerisce di isolare una variante clinico-patogenetica separata della malattia - asma bronchiale infettiva-dipendente. Ciò è giustificato, prima di tutto, da un punto di vista pratico, dal momento che è spesso sufficiente non solo per la prima manifestazione clinica o esacerbazione dell'asma bronchiale associata con l'influenza di infezione, ma anche un significativo miglioramento dei pazienti si verifica dopo l'esposizione all'agente infettivo.

Nella patogenesi della variante infettiva-dipendente dell'asma bronchiale, sono coinvolti i seguenti meccanismi:

1. ipersensibilità di tipo ritardato, il ruolo principale che appartiene allo sviluppo dei linfociti T. In ripetuti contatti con infettiva gapersensibilziruyutsya allergene e conducono all'isolamento dei mediatori ad azione ritardata: fattori chemiotassi dei neutrofili, eosinofili, linfotossina, l'aggregazione piastrinica Factor. Mediatori azione ritardata provoca nelle cellule bersaglio (mastociti, basofili, macrofagi) rilascio di prostaglandine (PGD2, F2A, leucotrieni (LTC4, LTD4, LTK4) et al., In tal modo lo sviluppo di broncocostrizione. Inoltre, intorno bronco formate infiltrato infiammatorio contenente neygrofily, linfociti, eosinofili. Questo infiltrante è una fonte di mediatori di tipo immediato (leucotrieni, gastamin) causando spasmo bronchiale e infiammazione. A causa di granuli eosinofili sono assegnate come proteine, danneggiando direttamente ciliato epitelio di bronchi, rendendo difficile evacuare espettorato;
2. una reazione allergica di tipo immediato con la formazione di IgG reagin (simile all'asma atonico). Si sviluppa raramente, durante le prime fasi di infezione-dipendente asma bronchiale, soprattutto a neysserialnoy fungine e l'asma, così come le infezioni batteriche delle vie respiratorie infezione da virus sinciziale, pneumococco e Hib;
3. reazioni non immunologiche - danno tossico alle ghiandole surrenali e diminuzione della funzione glucocorticoide, disfunzione dell'epitelio ciliare e diminuzione dell'attività del recettore beta2-adrenergico;
4. attivazione del complemento sulla via alternativa e classica con il rilascio di componenti C3 e C5, che determinano l'isolamento di altri mediatori da mastociti (con infezione da pneumococco);
5. rilascio di istamina e altri mediatori di allergia e infiammazione da mastociti e basofili sotto l'influenza di peptidoglicani e endotossine di molti batteri, nonché un meccanismo mediato dalla lectina;
6. sintesi di istamina da parte di una canna emofilica con l'aiuto di istidina-decarbossilasi;
7. danno all'epitelio dei bronchi con perdita di secrezione di fattori di broncorelaxing e produzione di mediatori proinfiammatori: interleuchina-8, fattore di necrosi tumorale, ecc.

Patogenesi della variante glucocorticoide dell'asma bronchiale

L'insufficienza glucocorticoide può essere una delle cause dello sviluppo o esacerbazione dell'asma bronchiale. Gli ormoni glucocorticoidi hanno il seguente effetto sullo stato bronchiale:

• aumentare il numero e la sensibilità dei recettori beta-adrenergici all'adrenalina e, di conseguenza, aumentare il suo effetto broncodilatatore;
• inibire la degranulazione di mastociti e basofili e il rilascio di istamina, leucotrieni e altri mediatori di allergia e infiammazione;
• sono antagonisti fisiologici di sostanze broncocostrittori, inibiscono la produzione di endotelina-1, che ha un broncocostrittore e un effetto proinfiammatorio, oltre a causare fibrosi subepiteliale;
• ridurre la sintesi dei recettori attraverso cui viene condotta l'azione broncospastica della sostanza P;
• attivare la produzione di endopeptidasi neutra, che distrugge la bradichinina e l'endotelina-1;
• inibire l'espressione di molecole adesive (ICAM-1, E-selectina);
• ridotta produzione di citochine proinfiammatorie (interleuchina lb, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, e fattore di necrosi tumorale) e attiva la sintesi di citochine, avente un effetto anti-infiammatorio (Interleuchina 10);
• inibire la formazione di metaboliti dell'acido arachidonico - prostaglandine broncocostrittive;
• ripristinare danneggiato struttura bronchiale e inibire la secrezione di citochine infiammatorie interleuchina-8 ei fattori di crescita bronchiale epitelio (piastrine, insulina, fibroblastaktiviruyuschih et al.).

In relazione alla presenza delle suddette proprietà, i glucocorticoidi inibiscono lo sviluppo dell'infiammazione nei bronchi, riducono la loro iperreattività, hanno effetti anti-allergici e anti-asmatici. Al contrario, l'insufficienza glucocorticoide può in alcuni casi essere alla base dello sviluppo dell'asma bronchiale.

I seguenti meccanismi sono noti per la formazione di insufficienza glucocorticoide nell'asma bronchiale:

• violazione della sintesi del cortisolo nel fascicolo della corteccia surrenale sotto l'influenza di intossicazione prolungata, ipossia;
• violazione del rapporto tra i principali ormoni glucocorticoidi (ridotta sintesi del cortisolo e un aumento del corticosterone, che ha proprietà antinfiammatorie meno pronunciate rispetto al cortisolo);
• aumento del legame del cortisolo alla transcortina plasmatica e diminuzione della sua frazione libera, biologicamente attiva;
• una diminuzione dei bronchi della quantità o della sensibilità dei recettori di membrana al cortisolo, che, naturalmente, riduce l'effetto dei glucocorticoidi sui bronchi (lo stato di resistenza al cortisolo);
• sensibilizzazione agli ormoni del sistema ipotalamo-ipofisi-surrene con produzione di anticorpi IgE contro ACTH e cortisolo;
• aumentare la soglia di sensibilità delle cellule pituitaria esposti al controllo (sul principio del feedback) livelli di cortisolo nel sangue, che, secondo VI Mills (1996), nelle fasi iniziali della malattia porta alla stimolazione della sintesi dei glucocorticoidi dalla corteccia surrenale, mentre bronchiale progredito asma - esaurimento della capacità di riserva della funzione glucocorticoidi;
• soppressione della funzione glucocorticoide delle ghiandole surrenali a causa del trattamento prolungato dei pazienti con farmaci glucocorticoidi.

L'insufficienza glucocorticoide contribuisce allo sviluppo dell'infiammazione nei bronchi, alla loro iperreattività e al broncospasmo, porta alla formazione di cortico-dipendenza (asma bronchiale cortico-dipendente). Distinguere l'asma bronchiale cortico-sensibile e cortico-resistente alla corteccia.

Nell'asma bronchiale cortico-sensibile, sono necessarie piccole dosi di glucocorticoidi sistemici o inalatori per ottenere la remissione e mantenerla. Con l'asma bronchiale resistente alla corticostera, la remissione è ottenuta con grandi dosi di glucocorticoidi sistemici. I corticosteroidi devono essere considerati quando, dopo un ciclo di trattamento di sette giorni con prednisolone alla dose di 20 mg / die FEV, aumentano meno del 15% rispetto all'originale.

Patogenesi della forma diszoviale di asma bronchiale

È ormai noto che molte donne sperimentano un brusco deterioramento nel corso dell'asma bronchiale (gli attacchi di soffocamento si rinnovano e peggiorano) prima o durante le mestruazioni, a volte negli ultimi giorni delle mestruazioni. L'effetto del progesterone e degli estrogeni sul tono bronchiale e sullo stato di pervietà bronchiale è stabilito:

• il progesterone stimola i recettori beta2-adrenergici dei bronchi e la sintesi della prostaglandina E, che determina l'effetto broncodilatatore;
• gli estrogeni inibiscono l'attività dell'acetilcolinesterasi, rispettivamente, aumentano il livello di acetilcolina, che stimola i recettori dell'acetilcolina dei bronchi e causa il broncospasmo;
• gli estrogeni stimolano l'attività delle cellule caliciformi, della mucosa bronchiale e causano l'ipertrofia, che porta all'iperproduzione del muco e alla compromissione della pervietà bronchiale;
• gli estrogeni aumentano il rilascio di istamina e altre sostanze biologiche da eosinofili e basofili, che causa la comparsa di broncospasmo;
• gli estrogeni migliorano la sintesi di PgF2a, che ha un effetto broncocostrittore;
• gli estrogeni aumentano la connessione con il plasma della transcortina di cortisolo e progesterone, che porta ad una diminuzione della frazione libera di questi ormoni nel sangue e, di conseguenza, una diminuzione del loro effetto broncodilatatore;
• Gli estrogeni riducono l'attività dei recettori beta-adrenergici nei bronchi.

Quindi, gli estrogeni promuovono la broncocostrizione, il progesterone - la broncodilatazione.

Con la variante patogenetica disoviale dell'asma bronchiale, si osserva una diminuzione del livello ematico di progesterone nella II fase del ciclo mestruale e un aumento degli estrogeni. Questi cambiamenti ormonali portano allo sviluppo di iperreattività bronchiale e broncospasmo.

Patogenesi dello squilibrio adrenergico pronunciato

Adrenergici squilibrio - una violazione del rapporto tra i beta e alfa-adrenocettori bronco con predominanza di alfa-adrenergici, che provoca broncocostrizione. Lo squilibrio adrenergico patogenesi ha un valore di chuvsgvitelnosti adrenoretsepgorov alfa blocco e recettori adrenergici alfa crescente. Sviluppo adrenergici squilibrio può essere causato da un sistema di carenza congenita di beta2-adrenergico e ciclasi-3', 5'-cAMP, e la loro violazione sotto l'influenza di infezione virale, sensibilizzazione allergica, ipossiemia, cambiamenti nella equilibrio acido-base (acidosi), uso eccessivo simpatomimegikov.

Patogenesi della variante neuro-psichica dell'asma bronchiale

Circa la variante patogenetica neuropsicologica dell'asma bronchiale si può dire nel caso in cui i fattori neuropsichici sono la causa della malattia, e anche in modo affidabile contribuiscono alla sua esacerbazione e cronicizzazione. Lo stress psicoemotivo influenza il tono dei bronchi attraverso il sistema nervoso autonomo (il ruolo del sistema nervoso autonomo nella regolazione del tono bronchiale). Sotto l'influenza dello stress psicoemotivo, aumenta la sensibilità dei bronchi all'istamina e all'acetilcolina. Inoltre, lo stress emotivo provoca l'iperventilazione, la stimolazione dei recettori irritativi dei bronchi da una improvvisa profonda inspirazione, la tosse, il ridere, il pianto, che porta a uno spasmo riflesso dei bronchi.

A. Yu. Lototsky (1996) identifica 4 tipi del meccanismo neuropsicologico della patogenesi dell'asma bronchiale: isterico, neurastenoide, psihastenopodobny, shunt.

Nella variante isterica, lo sviluppo di un attacco di asma bronchiale è un certo modo per attirare l'attenzione degli altri e per sbarazzarsi di una serie di requisiti, condizioni, circostanze che il paziente considera spiacevoli e gravosi per se stesso.

Con l'opzione neurasthenopodobnom si formò conflitto interno a causa di incoerenza delle capacità del paziente come persona e maggiori requisiti per se stessi (cioè una sorta di ideale irraggiungibile). In questo caso, un attacco di asma bronchiale diventa, per così dire, una scusa per il suo fallimento.

La variante psichestenica è caratterizzata dal fatto che un attacco di asma bronchiale appare quando è necessario prendere una decisione seria e responsabile. I pazienti sono allo stesso tempo ansiosi, incapaci di prendere decisioni indipendenti. Lo sviluppo di un attacco d'asma in questa situazione, per così dire, allevia il paziente da una situazione estremamente difficile e responsabile per lui.

La versione shunt è tipica dei bambini e consente loro di evitare il confronto con i conflitti in famiglia. Nel caso di una lite tra genitori, lo sviluppo di un attacco d'asma in un bambino porta i genitori a non chiarire la relazione, poiché sposta la loro attenzione sulla malattia di un bambino, che, allo stesso tempo, riceve la massima attenzione e preoccupazione per se stesso.

Patogenesi della variante holtergica

Colinergica variante asma - questa forma della malattia che si verifica a causa di aumento del tono vagale sullo sfondo dei disordini del metabolismo neurotrasmettitore colinergici - acetilcolina. Questa variante patogena è trovato in circa il 10% dei pazienti. Nel sangue di pazienti con un aumento del livello di acetilcolina e diminuita acetilcolinesterasi - un enzima che inattiva acetilcolina; questo è accompagnato da uno squilibrio del sistema nervoso autonomo, con una predominanza di tono vagale. Va notato che l'alto livello di acetilcolina nel sangue si osserva in tutti i pazienti con bronchiale esacerbazione dell'asma, ma nei pazienti con opzione colinergica atsetilholinemiya malattia molto più pronunciato, e vegetativo e lo stato biochimico (compresi i livelli di acetilcolina nel sangue) è normale anche in remissione .

Nella variante colinergica si osservano anche i seguenti importanti fattori patogenetici:

• aumentare la sensibilità dei recettori effettori del nervo vago e dei recettori colinergici ai mediatori dell'infiammazione e delle allergie con lo sviluppo della iperreattività bronchiale;
• eccitazione dei recettori colinergici M1, che migliora la diffusione dell'impulso lungo l'arco riflesso del nervo vago;
• riduzione del tasso di inattivazione dell'acetilcolina, del suo accumulo nel sangue e nei tessuti e sovraeccitazione della parte parasimpatica del sistema nervoso autonomo;
• una diminuzione dell'attività dei recettori colinergici M2 (normalmente inibiscono il rilascio di acetilcolina dai rami del nervo vago), che contribuisce alla broncocostrizione;
• un aumento del numero di nervi colinergici nei bronchi;
• aumento dell'attività dei recettori colinergici nei mastociti, nelle cellule mucose e sierose delle ghiandole bronchiali, che è accompagnata da una pronunciata ipersensibilità - ipersecrezione del muco bronchiale.

La patogenesi dell'aspirina "asma bronchiale"

Asma "Aspirina" - un clinico-patogenetico asma variante causata da intolleranza ad acido acetilsalicilico (aspirina) e altri FANS. L'incidenza dell'aspirina nell'asma tra i pazienti con asma bronchiale varia dal 9,7 al 30%.

Alla base di asma "aspirina" è una violazione del metabolismo dell'acido arachidonico sotto l'influenza di aspirina e altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Dopo la somministrazione di celle a membrana acido arachidonico dovute all'attivazione di 5-lipossigenasi percorso formata leucotrieni che causano broncospasmo. Contemporaneamente inibito percorso della cicloossigenasi del metabolismo dell'acido arachidonico, che riduce la formazione PGE (espande bronchi) e incremento - PGF2 (restringe bronchi). "Aspirina" asma causa aspirina, farmaci anti-infiammatori non steroidei (indometacina, Brufen, Voltaren et al.), Baralginum, altri farmaci, che comprendono l'aspirina (Teofedrin, Citramonum, asfen, askofen), così come i prodotti contenenti acido salicilico (cetrioli, agrumi, pomodori, bacche varie) o coloranti gialli (tartrazina).

C'è anche un ruolo significativo delle piastrine nello sviluppo dell '"asma aspirina". Nei pazienti con asma "aspirina", vi è un aumento dell'attività piastrinica, che è aggravata in presenza di acido acetilsalicilico.

L'attivazione delle piastrine è accompagnata da una maggiore aggregazione, un aumento della secrezione di serotonina e trombossano da loro. Entrambe queste sostanze causano lo sviluppo di broncospasmo. Sotto l'influenza della secrezione di serotonina in eccesso delle ghiandole bronchiali e dell'edema della mucosa bronchiale aumenta, che contribuisce allo sviluppo di ostruzione bronchiale.

Reattività bronchiale principalmente alterata

Primario-modificato reattività bronchiale - un asma variante clinico-patogenetico, non correlate alle precedenti forme di realizzazione ed è caratterizzata dalla comparsa di attacchi di affanno durante l'esercizio fisico, l'inalazione di aria fredda, cambiamenti del tempo, odore dura.

Di norma, l'attacco di asma bronchiale, che si verifica quando si respira aria fredda, sostanze irritanti e bruscamente odoranti, è causato dall'eccitazione di recettori irritativi estremamente reattivi. Crescente importanza ha mezhepitelialnyh intervalli che facilita il passaggio attraverso di esso di vari stimoli chimici dall'aria, provocando degranulazione dei mastociti, la cui uscita istamina, leucotrieni e altre sostanze broncospastiche nello sviluppo di iperreattività bronchiale.

Patogenesi dell'asma sforzo fisico

L'asma dello sforzo fisico è una variante clinico-patogenetica dell'asma bronchiale, caratterizzata dalla comparsa di attacchi di asma sotto l'influenza dell'esercizio fisico submassimale; mentre non ci sono segni di allergie, infezioni o disturbi del sistema endocrino e nervoso. VI Pytsky e coautori. (1999) indicano che più corretto non parlano l'asma sforzo fisico, e la "post-esercizio broncospasmo", perché questa versione di Bron-hoobstruktsii raramente si trovano in isolamento e non v'è, di regola, non durante, e dopo l'esercizio.

I principali fattori patogenetici dello sforzo fisico per l'asma sono:

• iperventilazione durante l'esercizio; a causa di iperventilazione, perdita di calore e fluido respiratorio, raffreddamento della mucosa bronchiale, sviluppo di iperosmolarità delle secrezioni bronchiali; c'è anche un'irritazione meccanica dei bronchi;
• irritazione dei recettori del nervo vago e aumento del tono, sviluppo della broncocostrizione;
• degranulazione di mastociti e basofili con rilascio di mediatori (istamina, leucotrieni, fattori chemiotattici e altri) che causano spasmo e infiammazione dei bronchi.

Insieme a questi meccanismi broncocostrittori, funziona anche il meccanismo broncodilatatore: l'attivazione del sistema nervoso simpatico e la scarica di adrenalina. Secondo S.Godfrey (1984), esercizio ha due azioni opposte dirette ai muscoli lisci dei bronchi: broncodilatazione risultante dalla attivazione del sistema nervoso simpatico e hypercatecholaminemia e broncocostrizione conseguente rilascio di mediatori da mastociti e basofili. Durante l'esercizio, predominano gli effetti del broncodilatatore simpatico. Tuttavia, l'effetto broncodilatatore di breve durata - 1-5 minuti, e subito dopo la fine del carico alla ribalta l'azione di mediatori e sviluppa broncospasmo. Approssimativamente dopo 15-20 minuti, i mediatori sono inattivati.

Con il rilascio dei mediatori, i mastociti riducono drasticamente la loro capacità di isolarli ulteriormente - inizia la refrattarietà dei mastociti. L'emivita di recupero dei mastociti alla sintesi di metà del numero di mediatori in essi è di circa 45 minuti e la completa scomparsa della refrattarietà avviene 3-4 ore dopo.

Patogenesi di una variante autoimmune dell'asma bronchiale

L'asma bronchiale autoimmune è una forma della malattia che si sviluppa a seguito di sensibilizzazione agli antigeni del sistema broncopolmonare. Di regola, questa variante è uno stadio di ulteriore progressione e aggravamento del decorso di asma bronchiale allergico e infettivo-dipendente. Meccanismi patogenetici di queste forme sono uniti da reazioni autoimmuni. Con l'asma bronchiale autoimmune, vengono rilevati anticorpi (anti-nucleare, anti-polmonare, muscoli lisci dei bronchi e recettori beta-adrenergici dei muscoli bronchi). Formazione di immunocomplessi (autoantigene autoanitelo +) attivazione del complemento causa danni immunocomplesso bronchiale (III tipo di reazione allergica sulla cella e Coombs) e il blocco beta-adrenergico.

È anche possibile sviluppo di reazioni allergiche tipo IV - interazione allergene (auto-antigene) e linfociti T sensibilizzati sekretiruyuschihlimfokiny con lo sviluppo, in ultima analisi, infiammazione e broncocostrizione.

Meccanismi di broncospasmo

La muscolatura dei bronchi è rappresentata da fibre muscolari lisce. Nelle miofibrille, sono presenti i corpi proteici actina e miosina; quando interagiscono tra loro e formano un complesso di actina + miosina, le miofibrille bronchiali, il broncospasmo, sono ridotte. La formazione del complesso actina + miosina è possibile solo in presenza di ioni calcio. Nelle cellule muscolari c'è una cosiddetta "pompa di calcio", che consente il movimento degli ioni Ca ⁺⁺ dalle miofibrille nel reticolo sarcoplasmatico, che porta all'espansione (rilassamento) del bronco. Il lavoro della "pompa di calcio" è regolato dalla concentrazione di due nucleotidi intracellulari che agiscono in modo antagonistico:

• adenosina monofosfato ciclico (cAMP), che stimola il flusso inverso di Ca ⁺⁺ dal reticolo sarcoplasmatico miofibrillare e in connessione con esso, così inibito l'attività di calmodulina non può essere formato complesso + actina, miosina, e rilassa bronchiale;
• guanosina monofosfato ciclico (cGMP) kotoryyingibiruet lavoro "pompa del calcio" e ritorno di Ca ⁺⁺ dal reticolo sarcoplasmatico in miofibre, aumentando così l'attività di consegna calmodulina Ca ⁺⁺ di actina e miosina, actina + complesso formato miosina, bronco contrazione si verifica.

Pertanto, il tono della muscolatura bronchiale dipende dallo stato di cAMP e cGMP. Questo rapporto è regolato neurotrasmettitori (neurotrasmettitori) sistema nervoso autonomo dei recettori sulla membrana delle cellule muscolari lisce bronchiali ed enzimi ciclasi e guanilato ciclasi, che stimola la formazione rispettivamente di cAMP e cGMP.

Il ruolo del sistema nervoso autonomo nella regolazione del tono bronchiale e dello sviluppo del broncospasmo

Nella regolazione del tono bronchiale e dello sviluppo del broncospasmo, le seguenti parti del sistema nervoso autonomo svolgono un ruolo importante:

• sistema nervoso colinergico (parasimpatico);
• sistema nervoso adrenergico (simpatico);
• sistema nervoso non inferraneo non adrenergico (NANH).

Il ruolo del sistema nervoso colinergico (parasimpatico)

Il nervo errante gioca un ruolo importante nello sviluppo del broncospasmo. Le terminazioni del nervo vago viene rilasciato neurotrasmettitore acetilcolina, che interagisce con il relativo colinergico (muscarinici) recettori, attivano quindi guanilato ciclasi, e si verifica contrazione della muscolatura liscia, sviluppando broncocostrizione (il meccanismo sopra descritto). La broncocostrizione causata dal nervo vago è della massima importanza per i grandi bronchi.

Il ruolo del sistema nervoso adrenergico (simpatico)

È noto che in una persona le fibre nervose simpatiche non sono determinate nella muscolatura liscia dei bronchi, le loro fibre sono rilevate nei vasi e nelle ghiandole dei bronchi. Il neurotrasmettitore adrenergico (simpatico) dei nervi è norepinefrina, formata nelle sinapsi adrenergiche. I nervi Adrenergici non controllano direttamente la muscolatura liscia dei bronchi. Si ritiene generalmente che le catecolamine che circolano nel sangue - adrenomimetici (norepinefrina ed epinefrina formata nelle ghiandole surrenali) svolgono un ruolo importante nella regolazione del tono bronchiale.

Esercitano la loro influenza sui bronchi attraverso gli adrenorecettori alfa e beta.

L'attivazione dei recettori alfa-adrenergici provoca i seguenti effetti:

• riduzione della muscolatura liscia dei bronchi;
• riduzione di iperemia ed edema della mucosa bronchiale;
• riduzione dei vasi sanguigni.

L'attivazione dei recettori beta2-adrenergici porta a:

• rilassamento della muscolatura liscia dei bronchi (attraverso un aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi e un aumento della produzione di cAMP, come sopra indicato);
• aumento della clearance mucociliare;
• l'espansione dei vasi sanguigni.

Insieme con l'importanza di mediatori adrenergici a dilatazione bronchiale è proprietà fondamentale del sistema nervoso adrenergico a inibire il rilascio di acetilcolina presinaptico, e quindi prevenire il bronco vagale (colinergica) Riduzione.

Ruolo del sistema nervoso neuhinergico non adrenergico

Bronchi insieme colinergici (parasimpatico) e adrenergico (simpatico) sistema nervoso è un non-adrenergico non-colinergici del sistema nervoso (NANC), che fa parte del sistema nervoso autonomo. Le fibre dei nervi NANH passano nel nervo vago e rilasciano un numero di neurotrasmettitori, che influenzano l'attivazione dei corrispondenti recettori sul tono della muscolatura bronchiale.

Recettori bronchiali	Effetto sulla muscolatura liscia dei bronchi
Recettori per lo stretching (eccitato con un respiro profondo)	broncodilatazione
Recettori di irritazione (principalmente in grandi bronchi)	broncocostrizione
Recettori colinergici	broncocostrizione
Recettori beta2-adrenergici	broncodilatazione
Recettori alfa-adrenergici	broncocostrizione
Recettori H1-istamina	broncocostrizione
Recettori VIP	broncodilatazione
Recettori di peptidi-istidina-metionina	broncodilatazione
Recettori del peptide neuropeptide	broncocostrizione
Recettori della neurochinina A.	broncocostrizione
Recettori della neurochinina B	broncocostrizione
Recettori per peptidi simili a calcitonina	broncocostrizione
Recettori dei leucotrieni	broncocostrizione
Recettori PgD2 e PgF2a	broncocostrizione
Recettori PgE	broncodilatazione
Recettori FAT (recettori per il fattore che attiva le piastrine)	broncocostrizione
Recettori serotoninergici	broncocostrizione
Recettori dell'adenosina del primo tipo	broncocostrizione
Recettori dell'adenosina del secondo tipo	broncodilatazione

Dalla tabella si può vedere che il più importante mediatore di broncodilatatori del sistema NANH è il polipeptide vaso-intestinale intestinale (VIP). L'effetto broncodilatatore di VIP si realizza aumentando il livello di cAMP. Murray (1997) e Gross (1993) danneggiano la regolazione a livello del sistema NANH il più importante nello sviluppo della sindrome da ostruzione bronchiale.