Restenosi

La restenosi è lo sviluppo di un restringimento ricorrente di almeno il 50% del diametro del vaso in corrispondenza del sito di intervento coronarico percutaneo. La restenosi è solitamente accompagnata da angina ricorrente, che spesso richiede ripetuti interventi. Con l'evoluzione della PCI, l'incidenza della restenosi è diminuita e anche la sua natura è cambiata.

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Ristenosi dopo angioplastica coronarica transluminale con palloncino (TBCA)

Dopo la TBCA, il tasso di restenosi nei primi 6 mesi è del 30-40%. Il meccanismo principale del suo sviluppo è il rimodellamento negativo locale del vaso, che, in sostanza, è un collasso elastico del lume arterioso, dilatato dal palloncino durante la procedura. Anche la formazione locale di trombi e la crescita neointimale svolgono un ruolo relativo. Esistono fattori di rischio clinici (diabete mellito di tipo 2, sindrome coronarica acuta (SCA), anamnesi di restenosi), angiografici (lesione della discendente anteriore, piccolo diametro del vaso, occlusione totale cronica (CTO), lesione lunga, bypass venosi degenerati) e procedurali (ampia stenosi residua, piccolo aumento del diametro del vaso a seguito del gonfiaggio del palloncino) per la restenosi dopo TBCA. In caso di restenosi, viene solitamente eseguito un intervento ripetuto. Il successo della TBCA ripetuta nel sito di restenosi è paragonabile a quello della prima procedura. Tuttavia, con ogni successiva TBCA per restenosi, il rischio di restenosi ricorrente aumenta significativamente. Dopo il terzo tentativo, raggiunge il 50-53%. Inoltre, con ogni ripetizione della TBCA, la restenosi che si sviluppa è più pronunciata rispetto alla prima. I fattori di rischio per la restenosi dopo la seconda TBCA sono la comparsa precoce della prima restenosi (60-90 giorni dopo la procedura), il danno alla discendente anteriore (LAD), il danno multivascolare, il diabete mellito di tipo 2, l'ipertensione arteriosa, l'angina instabile e i ripetuti gonfiaggi del palloncino durante la prima procedura. Data l'elevata frequenza di restenosi e il meccanismo del suo sviluppo, sono stati introdotti nella pratica clinica gli stent coronarici, che teoricamente avrebbero dovuto eliminare il rimodellamento vascolare negativo dopo la TBCA.

I primi studi a dimostrare l'efficacia dello stent sono stati gli studi STRESS e BENESTENT, pubblicati nel 1993. BENESTENT ha incluso 516 pazienti con stenosi di nuova diagnosi in arterie coronarie di diametro superiore a 3 mm, randomizzati in due gruppi: TBCA convenzionale (n = 257) e TBCA con posizionamento di stent (n = 259). Dopo 3 anni, il tasso di restenosi durante l'angiografia era del 32% nel gruppo TBCA convenzionale e del 22% nel gruppo stent. La riduzione relativa del tasso di restenosi è stata del 31% (p < 0,01). Il gruppo stent ha inoltre avuto una minore necessità di ripetuta rivascolarizzazione miocardica (10 vs. 20,6% nel gruppo TBCA convenzionale; p < 0,01), che è stata associata a un minor tasso di recidiva di angina nel gruppo stent.

Secondo lo studio STRESS (n = 407), il tasso di restenosi era inferiore anche nel gruppo sottoposto a stenting (n ~ 205) rispetto al gruppo sottoposto a PTCA convenzionale (n = 202) - 31,6 vs. 42,1% (p < 0,01). Il vantaggio dell'utilizzo di stent rispetto all'angioplastica convenzionale in caso di restenosi nel sito di PTCA è stato dimostrato nello studio REST, in cui 383 pazienti con restenosi sono stati randomizzati a stenting o a ripetuta angioplastica coronarica transluminale percutanea. La restenosi ripetuta rilevata angiograficamente era inferiore del 18% nel gruppo sottoposto a stenting (18 vs. 5,32%; p < 0,03). Anche la ripetuta rivascolarizzazione miocardica, indicatore di restenosi clinicamente significativa, è stata necessaria significativamente meno frequentemente nel gruppo di pazienti sottoposti a stenting (10 vs. 27%; p < 0,001). Pertanto, sono stati dimostrati risultati migliori con l'uso dello stent non solo nelle arterie native, ma anche nel caso di intervento per restenosi sviluppatasi dopo TBCA.

Ristenosi dopo impianto di stent nudo (BSI)

Sebbene gli stent coronarici scoperti abbiano ridotto l'incidenza di restenosi del 30-40% rispetto alla TBCA, il 17-32% dei pazienti sviluppa restenosi intra-stent anche dopo l'inserimento dello stent, richiedendo ripetuti interventi di rivascolarizzazione. Il meccanismo di sviluppo della stenosi intra-stent (ISS) differisce da quello della TBCA. Dopo l'inserimento dello stent, il principale contributo alla restenosi è la formazione di neointima, piuttosto che il rimodellamento negativo, come nella TBCA, che è praticamente assente nel sito di impianto dello stent. La neointima si forma per migrazione e proliferazione di cellule muscolari lisce che producono matrice extracellulare, che insieme alle cellule costituisce la neointima. Inoltre, la persistenza del trombo nel sito di impianto dello stent è importante anche nei pazienti diabetici.

La classificazione principale della stenosi intra-stent (ISS) è quella proposta da Mehrаn, che comprende quattro tipi a seconda dell'estensione e della gravità della lesione: ISS di tipo I - locale (< 10 mm di lunghezza), tipo II - diffusa (> 10 mm di lunghezza), tipo III - proliferativa (> 10 mm e che si estende oltre lo stent) e tipo IV - ISS che porta all'occlusione. Il primo tipo è suddiviso in sottotipi a seconda della posizione nello stent: 1a - sulla curva o tra gli stent, 1b - marginale, 1c - all'interno dello stent, 1d - multifocale.

I fattori di rischio per lo sviluppo di VRS sono interventi su bypass venosi, occlusioni croniche, lesioni ostiali, piccolo diametro dei vasi, presenza di stenosi residua, posizionamento di stent per VRS, piccolo diametro dei vasi post-procedura, lesione della discendente anteriore (LAD), lunghezza elevata dello stent, presenza di diabete, impianto di più stent in un'unica lesione. Esistono indicazioni dell'influenza di fattori genetici, in particolare polimorfismo del gene della glicoproteina IIIa e mutazioni del gene della metilentetraidrofolato reduttasi, il gene che codifica per l'interleuchina-1. In caso di sviluppo di restenosi marginale dello stent, il principale fattore di rischio è una lesione aterosclerotica pronunciata nel segmento stent.

La restenosi si verifica prevalentemente durante i primi 6-8 mesi dopo l'intervento coronarico percutaneo. La maggior parte dei pazienti sviluppa sintomi clinici all'incirca nello stesso periodo. La VRS si manifesta solitamente con angina ricorrente. L'angina instabile si verifica meno frequentemente (11-41% dei casi). L'IMA si sviluppa nell'1-6% dei pazienti. Pertanto, la causa più comune di angina durante il periodo di 1-6 mesi dopo l'inserimento dello stent è lo sviluppo di VRS, che, di norma, richiede ripetute rivascolarizzazioni. Esistono diversi metodi per il trattamento della VRS. È possibile eseguire la TBCA convenzionale, che porta a un'ulteriore espansione dello stent (contributo del 56% all'aumento finale del diametro del vaso) e spinge la neointima attraverso le cellule dello stent (contributo del 44% all'aumento finale del diametro). Tuttavia, nella maggior parte dei casi si osserva una restenosi residua nel sito dell'intervento (in media il 18%). Inoltre, dopo TBCA, è necessaria una nuova rivascolarizzazione nell'11% dei casi, più frequentemente nei pazienti con malattia multivascolare, bassa frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), in caso di interventi su bypass venosi o insorgenza precoce della prima VRS. Il rischio di sviluppare una VRS ripetuta dopo TBCA dipende anche dal tipo di lesione e varia dal 10% in caso di restenosi locale all'80% in caso di occlusione intra-stent. L'impianto del LES in sede di VRS non riduce il rischio di recidiva rispetto alla sola TBCA.

Il secondo metodo di trattamento della VRS è la brachiterapia, che prevede l'introduzione di una sorgente radioattiva nel lume dell'arteria coronaria, prevenendo la proliferazione delle cellule muscolari lisce e, di conseguenza, riducendo il rischio di restenosi. Tuttavia, l'elevato costo delle apparecchiature, la complessità tecnica della procedura e la maggiore incidenza di trombosi tardiva dello stent (LT) hanno quasi completamente escluso la brachiterapia dall'uso clinico.

Un momento rivoluzionario nel trattamento della VRS è stata l'introduzione degli stent medicati. Rispetto al LES nelle arterie native, riducono il rischio di VRS del 70-80%. I primi dati sull'efficacia dei DES nei pazienti con VRS già sviluppata sono stati ottenuti nel registro di pazienti TAXUS III, in cui, utilizzando SPG1 in tali pazienti, la frequenza di recidiva di VRS era solo del 16% dopo 6 mesi, un valore inferiore rispetto agli studi precedentemente menzionati con TBCA. Nel registro TRUE, che includeva pazienti dopo impianto di SES per restenosi del LES, dopo 9 mesi, una nuova rivascolarizzazione è stata necessaria in meno del 5% dei pazienti, principalmente con diabete mellito e SCA. Lo studio TROPICAL ha confrontato la frequenza di ripetute restenosi nei pazienti dopo impianto di DES nel sito di restenosi con i dati degli studi GAMMA I e GAMMA II, in cui la brachiterapia è stata utilizzata come metodo di trattamento. Dopo 6 mesi, l'incidenza di restenosi ricorrente era significativamente inferiore nel gruppo SPS (9,7 vs 40,3%; p < 0,0001). È importante notare che anche l'incidenza di trombosi dello stent e infarto del miocardio era inferiore nel gruppo SPS (TS 0,6 vs 3,9%; p = 0,08; MI - 1,8 vs 9,4%; p = 0,004). Il vantaggio di SPS rispetto alla brachiterapia è stato confermato nello studio randomizzato SISR, in cui 384 pazienti con VRS sviluppata nel NSC sono stati randomizzati ai gruppi di brachiterapia o impianto di SPS. Dopo 9 mesi, la necessità di ripetuta rivascolarizzazione era maggiore dopo brachiterapia (19,2%) rispetto al gruppo di impianto di SPS (8,5%), il che rifletteva una più frequente recidiva di restenosi. Dopo 3 anni, il vantaggio dell'SPS in termini di riduzione della necessità di ripetute rivascolarizzazioni dovute a restenosi ricorrente dello stent è rimasto invariato (19% vs 28,4%). Non si è osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di trombosi tra i gruppi.

I principali fattori per lo sviluppo di VRS ricorrente nei pazienti con LES in caso di impianto di SPS sono il piccolo diametro del vaso (< 2,5 mm), la restenosi diffusa e la presenza di insufficienza renale cronica che richiede emodialisi. Nello studio randomizzato TAXUS V ISR, anche la SPS ha dimostrato un'elevata efficacia nel trattamento della VRS, riducendo il tasso di restenosi ricorrente del 54% rispetto alla brachiterapia.

Sono stati condotti anche studi randomizzati che hanno confrontato l'efficacia di TBCA per l'impianto di VRS e DES. Nello studio randomizzato RIBS-II, dopo 9 mesi, la restenosi ripetuta era inferiore del 72% dopo l'impianto di DES rispetto a TBCA, il che ha ridotto la necessità di ripetute rivascolarizzazioni dal 30 all'11%. Lo studio ISAR DESIRE ha confrontato l'efficacia di TBCA per VRS con l'impianto di SPP o SPS. Dopo 6 mesi, è emerso che entrambi i DES erano più efficaci nel prevenire la restenosi ripetuta rispetto a TBCA (la sua incidenza era del 44,6% con TBCA, del 14,3% nel gruppo SPS e del 21,7% nel gruppo SPS), il che ha ridotto la necessità di ripetute rivascolarizzazioni. In un confronto diretto tra SPP e SPS, è emerso che SPS ha ridotto la necessità di ripetute rivascolarizzazioni in modo significativamente più efficace rispetto a SPP (8 vs. 19%). Pertanto, l'impianto di DES riduce l'incidenza di VRS LES ricorrente rispetto sia alla TBCA che alla brachiterapia, il che riduce il numero di PCI ripetute e rende pertanto il loro impianto la procedura di scelta in tali pazienti.

Ristenosi dopo l'impianto di stent medicato (DES)

Nonostante la riduzione del 70-80% dell'incidenza di stenosi intra-stent con l'utilizzo di DES rispetto a LES, non è stato possibile escludere completamente lo sviluppo di questa conseguenza iatrogena dello stent. La sua incidenza complessiva rimane in media inferiore al 10%. Oltre alla riduzione quantitativa dell'incidenza di restenosi, è stato anche modificato significativamente il tipo di restenosi che si verifica. Pertanto, dopo l'impianto di DES, la restenosi è solitamente focale. Clinicamente, come nel caso dello LES, si manifesta più spesso come una recidiva di angina stabile (77%), meno frequentemente (8%) è asintomatica. Nel 5% dei casi si manifesta come angina instabile e nel 10% il suo primo sintomo è un infarto miocardico non-Q. I principali fattori nello sviluppo di restenosi da DES sono il diabete mellito di tipo 2, il piccolo diametro dei vasi e l'estensione della lesione. Non esistono raccomandazioni chiare per la gestione di questi pazienti. Le opzioni alternative sono il reimpianto di un DES (dello stesso tipo o di uno diverso), la TBCA o la brachiterapia. Il tasso medio di ri-restenosi con un secondo DES è del 24%, e non cambia indipendentemente dal fatto che venga impiantato lo stesso tipo di DES o uno diverso.