Rabdomiolisi

Quando si parla di rabdomiolisi, si intende solitamente una sindrome che si verifica a seguito della distruzione dei muscoli striati. Questo processo, a sua volta, provoca il rilascio di prodotti di degradazione delle cellule muscolari e la comparsa nel sistema circolatorio di una proteina legante l'ossigeno, la mioglobina. "Rabdomiolisi" significa letteralmente che il corpo sta subendo una massiccia distruzione delle strutture delle cellule muscolari. [ 1 ]

La mioglobina è una sostanza proteica specifica dei muscoli scheletrici e cardiaci. Nel tessuto muscolare normale, questa proteina è assente dal sangue. Quando entra nel flusso sanguigno in condizioni patologiche, la mioglobina inizia ad avere un effetto tossico e le sue grandi molecole "ostruiscono" i tubuli renali, causandone la necrosi. La competizione con l'emoglobina eritrocitaria per il collegamento con l'ossigeno polmonare e l'incapacità di trasportare l'ossigeno ai tessuti portano al deterioramento dei processi respiratori tissutali e allo sviluppo di ipossia. [ 2 ]

Epidemiologia

La sindrome da rabdomiolisi viene diagnosticata quando vengono rilevati livelli plasmatici elevati di creatinchinasi, superiori a 10.000 unità/litro (intervallo normale: 20-200 unità/litro). È importante notare che l'attività fisica intensa può causare un moderato aumento dei livelli fino a 5.000 unità/litro, associato a necrosi muscolare dovuta a sovraccarico anomalo.

L'intensità del processo di danno aumenta durante le prime 24 ore dopo l'allenamento o un altro fattore dannoso. Il picco si verifica approssimativamente tra le 24 e le 72 ore, per poi verificarsi un graduale miglioramento nell'arco di diversi giorni (fino a una settimana).

La malattia può colpire persone di qualsiasi età e sesso, ma gli atleti non allenati e con una forma fisica di base insufficiente sono particolarmente a rischio.

Le cause rabdomiolisi

Sebbene la rabdomiolisi sia spesso causata da un trauma diretto, la condizione può anche derivare da farmaci,[ 3 ] esposizione a tossine, infezioni,[ 4 ] ischemia muscolare,[ 5 ] disturbi elettrolitici e metabolici, disturbi genetici, esercizio fisico[ 6 ],[ 7 ] o riposo a letto prolungato e condizioni di temperatura come la sindrome maligna associata ai neurolettici (NMS) e l'ipertermia maligna (MH).[ 8 ]

Non esiste una causa unica per lo sviluppo della malattia: spesso ce ne sono molte e diverse. Ad esempio, una delle cause è la miopatia metabolica. Stiamo parlando di diverse patologie ereditarie accomunate da una caratteristica comune: la mioglobinuria. Tra le altre caratteristiche comuni, si può citare la mancanza di trasporto di energia ai muscoli, provocata da un disturbo del metabolismo del glucosio, così come del metabolismo dei grassi, del glicogeno e dei nucleosidi. Di conseguenza, si verifica una carenza tissutale di ATP e, di conseguenza, la decomposizione delle strutture cellulari muscolari.

Un'altra causa potrebbe essere un sovraccarico fisico eccessivo. La rabdomiolisi durante l'allenamento può svilupparsi se il sovraccarico è associato a temperature elevate e mancanza di umidità nel corpo.

Altre cause comuni: [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

• gravi lesioni muscolari, sindrome da schiacciamento;
• sindrome embolica, trombosi;
• compressione dei vasi sanguigni;
• stati di shock;
• crisi epilettica prolungata (stato epilettico);
• tetano;
• scossa elettrica ad alta tensione, fulmine;
• surriscaldamento dovuto all'elevata temperatura corporea; [ 12 ]
• infezione del sangue in genere;
• neurolessia maligna;
• sindrome ipertermica maligna;
• intossicazione da alcol e surrogato, avvelenamento con veleno di piante, serpenti e insetti.
• infezioni. I batteri della Legionella sono stati associati alla rabdomiolisi batterica.[ 13 ] Anche le infezioni virali sono state implicate nello sviluppo della rabdomiolisi, più comunemente i virus dell'influenza A e B.[ 14 ],[ 15 ] Sono stati descritti anche casi di rabdomiolisi dovuti ad altri virus, come l'HIV,[ 16 ] il virus coxsackie,[ 17 ] il virus di Epstein-Barr,[ 18 ] il citomegalovirus,[ 19 ] il virus herpes simplex,[ 20 ] il virus varicella-zoster,[ 21 ] e il virus del Nilo occidentale.[ 22 ]

La rabdomiolisi farmaco-indotta si verifica con l'assunzione di anfetamine, statine, neurolettici e alcuni altri farmaci. Miopatia e rabdomiolisi sono particolarmente comuni con le statine. Ad esempio, la simvastatina può causare forti dolori muscolari, debolezza muscolare e un marcato aumento dei livelli di creatinchinasi.

La rabdomiolisi si verifica sia isolatamente che in combinazione con insufficienza renale acuta, ma il decesso è raro. Il rischio di malattia aumenta in presenza di elevata attività delle statine nel siero. In questa situazione, i fattori di rischio sono:

• età superiore ai 65 anni;
• appartenente al genere femminile;
• ipotiroidismo;
• insufficienza renale.

Lo sviluppo di rabdomiolisi è anche associato al dosaggio delle statine. Ad esempio, con un dosaggio giornaliero inferiore a 40 mg, l'incidenza della malattia è significativamente inferiore rispetto all'uso di più di 80 mg del farmaco. [ 23 ]

Fattori di rischio

I fattori di rischio che aumentano la probabilità di sviluppare rabdomiolisi muscolare includono:

• mancanza di acqua nel corpo, disidratazione;
• carenza di ossigeno nei muscoli;
• allenamento in condizioni di elevata temperatura dell'aria o di elevata temperatura corporea;
• praticare sport durante infezioni virali respiratorie acute, in caso di intossicazione da alcol e durante il trattamento con determinati farmaci, ad esempio analgesici.

La rabdomiolisi è particolarmente comune negli atleti che praticano sport ciclici, come la corsa di lunga distanza, il triathlon e la maratona.

Patogenesi

Indipendentemente dalla causa iniziale, i passaggi successivi che portano alla rabdomiolisi comportano o un danno diretto ai miociti o l'interruzione dell'apporto energetico alle cellule muscolari.

Durante la normale fisiologia muscolare a riposo, i canali ionici (incluse le pompe Na+/K+ e i canali Na+/Ca₂) situati sulla membrana plasmatica (sarcolemma) mantengono basse concentrazioni intracellulari di Na+ e Ca₂ e alte concentrazioni di K+ all'interno della fibra muscolare. La depolarizzazione muscolare determina un afflusso di Ca₂ dalle riserve immagazzinate nel reticolo sarcoplasmatico al citoplasma (sarcoplasma), inducendo le cellule muscolari a contrarsi attraverso la contrazione del complesso actina-miosina. Tutti questi processi dipendono dalla disponibilità di energia adeguata sotto forma di adenosina trifosfato (ATP). Pertanto, qualsiasi danno ai canali ionici, sia attraverso un danno diretto ai miociti sia riducendo la disponibilità di ATP per l'energia, comprometterà il corretto equilibrio delle concentrazioni elettrolitiche intracellulari.

Quando si verifica un danno muscolare o una deplezione di ATP, il risultato è un eccessivo afflusso intracellulare di Na+ e Ca2+. L'aumento di Na+ intracellulare attira acqua nella cellula e compromette l'integrità dello spazio intracellulare. La presenza prolungata di elevati livelli intracellulari di Ca2+ provoca una contrazione miofibrillare sostenuta, che a sua volta riduce ulteriormente l'ATP. Inoltre, l'aumento dei livelli di Ca2+ attiva proteasi e fosfolipasi Ca2+-dipendenti, promuovendo la lisi della membrana cellulare e ulteriori danni ai canali ionici. Il risultato finale di questi cambiamenti nell'ambiente delle cellule muscolari è una cascata infiammatoria e miolitica che causa la necrosi delle fibre muscolari e rilascia il contenuto muscolare nello spazio extracellulare e nel flusso sanguigno.[ 24 ]

I punti principali dei meccanismi di sviluppo della rabdomiolisi sono considerati i seguenti:

• Il metabolismo dei miociti è alterato, a livello delle strutture muscolari striate. Un sovraccarico eccessivo di miociti porta a un aumento dell'afflusso di acqua e sodio nel sarcoplasma, con conseguente edema e distruzione cellulare. Il calcio entra nella cellula al posto del sodio. Livelli elevati di calcio libero provocano contrazione cellulare, con conseguente deficit energetico e distruzione cellulare. Allo stesso tempo, viene attivata l'attività enzimatica, vengono prodotte forme attive di ossigeno, aggravando ulteriormente il quadro del danno alle strutture muscolari.
• Aumenta il danno da riperfusione: tutte le sostanze tossiche entrano in massa nel flusso sanguigno e si sviluppa una grave forma di intossicazione.
• Nello spazio chiuso del letto muscolare, la pressione aumenta notevolmente, aggravando il danno e portando alla morte delle fibre muscolari. I nervi periferici subiscono danni irreversibili e si sviluppa la sindrome compartimentale.

Come conseguenza dei processi sopra descritti, i tubuli renali vengono ostruiti dalla mioglobina e si sviluppa un'insufficienza renale acuta. La necrosi del tessuto muscolare e l'ulteriore attivazione del processo infiammatorio causano l'accumulo di liquidi nelle strutture colpite. In assenza di assistenza, il paziente sviluppa ipovolemia e iponatriemia. Una grave forma di iperkaliemia può portare alla morte per arresto cardiaco.

Sintomi rabdomiolisi

La rabdomiolisi varia da una malattia asintomatica con livelli elevati di creatina chinasi a una condizione pericolosa per la vita associata ad aumenti estremi dei livelli di creatina chinasi, squilibri elettrolitici, insufficienza renale acuta (ARF) e coagulazione intravascolare disseminata.[ 25 ]

Clinicamente, la rabdomiolisi si presenta con una triade di sintomi: mialgia, debolezza e mioglobinuria, manifestata da urine color tè. Tuttavia, questa descrizione dei sintomi può essere fuorviante, poiché la triade si osserva solo in meno del 10% dei pazienti e oltre il 50% dei pazienti non lamenta dolore o debolezza muscolare, con il sintomo iniziale rappresentato da urine di colore diverso.

Gli esperti dividono i sintomi della rabdomiolisi in gradi lievi e gravi. Si dice che una forma grave della malattia si verifichi quando la distruzione muscolare si verifica in concomitanza con l'insufficienza renale. Nei casi lievi, l'insufficienza renale acuta non si sviluppa.

I primi segnali di una violazione si presentano in questo modo:

• si manifesta debolezza nei muscoli;
• l'urina diventa più scura del solito, il che indica un'imminente disfunzione renale ed è considerato uno dei principali segni di rabdomiolisi;
• i muscoli scheletrici si gonfiano e diventano dolorosi. [ 26 ]

A fronte di una funzionalità renale insufficiente, la salute del paziente peggiora improvvisamente. Il quadro clinico è completato dai seguenti sintomi:

• gli arti si gonfiano;
• la quantità di liquido escreto si riduce drasticamente, portando ad anuria;
• il tessuto muscolare si gonfia, comprimendo gli organi interni vicini, con conseguente mancanza di respiro, ipotensione e sviluppo di uno stato di shock;
• il battito cardiaco accelera e, man mano che la condizione peggiora, il polso diventa filiforme.

Se non vengono fornite le cure mediche necessarie, l'equilibrio idroelettrolitico viene alterato e il paziente cade in coma.

Nelle fasi iniziali della rabdomiolisi, la disidratazione può causare iperalbuminemia, seguita da ipoalbuminemia, causata dal processo infiammatorio, dalla carenza nutrizionale, dall'ipercatabolismo, dall'aumento della permeabilità capillare e dal sovraccarico di liquidi. Ciò può portare a una falsa interpretazione del contenuto plasmatico di calcio totale.

I tentativi di correlare livelli elevati di creatina chinasi con la gravità della lesione muscolare e/o dell'insufficienza renale hanno avuto risultati contrastanti, sebbene livelli di creatina chinasi >5000 UI/L possano indicare una lesione muscolare significativa.[ 27 ]

Complicazioni e conseguenze

È importante comprendere che l'intervento medico nelle fasi iniziali della rabdomiolisi può rallentare la patologia e prevenire numerose possibili complicazioni avverse. Pertanto, anche al minimo sospetto di malattia, è opportuno effettuare una diagnosi precoce, eseguendo esami di laboratorio del sangue e delle urine. [ 28 ]

Se non viene fornita assistenza, la rabdomiolisi può essere complicata dalle seguenti condizioni:

• danni alla maggior parte dei tessuti del corpo, nonché agli organi vitali sottoposti a una pressione eccessiva dovuta al gonfiore dei muscoli;
• sviluppo di insufficienza renale acuta;
• sviluppo della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID) associata a un disturbo della coagulazione;
• Nei casi gravi di rabdomiolisi, l'esito è fatale.

Studi hanno dimostrato che la percentuale di bambini con rabdomiolisi che sviluppano IRA può essere ancora più alta, fino al 42%-50%.[ 29 ],[ 30 ]

Diagnostica rabdomiolisi

Tutti i pazienti con sospetta rabdomiolisi vengono sottoposti a tutti gli esami clinici e biochimici generali necessari, elettrocardiogramma, ecografia addominale e retroperitoneale. Ad alcuni pazienti vengono inoltre prescritti ecocardiografia, tomografia computerizzata e Doppler dei vasi renali. A seconda dei dati anamnestici, delle informazioni cliniche e di laboratorio ottenute e dello stato emodinamico renale, l'ambito degli appuntamenti diagnostici può variare e essere integrato.

Esami di laboratorio che vengono effettuati per primi:

• studio del livello di creatina chinasi nel plasma sanguigno;
• studio del livello degli elettroliti nel plasma sanguigno;
• analisi delle urine per valutare la capacità funzionale dei reni;
• Versione estesa dell'esame del sangue.

La diagnostica strumentale, tra le altre cose, può includere una biopsia del tessuto muscolare: si tratta di una procedura di ricerca invasiva che prevede la rimozione di una piccola area di tessuto per un ulteriore esame istologico.

La diagnosi di rabdomiolisi è considerata confermata quando vengono rilevati i seguenti segni diagnostici:

• livelli elevati di creatina fosfochinasi;
• la presenza di mioglobina nel flusso sanguigno;
• aumento del contenuto di potassio e fosforo, diminuzione della presenza di ioni calcio;
• sviluppo di insufficienza renale sullo sfondo di livelli elevati di creatinina e urea;
• rilevazione della mioglobina nel liquido urinario.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della rabdomiolisi prevede l'esclusione di qualsiasi forma ereditaria della malattia. La determinazione dei livelli di glicogeno aiuta a escludere la malattia di McArdle, mentre la valutazione dei livelli di omoilcarnitina e palmitoilcarnitina aiuta a differenziare la rabdomiolisi dal deficit di carnitina-palmitoiltransferasi.

Trattamento rabdomiolisi

Il trattamento della rabdomiolisi deve essere intrapreso con urgenza, il prima possibile, ovvero subito dopo la diagnosi. La terapia viene eseguita in condizioni ospedaliere, poiché questo è l'unico modo per stabilire il controllo della qualità dell'equilibrio idroelettrolitico nell'organismo del paziente. Innanzitutto, vengono eseguite procedure di reidratazione: nei casi gravi di rabdomiolisi, viene eseguita un'infusione di soluzione isotonica di cloruro di sodio.

L'azotemia viene prevenuta principalmente con un'idratazione aggressiva a una velocità di 1,5 L/h.[ 31 ] Un'altra opzione è rappresentata da 500 mL/h di soluzione fisiologica, alternata ogni ora con 500 mL/h di soluzione glucosata al 5% con 50 mmol di bicarbonato di sodio per ogni 2-3 L successivi di soluzione. Si dovrebbe raggiungere una diuresi di 200 mL/h, un pH urinario > 6,5 e un pH plasmatico < 7,5. 2 In particolare, non è stata dimostrata l'alcalinizzazione dell'urina con bicarbonato di sodio o acetato di sodio, né l'uso di mannitolo per stimolare la diuresi.

Un collegamento importante è il mantenimento dell'equilibrio idroelettrolitico. Per correggere la diuresi, la terapia viene integrata con l'introduzione di diuretici, ad esempio mannitolo o furosemide. Nei casi critici, si ricorre all'emodialisi. Se la pressione muscolare supera i 30 mmHg, è necessario un intervento chirurgico: l'asportazione chirurgica del tessuto o fasciotomia. Questa operazione aiuta ad arrestare rapidamente la crescente compressione degli organi.

L'allopurinolo è utilizzato per inibire la produzione di acido urico e bloccare il danno cellulare causato dai radicali liberi. Tra gli altri farmaci a base di purine, la pentossifillina è utilizzata attivamente per la rabdomiolisi; può migliorare la circolazione capillare, ridurre le proprietà adesive dei neutrofili e inibire la produzione di citochine.

Uno degli obiettivi principali del trattamento è la correzione dell'iperkaliemia, poiché livelli elevati di potassio nel sangue possono rappresentare una minaccia per la vita del paziente. Le relative prescrizioni vengono adottate quando i valori superano le 6,0 mmol/litro. L'iperkaliemia persistente e rapida è un'indicazione diretta all'emodialisi.

Prevenzione

Lo sviluppo della rabdomiolisi può essere prevenuto con un riscaldamento obbligatorio dei muscoli prima dell'attività sportiva: esercizi speciali preliminari preparano il tessuto muscolare allo stress e ne rafforzano la difesa.

Durante l'allenamento, è necessario reintegrare i liquidi per evitare la disidratazione. L'assunzione di acqua è particolarmente necessaria durante l'esercizio fisico intenso di forza e aerobico.

Il corpo dovrebbe essere caricato gradualmente. Le prime sessioni di allenamento dovrebbero essere svolte senza aggiungere peso, praticando la tecnica di esercizio corretta. Non bisogna puntare subito a record di forza, né organizzare gare con avversari più preparati.

È necessario prevedere periodi di pausa tra gli approcci in modo che la frequenza cardiaca possa tornare a valori più calmi. L'allenamento deve essere interrotto in caso di vertigini, nausea o altri sintomi spiacevoli.

Previsione

Non esiste una prognosi chiara per la rabdomiolisi: dipende dalla gravità della malattia e dalla tempestività delle cure mediche.

Lo stadio iniziale della patologia è ben trattato con i farmaci. Le riacutizzazioni sono possibili solo in caso di ripetuti danni al tessuto muscolare.

Un decorso grave della malattia ha una prognosi meno ottimistica: in tale situazione, la rabdomiolisi può essere curata con un approccio globale, che include terapia conservativa e intervento chirurgico. L'aggiunta di insufficienza renale acuta peggiora significativamente la prognosi: con una diagnosi di questo tipo, due pazienti su dieci muoiono.