Sclerodermia e danno renale - Cause

Le cause della sclerodermia non sono state sufficientemente studiate. Attualmente, si attribuisce un'importanza significativa ai fattori ambientali nello sviluppo della malattia. Influenze esogene ed endogene sfavorevoli (infezioni, raffreddamento, farmaci, agenti chimici industriali e domestici, vibrazioni, stress, disturbi endocrini) sembrano svolgere un ruolo scatenante nello sviluppo della malattia in individui con predisposizione genetica. Quest'ultima è stata confermata dal rilevamento di alcuni antigeni di istocompatibilità: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A e altri - in pazienti con sclerodermia.

La patogenesi della sclerodermia comprende tre meccanismi principali: immunità compromessa, microcircolazione e fibrosi. L'accumulo eccessivo di matrice extracellulare ricca di collagene nella pelle e negli organi interni nella sclerodermia sistemica rappresenta lo stadio finale di un complesso processo patogenetico che combina meccanismi immunitari, vascolari e di fibrosi. L'interazione di questi meccanismi è garantita da citochine, fattori di crescita e altri mediatori prodotti da linfociti, monociti, piastrine, cellule endoteliali e fibroblasti. Negli ultimi anni, è stato accertato il ruolo dei disturbi immunitari nello sviluppo del danno vascolare e della fibrosi nella sclerodermia sistemica.

• Disfunzione immunitaria. Nei pazienti con diverse forme cliniche di sclerodermia sistemica, vengono rilevati con elevata frequenza vari autoanticorpi, inclusi quelli specifici: angiogenesi, antitopoisomerasi (precedentemente noti come aHm-Scl-70), anti-RNA polimerasi, nonché ANCA, antiendoteliali, ecc. Le correlazioni scoperte tra autoanticorpi specifici della sclerodermia sistemica, manifestazioni cliniche e marcatori genetici della malattia suggeriscono che la presenza di determinati antigeni HLA sia associata alla sintesi di vari anticorpi e alla formazione di diversi sottotipi della malattia. Pertanto, si è scoperto che gli autoanticorpi anti-RNA polimerasi nella forma cutanea diffusa della sclerodermia sistemica possono essere associati a un'elevata frequenza di danno renale e a una prognosi sfavorevole, mentre gli ANCA vengono rilevati più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale cronica.
• Disturbi del microcircolo. I disturbi del microcircolo svolgono un ruolo importante nella patogenesi della sclerodermia sistemica. Sono causati da un danno all'endotelio delle piccole arterie, che porta a vasospasmo, attivazione piastrinica, sviluppo di coagulazione intravascolare e proliferazione delle cellule miointimali. Il risultato finale di questi processi è la vasocostrizione e l'ischemia tissutale. La causa dell'attivazione delle cellule endoteliali può essere sia un danno immunomediato (citochine, anticorpi) sia l'impatto di fattori non immunitari (proteasi circolanti, lipoproteine ossidate, ecc.).
• Fibroformazione alterata. Le anomalie vascolari precedono la fibrosi. In risposta al danno, le cellule endoteliali rilasciano mediatori che possono attivare i fibroblasti perivascolari. I fibroblasti dei pazienti con sclerosi sistemica sintetizzano quantità eccessive di fibronectina, proteoglicani e soprattutto collagene di tipo I e III, portando alla fibrosi. Le piastrine attivate nei siti di danno endoteliale rilasciano fattori di crescita che aumentano la fibrosi. Pertanto, l'eccessiva fibroformazione nella sclerosi sistemica non è una malattia primaria, ma piuttosto il risultato degli effetti combinati di citochine e altri mediatori sulle cellule endoteliali e miointimali arteriose e sui fibroblasti. La fibrosi è aumentata dall'ischemia tissutale derivante dal danno endoteliale, dalla coagulazione intravascolare e dal vasospasmo. Le alterazioni strutturali del letto microcircolatorio nella sclerodermia sistemica sono alla base delle manifestazioni organiche: lesioni della pelle, del cuore, dei polmoni, del tratto gastrointestinale, dei reni, determinando nella maggior parte dei casi la prognosi della malattia.

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Patomorfologia della sclerodermia sistemica

La base della patologia renale nella sclerodermia sistemica è il danno alle arterie renali di medio e piccolo calibro. Le alterazioni morfologiche variano a seconda della gravità e dell'entità della lesione vascolare.

Nella nefropatia sclerodermica acuta, macroscopicamente si osservano dimensioni renali normali e una superficie liscia. Nello sviluppo di insufficienza renale acuta, in concomitanza con danno cronico, la superficie dei reni può essere granulare, con macchie emorragiche e infarti multipli. Microscopicamente, si rilevano due tipi di danno vascolare acuto:

• edema, rigonfiamento mucoide e proliferazione delle cellule intimali, principalmente delle arterie interlobulari e, in misura minore, arcuate;
• necrosi fibrinoide delle arteriole, comprese quelle afferenti ed efferenti, nonché dei capillari glomerulari, indistinguibile dai cambiamenti che si verificano nell'ipertensione arteriosa maligna.

Come risultato di entrambi i tipi di danno, il lume del vaso interessato si restringe significativamente, il che è facilitato anche dall'aggregazione e dalla frammentazione degli eritrociti, riflettendo i processi di microangiopatia trombotica. Un restringimento improvviso dei vasi porta a ischemia del tessuto perfuso. Le alterazioni vascolari croniche sono rappresentate da fibroelastosi dell'intima arteriosa, ispessimento fibroso dell'avventizia e arteriolosclerosi.

Nello sviluppo della nefropatia sclerodermica acuta grave, si sviluppano alterazioni non solo nei vasi, ma anche nei glomeruli. Si osservano trombi di fibrina nell'ilo glomerulare o nel lume dei capillari, di natura focale o diffusa, mesangiolisi e iperplasia delle cellule JGA.

Le alterazioni croniche nei glomeruli sono rappresentate dalla glomerulosclerosi, simile a quella osservata nelle malattie che si verificano con coagulazione intravascolare del sangue e ischemia dei glomeruli: sindrome uremica emolitica e ipertensione arteriosa maligna.

Oltre alle alterazioni vascolari e glomerulari nella sclerodermia sistemica, si osservano anche alterazioni tubulo-interstiziali. Nei casi gravi di nefropatia sclerodermica acuta, si osservano infarti corticali con necrosi parenchimale e, nei casi più lievi, infarti di piccoli gruppi di tubuli. Il danno tubulo-interstiziale cronico è rappresentato da atrofia tubulare, fibrosi e infiltrazione linfocitaria dell'interstizio.

Varianti cliniche e patogenesi del danno renale nella sclerodermia sistemica

La nefropatia sclerodermica è una patologia vascolare renale causata da un danno occlusivo ai vasi intrarenali, che porta a ischemia d'organo e si manifesta con ipertensione arteriosa e disfunzione renale di varia gravità. Esistono due forme di danno renale nella sclerodermia sistemica: acuta e cronica.

• La nefropatia sclerodermica acuta (sin. - vera sclerodermia renale, crisi renale sclerodermica) è un'insufficienza renale acuta che si sviluppa nei pazienti con sclerodermia sistemica in assenza di altre cause di nefropatia e si manifesta nella maggior parte dei casi con ipertensione arteriosa grave, talvolta maligna.
• La nefropatia sclerodermica cronica è una patologia asintomatica, caratterizzata da una riduzione del flusso ematico renale con conseguente riduzione della SCF. Nelle fasi iniziali della malattia, la riduzione viene determinata mediante la clearance della creatinina endogena (test di Reberg) o metodi isotopici. Di norma, una riduzione della SCF si associa a proteinuria minima o moderata, ipertensione arteriosa e spesso si osservano segni iniziali di insufficienza renale cronica.

Nella patogenesi di entrambe le forme di nefropatia sclerodermica, il ruolo principale è svolto dai disturbi vascolari, sia strutturali che funzionali. Alterazioni patomorfologiche acute (gonfiore mucoso dell'intima arteriosa, necrosi fibrinoide delle arteriole, trombosi glomerulare intracapillare, infarti renali), di natura diffusa e marcata, si osservano costantemente nei pazienti con rene sclerodermico vero, anche in assenza di grave ipertensione arteriosa. Alterazioni acute focali possono in alcuni casi essere rilevate in pazienti con insufficienza renale moderata, ipertensione arteriosa o proteinuria. Alterazioni croniche sotto forma di sclerosi intimale arteriosa, arteriolosclerosi, glomerulosclerosi, atrofia tubulare e fibrosi interstiziale sono caratteristiche dei pazienti con nefropatia sclerodermica lentamente progressiva, clinicamente manifestata da insufficienza renale stabile, proteinuria moderata con o senza ipertensione arteriosa. Alterazioni simili possono essere osservate in pazienti che hanno avuto una nefropatia sclerodermica acuta, dopo la quale la funzionalità renale non ha completamente recuperato.

Oltre ai cambiamenti strutturali che portano al restringimento del lume dei vasi, lo spasmo delle piccole arterie renali contribuisce anche allo sviluppo di ischemia renale, aumentando i disturbi del flusso ematico intrarenale. Nei pazienti con nefropatia sclerodermica, la vasocostrizione funzionale dei vasi intraorgano è considerata l'equivalente renale locale della sindrome di Raynaud generalizzata. Il meccanismo di questo fenomeno non è completamente compreso, ma lo sviluppo della sindrome di Raynaud renale in seguito all'esposizione al freddo, dimostrato in numerosi studi, indica un ruolo importante del sistema nervoso simpatico.

L'attivazione del RAAS è di grande importanza nella genesi della patologia renale nella sclerodermia sistemica. Livelli plasmatici di renina aumentati sono osservati nei pazienti con sclerodermia renale vera già all'inizio del processo, così come nell'ipertensione arteriosa moderata in caso di nefropatia sclerodermica cronica. Questo fatto, combinato con il chiaro effetto positivo degli ACE inibitori nella sclerodermia sistemica, conferma l'ipotesi del coinvolgimento del RAAS nell'interruzione del flusso ematico renale. Il meccanismo di questo effetto può essere rappresentato come segue. La vasocostrizione funzionale dei vasi renali si sovrappone alle loro alterazioni strutturali, con conseguente compromissione della perfusione renale. L'ischemia dell'arteria renale giovanile (JGA) risultante è accompagnata da un aumento della secrezione di renina e dalla formazione di un eccesso di angiotensina II, che, a sua volta, causa una vasocostrizione renale generale e locale, aggravando i disturbi preesistenti. Pertanto, l'attivazione del RAAS nella nefropatia sclerodermica è un fenomeno secondario, che tuttavia contribuisce in modo importante alla formazione di un circolo vizioso di vasocostrizione e danno vascolare alla base della patologia renale.

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