Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica

La polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) è una polineuropatia simmetrica o poliradicoloneuropatia, che si manifesta con debolezza muscolare, diminuzione della sensibilità e parestesia.

La polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica è relativamente rara nell'infanzia. Uno studio ha descritto 13 pazienti di età compresa tra 1,5 e 16 anni, di cui 3 (23%) hanno avuto un decorso monofasico, 4 (30%) un singolo episodio e 6 (46%) riacutizzazioni multiple. Nei bambini, l'esordio dei sintomi è raramente preceduto da infezioni, l'esordio è spesso graduale e la manifestazione iniziale è spesso un'alterazione dell'andatura.

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Patogenesi

Come nella sindrome di Guillain-Barré, l'infiammazione e la demielinizzazione delle radici e dei nervi prossimali suggeriscono che il decorso della malattia e le alterazioni patologiche siano meglio spiegati da una serie di processi immunitari. A questo proposito, i linfociti T e B, gli anticorpi specifici contro gli antigeni neurali, i macrofagi attivati, le citochine (come il TNF-α) e le componenti del complemento possono essere importanti. Nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, tuttavia, la cascata immunologica è ancora meno compresa rispetto alla sindrome di Guillain-Barré. In particolare, non è chiaro quali meccanismi immunologici specifici siano responsabili del decorso più lungo e della minore incidenza di remissioni spontanee nella CIDP rispetto alla sindrome di Guillain-Barré. La ricerca di una risposta a questo quesito potrebbe portare alla scoperta che la sindrome di Guillain-Barré e la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica sono varianti acute e croniche dello stesso processo, che differiscono per alcuni meccanismi immunitari specifici.

La neurite allergica sperimentale (EAN) fornisce prove dell'importanza dei meccanismi immunitari nella patogenesi della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e di una possibile relazione tra poliradiculoneuropatie demielinizzanti infiammatorie acute e croniche. I conigli immunizzati con una singola dose elevata di mielina periferica sviluppano neurite allergica sperimentale con decorso cronico progressivo o recidivante. Le caratteristiche cliniche, elettrofisiologiche e patomorfologiche di questa condizione sono simili alla CIDP nell'uomo. Sebbene siano stati identificati anticorpi antimielina, non sono state identificate risposte specifiche delle cellule T dirette contro di essi. La somministrazione di mielina o delle proteine mieliniche P2 e P0 a ratti Lewis induce una variante più acuta di EAN, che può essere trasferita ad animali singenici utilizzando cellule T specifiche per l'antigene (P2 e P0). Anche i meccanismi umorali possono avere una certa importanza se gli anticorpi sono in grado di penetrare la barriera emato-neurale. La barriera emato-neurale può essere alterata sperimentalmente mediante la somministrazione di linfociti T attivati specifici per l'ovalbumina, seguita da iniezione intraneurale di ovalbumina. A ciò fa seguito un'infiltrazione infiammatoria endoneurale perivenosa da parte di linfociti T e macrofagi, con sviluppo di blocco di conduzione e lieve demielinizzazione, che può essere significativamente potenziata dalla somministrazione simultanea di immunoglobuline antimielina. Pertanto, in questo modello sperimentale, i linfociti T si accumulano nei nervi periferici, alterano la permeabilità della barriera emato-neurale e, insieme agli anticorpi antimielina, causano demielinizzazione primaria, con un'azione dose-dipendente.

Gli elementi dell'attacco immunitario che portano allo sviluppo della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica nell'uomo non sono così noti come nella sindrome di Guillain-Barré o nei modelli sperimentali. Nella biopsia del nervo surale di pazienti con CIDP, è stata riscontrata un'infiltrazione di linfociti T CD3 ⁺ in 10 casi su 13 e cellule T sono state riscontrate nell'epinevrio in 11 casi su 13. Inoltre, si riscontrano spesso accumuli perivascolari endoneuriali di macrofagi CD68 ⁺. A differenza della sindrome di Guillain-Barré, nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, i livelli di citochine nel liquido cerebrospinale e i livelli sierici di TNF-α non sono elevati.

La presenza e il ruolo del gruppo dominante di anticorpi circolanti nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica sono stati studiati meno approfonditamente rispetto alla sindrome di Guillain-Barré. Gli anticorpi contro il ganglioside GM1, appartenenti alle IgM, sono rilevati solo nel 15% dei pazienti con CIDP, mentre gli anticorpi IgG contro GM1 non sono stati rilevati in nessun paziente. Inoltre, solo il 10% dei pazienti con CIDP presenta evidenza sierologica di infezione da C. jejuni. Anticorpi IgG e IgM contro altri gangliosidi, condroitin solfato, solfatidi o proteine della mielina sono stati rilevati in meno del 10% dei casi. Anticorpi monoclonali IgM che si legano alla tubulina cerebrale umana sono stati rilevati in diversi pazienti con un decorso lentamente progressivo ed evidenza elettrofisiologica di demielinizzazione. Tuttavia, in una casistica più ampia di pazienti con CIDP, gli anticorpi contro la beta-tubulina sono stati rilevati mediante immunoblotting solo nel 10,5% dei casi. Pertanto, a differenza della sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica non è associata a infezioni specifiche o a titoli elevati di anticorpi contro autoantigeni mielinici o glucoconiugati. Sono necessari ulteriori studi per identificare i fattori che provocano lo sviluppo della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e per determinare la sequenza delle reazioni patogenetiche che portano allo sviluppo della malattia.

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Sintomi polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica

In genere, i sintomi peggiorano nell'arco di almeno 2 mesi, con possibili varianti a progressione costante, a progressione graduale o a recidiva. In alcuni pazienti, i sintomi possono peggiorare fino al decesso, mentre altri presentano un decorso fluttuante con ripetute esacerbazioni e remissioni per un lungo periodo di tempo. Si può osservare debolezza muscolare sia prossimale che distale. I riflessi tendinei si indeboliscono o scompaiono. Il coinvolgimento dei nervi cranici, come l'oculomotore, il trocleare e l'abducente, è raro, ma possibile.

In uno studio, che ha incluso 67 pazienti che soddisfacevano i criteri clinici ed elettrofisiologici per polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, il 51% di loro presentava alcune deviazioni dal quadro classico della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, tra cui il 10% con disturbi puramente motori, il 12% con sindrome da atassia sensoriale, il 9% con un quadro di mononeurite multipla, il 4% con sindrome da paraplegia e il 16% con un decorso recidivante con episodi ripetuti simili alla sindrome di Guillain-Barré. In questa stessa serie, il 42% dei pazienti presentava una sindrome dolorosa, che è più comune rispetto alle osservazioni precedenti. I pazienti con diabete mellito possono sviluppare una polineuropatia progressiva, moderata, prevalentemente motoria che coinvolge gli arti inferiori e che soddisfa i criteri sia elettrofisiologici che clinici per polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica.

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Diagnostica polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica

Nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, come nella sindrome di Guillain-Barré, l'EMG, la misurazione della velocità di conduzione nervosa e l'esame del liquido cerebrospinale sono di grande valore diagnostico. Gli esami del sangue biochimici aiutano a escludere le polineuropatie metaboliche, che possono avere manifestazioni simili (ad esempio, le polineuropatie nel diabete mellito, nell'uremia, nel danno epatico e nell'ipotiroidismo). È inoltre importante escludere le polineuropatie associate all'infezione da HIV e alla malattia di Lyme. L'elettroforesi proteica aiuta a escludere la gammopatia monoclonale, che può verificarsi nel mieloma o nella gammopatia monoclonale di origine sconosciuta. Il rilevamento della gammopatia monoclonale è un'indicazione per la ricerca di mieloma osteosclerotico o plasmocitoma isolato mediante radiografia ossea. Inoltre, in questo caso è necessario anche l'esame delle urine per la ricerca di proteine monoclonali e, talvolta, un esame del midollo osseo.

L'EMG rivela alterazioni dei potenziali di unità motoria caratteristiche della denervazione e vari gradi di fibrillazione, a seconda della durata e della gravità della lesione. La velocità di conduzione nelle fibre motorie e sensitive degli arti superiori e inferiori è solitamente rallentata di oltre il 20% (se il processo di demielinizzazione non è limitato alle radici dei nervi spinali e ai nervi prossimali). Possono essere rilevati blocchi di conduzione di vario grado e dispersione temporale del potenziale d'azione muscolare totale o dei potenziali d'azione delle fibre nervose. Le latenze distali sono solitamente prolungate in questa malattia. La velocità di conduzione nei segmenti nervosi prossimali è rallentata in misura maggiore rispetto ai segmenti distali. Il criterio elettrofisiologico di blocco di conduzione parziale nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica è una riduzione di oltre il 20% dell'ampiezza del potenziale d'azione muscolare totale durante la stimolazione del nervo prossimale rispetto alla stimolazione distale (ad esempio, nel gomito e nella mano). La neuropatia motoria multifocale è considerata una malattia distinta non associata alla CIDP. Tuttavia, la presenza di blocchi di conduzione parziali nelle fibre motorie nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica indica una certa sovrapposizione di dati clinici ed elettrofisiologici nella neuropatia motoria multifocale e nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica.

All'esame del liquido cerebrospinale, il livello di proteine di solito supera gli 0,6 g/l e la citosi rimane normale (non più di 5 cellule). La sintesi locale di IgG può essere aumentata. È anche possibile un aumento del livello di Q-albumina, che indica un danno alle barriere emato-neurale o emato-encefalica.

Una biopsia del nervo surale può avere un certo valore diagnostico, rivelando segni di infiammazione e demielinizzazione e, talvolta, un marcato rigonfiamento della guaina mielinica. L'esame delle fibre nervose può rivelare segni di demielinizzazione segmentale, ma in alcuni casi predomina la degenerazione assonale.

Negli ultimi anni, sono stati pubblicati numerosi studi sulla capacità della RM di rilevare i segni di un processo infiammatorio in corso nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica. La RM del plesso brachiale rivela un aumento simmetrico dell'intensità del segnale nelle immagini pesate in T2. Un netto ispessimento delle radici della cauda equina può essere rilevato anche nella RM della regione lombosacrale. Inoltre, nella CIDP, è possibile l'ispessimento dei tronchi nervosi con un aumento dell'intensità del segnale nella densità protonica e nei modi T2 nelle zone di demielinizzazione determinate elettrofisiologicamente. È interessante notare che, con il miglioramento clinico, le lesioni smettono di accumulare contrasto dopo la somministrazione di gadolinio. Ciò indica che i disturbi focali della conduzione possono corrispondere a zone di lesioni infiammatorie con una violazione della barriera emato-neurale.

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Trattamento polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica

La terapia immunosoppressiva rimane uno dei principali metodi di trattamento della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica. Fino a poco tempo fa, i corticosteroidi erano considerati i farmaci di scelta. La loro efficacia è stata dimostrata in studi clinici randomizzati e controllati. Il trattamento con prednisolone inizia solitamente con una dose di 60-80 mg/die, che il paziente assume una volta al mattino per 8 settimane, per poi ridurre gradualmente la dose di 10 mg al mese e passare infine all'assunzione a giorni alterni. Un aumento della forza muscolare inizia solitamente dopo diversi mesi di trattamento e continua per 6-8 mesi, raggiungendo il valore massimo possibile entro tale periodo. Quando la dose viene ridotta o i corticosteroidi vengono sospesi, sono possibili ricadute, che richiedono un ritorno a una dose più elevata del farmaco o l'uso di un altro metodo di trattamento. Il problema principale dell'uso prolungato di corticosteroidi è l'aumento di peso, la comparsa di caratteristiche cushingoidi, l'ipertensione arteriosa, la ridotta tolleranza al glucosio, l'agitazione o l'irritabilità, l'insonnia, l'osteoporosi, la necrosi asettica del collo femorale e la cataratta. Questi effetti collaterali possono rappresentare un problema clinico molto significativo, soprattutto se il farmaco deve essere assunto a dosi elevate. Talvolta, costringono a passare a un altro metodo di trattamento.

La plasmaferesi si è dimostrata efficace anche nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica. In un primo studio prospettico, controllato e in doppio cieco, la plasmaferesi ha prodotto un miglioramento significativo in circa un terzo dei pazienti con CIDP. In un recente studio in doppio cieco, 18 pazienti non trattati in precedenza sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi: un gruppo ha ricevuto 10 sessioni di plasmaferesi in 4 settimane, mentre l'altro gruppo ha ricevuto una procedura simulata. I risultati hanno mostrato che la plasmaferesi ha prodotto un miglioramento significativo in tutti i parametri valutati nell'80% dei pazienti. Dopo il completamento del ciclo di plasmaferesi, il 66% dei pazienti ha avuto una recidiva, che è regredita dopo la ripresa della plasmaferesi con procedura aperta. Tuttavia, è stato osservato che la terapia immunosoppressiva è necessaria per stabilizzare l'effetto. Il prednisolone si è dimostrato efficace nei pazienti che non hanno risposto al trattamento con plasmaferesi. Pertanto, i dati presentati indicano l'efficacia della plasmaferesi nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica. Tuttavia, si tratta di un metodo di trattamento costoso che richiede procedure multiple, da solo o in combinazione con agenti immunosoppressori, come il prednisolone. Poiché non esistono studi controllati che consentano di determinare la frequenza ottimale delle sedute di plasmaferesi, da sola o in combinazione con prednisolone, sono stati sviluppati empiricamente diversi schemi. Alcuni autori raccomandano inizialmente di effettuare 2-3 sedute di plasmaferesi a settimana per 6 settimane, altri raccomandano 2 sedute di plasmaferesi a settimana per 3 settimane e poi 1 seduta a settimana per altre 3 settimane. Dopo aver ottenuto un miglioramento dei dati clinici ed elettrofisiologici, il trattamento può essere interrotto e il paziente deve essere visitato una volta ogni 1-2 settimane. Talvolta si raccomanda di non interrompere il trattamento, ma di continuare le sedute di plasmaferesi, ma più raramente. Se si ottiene un miglioramento ma sono necessarie sedute di plasmaferesi frequenti per mantenerlo, l'aggiunta di 50 mg di prednisolone al giorno può ridurre la necessità di plasmaferesi. Successivamente, la frequenza delle sedute di plasmaferesi può essere ridotta e il prednisolone può essere somministrato a giorni alterni. Se la plasmaferesi non è efficace, si devono prendere in considerazione agenti immunosoppressori alternativi.

Studi clinici hanno dimostrato che l'immunoglobulina per via endovenosa nella polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (PDE) è efficace quanto la plasmaferesi. In uno studio prospettico crossover, in doppio cieco, controllato con placebo, a 25 pazienti sono state somministrate immunoglobuline (400 mg/kg) o placebo in sequenza per 5 giorni consecutivi. Tutti i parametri valutati sono risultati significativamente migliori con le immunoglobuline rispetto al placebo. È stato inoltre osservato che l'effetto delle immunoglobuline era maggiore nei pazienti con una durata della malattia non superiore a 1 anno. In 10 pazienti con PDE ricorrente che hanno risposto alle immunoglobuline, il miglioramento visivo è durato in media circa 6 settimane. In questo caso, l'effetto è stato mantenuto e stabilizzato in tutti i 10 pazienti utilizzando la terapia pulsata con immunoglobuline, somministrate alla dose di 1 g/kg. Pertanto, l'efficacia delle immunoglobuline nella PDE è approssimativamente uguale a quella della plasmaferesi. Come già accennato, l'immunoglobulina è un farmaco costoso, ma i suoi effetti collaterali sono relativamente lievi. Uno studio ha tentato di confrontare tutti e tre i metodi di trattamento in 67 pazienti con CIDP. Ha dimostrato che la plasmaferesi, l'immunoglobulina per via endovenosa e i corticosteroidi hanno prodotto miglioramenti con circa la stessa frequenza, ma è stato osservato un maggiore miglioramento funzionale con la plasmaferesi. Dei 26 pazienti che non hanno risposto al trattamento iniziale, 9 pazienti (35%) hanno osservato miglioramenti con il metodo di trattamento alternativo e degli 11 che hanno richiesto il terzo metodo di trattamento, solo 3 pazienti (27%) sono migliorati. Complessivamente, il 66% dei pazienti in questa serie ha risposto positivamente a uno dei tre principali metodi di trattamento della polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica. Come per la sindrome di Guillain-Barré, è necessario valutare l'efficacia di diverse combinazioni dei tre trattamenti principali in uno studio clinico prospettico controllato.