Sifilide terziaria: sintomi e complicazioni

La sifilide terziaria è la fase tardiva e sintomatica dell'infezione da Treponema pallidum, che si sviluppa anni o decenni dopo l'infezione iniziale se il trattamento non è trattato o è inadeguato. In questa fase, vari organi e sistemi sono interessati: la pelle e i tessuti molli (forma gommosa), il sistema cardiovascolare (forma cardiovascolare, più spesso aortite sifilitica e le sue sequele) e il sistema nervoso (neurosifilide tardiva). Le linee guida attuali sottolineano: anche se si sospetta una sifilide terziaria, i test diagnostici e il trattamento devono essere iniziati senza indugio. [1]

Dal punto di vista epidemiologico, lo stadio terziario è oggi meno comune rispetto all'era pre-antibiotica; tuttavia, sullo sfondo di un aumento dell'incidenza complessiva della sifilide in Europa e nel mondo, i medici stanno nuovamente riscontrando complicanze tardive con maggiore frequenza. Nel 2023, nei paesi dell'Unione Europea e dello Spazio Economico Europeo sono stati registrati 41.051 casi confermati di sifilide (9,9 ogni 100.000 abitanti), ovvero il 13% in più rispetto al 2022; questa tendenza aumenta il numero di pazienti che potenzialmente raggiungono stadi avanzati senza trattamento. [2]

È importante distinguere la sifilide "latente tardiva" (uno stadio sierologicamente attivo ma asintomatico) dalla sifilide "terziaria" (con danno d'organo). Ciò determina sia il regime terapeutico sia la necessità di esami del liquido cerebrospinale e di ulteriori metodi strumentali. Secondo le linee guida statunitensi, a tutti i pazienti con sifilide terziaria si raccomanda di sottoporsi a una puntura lombare prima di iniziare il trattamento, poiché la strategia terapeutica cambia quando viene rilevata la neurosifilide. [3]

Le complicanze potenzialmente letali includono l'aortopatia sifilitica con aneurisma dell'aorta ascendente e rigurgito valvolare, forme gravi di neurosifilide tardiva e gomme distruttive degli organi interni. Anche in questa fase, la terapia antibatterica inibisce l'attività del patogeno e previene l'ulteriore distruzione dei tessuti, ma non è sempre in grado di invertire il danno già causato. Ciò sottolinea l'importanza della diagnosi precoce e del follow-up a lungo termine dopo il trattamento. [4]

Cosa succede nella sifilide terziaria: patogenesi e bersagli

La patogenesi della sifilide terziaria comporta la persistenza prolungata di Treponema pallidum con infiammazione granulomatosa cronica. La gomma è una lesione focale caratteristica con un centro necrotico e una cresta di tessuto di granulazione; può verificarsi nella pelle, nelle ossa, nel fegato, nelle vie respiratorie superiori e praticamente in qualsiasi organo, distruggendo e deformando gradualmente il tessuto. Le gomme sono spesso unifocali, crescono lentamente e possono imitare un tumore all'imaging. [5]

La forma cardiovascolare colpisce prevalentemente l'aorta ascendente: la meso-aortite sifilitica causa dilatazione, formazione di aneurismi, nonché stenosi degli orifizi delle arterie coronarie e insufficienza aortica. Sebbene questa complicanza sia diventata rara, la pratica clinica moderna descrive casi con rischio di rottura aortica e una combinazione con neurosifilide, a ricordare che la condizione "classica" rimane rilevante se l'infezione non è stata trattata per lungo tempo. [6]

Neurosifilide tardiva è un termine ampio, che comprende tutto, dalle forme parenchimatose (paralisi progressiva, tabe dorsale) alle lesioni meningovascolari, agli ictus in pazienti relativamente giovani e al declino cognitivo cronico. La neurosifilide può manifestarsi in qualsiasi fase, ma con una progressione prolungata e non trattata, la probabilità e la gravità del danno aumentano. Lo spettro clinico spazia da mal di testa e disturbi visivi ad atassia e demenza. [7]

Il background immunopatologico dello stadio terziario spiega due fatti clinici chiave: in primo luogo, i sintomi spesso progrediscono nel corso degli anni e sono mascherati da altre malattie (vasculite, tumori, malattie degenerative); in secondo luogo, la terapia antibatterica interrompe l'attività dei treponemi, ma non sempre inverte il danno strutturale esistente (ad esempio, cambiamenti poststenotici nell'aorta o perdita neuronale). Ciò richiede una gestione multidisciplinare: specialista in malattie infettive, cardiologo, chirurgo vascolare, neurologo. [8]

Forme cliniche e segni premonitori

Le tre "linee" della sifilide terziaria sono la sifilide gommosa, la sifilide cardiovascolare e la neurosifilide tardiva. La forma gommosa si manifesta con noduli e infiltrati indolori o moderatamente dolorosi, inclini alla disintegrazione e alla formazione di ulcere con margini densi; le lesioni sono spesso solitarie, ma possono essere multiple e coinvolgere diversi organi. Il coinvolgimento del palato superiore e del setto nasale può portare a perforazione e deformazione. [9]

La forma cardiovascolare si presenta tipicamente con segni di rigurgito aortico (dispnea, affaticamento, fenomeni pulsatili), dolore toracico dovuto a dilatazione aortica o ischemia dovuta a stenosi coronarica. L'esame strumentale rivela dilatazione della radice aortica, un aneurisma aortico ascendente e talvolta segni di infiammazione attiva sulla base della tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata. [10]

Nella neurosifilide tardiva, sono allarmanti mal di testa persistenti, deficit visivo e uditivo, atassia, parestesia, dolore neuropatico, disfunzione sfinterica, ictus in giovane età e progressivi cambiamenti cognitivi e comportamentali. In alcuni casi, la sifilide oculare e auricolare "accompagna" la forma di neurosifilide, richiedendo lo stesso regime terapeutico aggressivo della neurosifilide. [11]

Un gruppo separato di manifestazioni sono le "gomme rare" degli organi interni (fegato, milza, tessuto osseo), che mimano tumori o infezioni specifiche. Negli ultimi anni, sono stati descritti casi clinici di gomme epatiche e ossee in individui immunocompromessi, evidenziando la necessità di una ricerca mirata della sifilide nella diagnosi differenziale delle "lesioni poco chiare". [12]

Tabella 1. Sifilide terziaria: forme e principali indizi clinici

Modulo	Tipici "fari"	Cosa cercare durante un esame
Gommoso	Noduli/infiltrati inclini alla disintegrazione; deformità del naso/palato	Ecografia/RM/TC delle lesioni; biopsia in caso di dubbio
Cardiovascolare	Mancanza di respiro, rigurgito aortico, dolore al petto	Ecografia CG, angiografia TC dell'aorta, PET/CT
Neurosifilide tardiva	Mal di testa, atassia, declino cognitivo, ictus	Puntura lombare, risonanza magnetica dell'encefalo, oftalmo-/otorivisione

Diagnostica: algoritmo passo dopo passo con enfasi sui focus

Il primo passo è confermare sierologicamente la natura sifilitica del processo: una combinazione di test treponemici e un test non treponemico quantitativo per il titolo iniziale. Nella fase terziaria, i titoli non treponemici possono essere bassi, ma la loro dinamica serve da guida per l'efficacia del trattamento, quindi un titolo quantitativo è sempre necessario. [13]

Il secondo passo è la valutazione del sistema nervoso. Secondo le linee guida statunitensi, tutti i pazienti con sifilide terziaria dovrebbero sottoporsi a un esame del liquido cerebrospinale prima del trattamento; se vengono rilevate anomalie nel liquido cerebrospinale, il trattamento viene somministrato secondo il regime per la neurosifilide. Questo è fondamentale: i regimi e la durata del trattamento variano e i risultati sono migliori se la neurosifilide viene riconosciuta prima che venga prescritto un regime "inadeguato". [14]

Il terzo passo è la verifica strumentale del danno d'organo. Se si sospetta una forma cardiovascolare, vengono eseguite ecocardiografia (valutazione del rigurgito e delle dimensioni della radice aortica) e tomografia computerizzata-angiografia dell'aorta; se indicata, viene eseguita tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata per rilevare l'infiammazione della parete. I focolai gommosi vengono valutati mediante ecografia o risonanza magnetica; in caso di dubbio, viene eseguita una biopsia. [15]

Il quarto passaggio è lo screening per infezioni concomitanti e fattori di rischio. Tutti i pazienti vengono testati per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); se il risultato è negativo e il rischio è elevato, viene discussa la profilassi per l'infezione da HIV nei pazienti vulnerabili. Se indicato, viene incluso il test per l'epatite virale e altre infezioni sessualmente trasmissibili. Viene quindi sviluppato un piano di sorveglianza con punti di follow-up sierologico. [16]

Tabella 2. Mini-algoritmo per la diagnosi della sifilide terziaria

Fare un passo	Azione	Per quello
1	Doppia sierologia con titolo quantitativo	Confermare la sifilide e ottenere un punto zero
2	puntura lombare	Escludere/confermare la neurosifilide e selezionare un regime
3	Verifica strumentale del danno d'organo	Pianificare il trattamento (chirurgia cardiaca, oncodiagnostica, ecc.)
4	Screening per infezioni concomitanti, piano di monitoraggio	Gestione completa della sicurezza e dei risultati

Diagnosi differenziale: da "pseudotumore" a vasculite

Le lesioni gommose devono essere distinte dalle neoplasie maligne, dalla tubercolosi, dalle micosi profonde, dalla sarcoidosi e dalla vasculite granulomatosa. La biopsia (infiammazione granulomatosa con necrosi), la sierologia per la sifilide e la regressione della lesione dopo trattamento eziotropico, una caratteristica delle gomme, possono essere d'aiuto. [17]

La forma cardiovascolare si differenzia dagli aneurismi degenerativi, dalle vasculiti (inclusa l'arterite a cellule giganti) e dall'aortopatia ereditaria. L'età del paziente, i sintomi concomitanti di sifilide e la sierologia positiva guidano la diagnosi; la PET/TC e la dinamica durante il trattamento aiutano a confermare l'attività infiammatoria. [18]

La neurosifilide tardiva deve essere distinta dalle malattie neurodegenerative (morbo di Alzheimer, degenerazione frontotemporale), dalle lesioni infiammatorie e vascolari. I fattori chiave includono alterazioni del liquido cerebrospinale, marcatori treponemici nel liquido cerebrospinale e la risposta alla terapia con penicillina. In caso di dubbio, il trattamento della neurosifilide è l'approccio preferito, poiché il ritardo aumenta il rischio di danni irreversibili. [19]

Infine, si tiene sempre conto della possibilità di una combinazione di forme: aortite sifilitica e neurosifilide possono coesistere in un paziente, il che impone un piano combinato: terapia etiotropica più monitoraggio cardio-/neuronale e, se necessario, chirurgia aortica. [20]

Tabella 3. Diagnosi differenziale per “rami”

Ramo	Condizioni simili	Qual è la differenza?
Gomme	Tumori, tubercolosi, micosi profonde, sarcoidosi	Biopsia, sierologia, regressione alla penicillina
Aorta	Aneurismi degenerativi, vasculite, sindrome di Marfan	Coinvolgimento della radice aortica, PET/CT, sierologia
Sistema nervoso	Neurodegenerazione, vasculite, infezioni	Liquido cerebrospinale (test VDRL/treponemico), risonanza magnetica, risposta alla terapia

Trattamento

Il principio di base: prima di trattare "come terziario", assicurarsi che non vi sia neurosifilide: questo determina la scelta del regime terapeutico. Tutti i pazienti sospettati di avere la sifilide terziaria vengono sottoposti a puntura lombare; se vengono rilevate anomalie del liquido cerebrospinale, il regime viene cambiato in quello per la neurosifilide. Questo approccio riduce il rischio di sottotrattamento e di cicli ripetuti. [21]

Se i dati del liquido cerebrospinale non sono significativi e il caso è gommoso o cardiovascolare senza coinvolgimento neuronale, il trattamento standard negli Stati Uniti è la benzilpenicillina benzatina 2,4 milioni di unità internazionali per via intramuscolare una volta alla settimana per 3 settimane (per un totale di 7,2 milioni di unità internazionali). Questo è un regime per la sifilide tardiva, utilizzato per le forme terziarie "non neurali". Con il trattamento, le gommoso di solito regrediscono entro poche settimane o mesi. [22]

Per la neurosifilide, la sifilide oculare o auricolare, la benzilpenicillina idrosolubile ad alto dosaggio viene somministrata per via endovenosa per 10-14 giorni (regime standard dei Centers for Disease Control and Prevention); quindi, secondo le raccomandazioni statunitensi, possono essere aggiunte 1-3 iniezioni settimanali di benzatina benzilpenicillina 2,4 milioni di unità internazionali per "equilibrare" la durata totale della terapia. Nel Regno Unito, sono consentite anche alternative in caso di intolleranza - ceftriaxone 2 grammi per via intramuscolare/endovenosa per 10-14 giorni - a discrezione di uno specialista. [23]

Le linee guida del Regno Unito del 2024 sottolineano specificamente il ruolo dei corticosteroidi nella neurosifilide: prednisolone 40-60 milligrammi una volta al giorno per 3 giorni, iniziando 24 ore prima degli antibiotici, per ridurre il rischio di peggioramento dell'infiammazione. Ciò è particolarmente importante per la sifilide oculare e auricolare, dove gonfiore e infiammazione possono peggiorare la vista o la perdita dell'udito. La decisione è presa da uno specialista in base al rapporto rischio/beneficio. [24]

In caso di vera allergia alla penicillina in donne non gravide e in assenza di neurosifilide, si stanno discutendo regimi alternativi: doxiciclina 200 milligrammi due volte al giorno per 28 giorni, oppure amoxicillina 2 grammi tre volte al giorno più probenecid 500 milligrammi quattro volte al giorno per 28 giorni (linee guida del Regno Unito). Tuttavia, la base di evidenza è più debole rispetto alla penicillina; il monitoraggio sierologico è obbligatorio. Nelle donne in gravidanza non ci sono alternative; sono indicati la desensibilizzazione e il trattamento con penicillina. [25]

La sifilide terziaria cardiovascolare è gestita congiuntamente da cardiologi e chirurghi vascolari. Gli antibiotici curano l'infezione ma non correggono le conseguenze meccaniche: dilatazione aortica, insufficienza valvolare o stenosi coronarica. La correzione chirurgica (sostituzione valvolare/aortica) è spesso necessaria dopo la risoluzione dell'infezione o contemporaneamente, per indicazioni di emergenza. Alcuni centri preferiscono la terapia "neuro-schema" con penicillina per la forma cardiovascolare; questa viene decisa su base individuale. [26]

Le lesioni gommose della pelle e degli organi spesso migliorano significativamente entro i primi mesi di trattamento; i difetti di grandi dimensioni spesso richiedono un intervento chirurgico ricostruttivo o una correzione ORL (ad esempio, in caso di perforazioni del setto nasale o difetti palatali). Il monitoraggio della biopsia di solito non è necessario se si ottiene una regressione clinica e radiologica con il corretto regime di trattamento. [27]

La reazione di Jarisch-Herxheimer, un peggioramento acuto entro il primo giorno di terapia (febbre, brividi, tachicardia, aumento del dolore), si verifica anche in fasi successive. Di solito è autolimitante e richiede un supporto sintomatico; nelle forme neuro-, ocular- e uditive, è logico discutere in anticipo un breve ciclo di steroidi, come raccomandato dalla British Association. [28]

Il monitoraggio sierologico dopo il trattamento della sifilide terziaria viene eseguito a intervalli standard (solitamente 6, 12 e 24 mesi) con una valutazione di una diminuzione di quattro volte del titolo non treponemico. Tuttavia, nelle forme molto tardive, la progressione può essere più lenta e alcuni pazienti rimangono "sierofast". La stabilizzazione clinica e strumentale delle lesioni e l'assenza di segni di recidiva sono più importanti. In caso di dubbio, si prendono in considerazione la rivalutazione del liquido cerebrospinale e la riterapia. [29]

Infine, il trattamento non si limita alla sola terapia antibiotica. Sono sempre inclusi i test per il virus dell'immunodeficienza umana e altre infezioni sessualmente trasmissibili, i partner vengono informati e viene sviluppato un piano di prevenzione e monitoraggio secondario, in particolare per le lesioni cardiovascolari (ripetere l'ecocardiografia/tomografia computerizzata-angiografia dell'aorta secondo il programma). Questo approccio interdisciplinare migliora la prognosi a lungo termine. [30]

Tabella 4. Linee guida terapeutiche per forma

Situazione clinica	Schema di base	Inoltre
Gommosa/cardiovascolare (senza neurosifilide)	Benzatina-benzilpenicillina 2,4 milioni di unità per via intramuscolare settimanale × 3 (totale 7,2 milioni di unità)	Sierologia 6-12-24 mesi; in caso di cardioformità - osservazione da parte di un cardiochirurgo
Neurosifilide/oculare/auricolare	Benzilpenicillina idrosolubile EV per 10-14 giorni; poi 1-3 iniezioni intramuscolari settimanali da 2,4 milioni di unità.	Considerare un breve ciclo di steroidi; risonanza magnetica/oftalmo/oto-monitoraggio
Intolleranza alla penicillina (non in gravidanza)	Ceftriaxone 2 g per via intramuscolare/endovenosa per 10-14 giorni (neuroform) o doxiciclina/amoxicillina+probenecid per 28 giorni (non neuro)	Controllo rigoroso dell'efficacia; solo penicillina per le donne in gravidanza

Complicanze e prognosi: cosa cambia dopo il trattamento

Senza trattamento, la sifilide terziaria porta a gravi conseguenze: rottura dell'aneurisma aortico, insufficienza cardiaca progressiva con rigurgito aortico, ictus e deterioramento cognitivo irreversibile, nonché distruzione delle ossa e dei tessuti molli. L'Organizzazione Mondiale della Sanità afferma chiaramente: la fase terziaria può colpire il cervello, i nervi, gli occhi, il fegato, il cuore, i vasi sanguigni, le ossa e le articolazioni e può persino portare alla morte. [31]

Dopo un'adeguata terapia con penicillina, la prognosi dipende dall'entità del danno strutturale già presente. Le gomme di solito regrediscono, cicatrizzano e cessano di progredire; i deficit neurologici possono stabilizzarsi o migliorare parzialmente, ma non sono sempre completamente reversibili; l'aortopatia richiede una soluzione chirurgica cardiaca separata e un monitoraggio permanente. [32]

La "curva" sierologica nelle forme tardive declina più lentamente rispetto alle forme precoci; l'assenza di un declino di quattro volte entro un intervallo di tempo rigoroso non equivale a fallimento se c'è un effetto clinico e strumentale e una reinfezione è stata esclusa. Nei casi dubbi, viene eseguito un esame ripetuto del liquido cerebrospinale e viene discussa una nuova terapia. [33]

A livello di popolazione, una riduzione dell'incidenza delle forme terziarie si ottiene attraverso la diagnosi precoce e la disponibilità della penicillina. L'aumento dell'incidenza complessiva in Europa è un segnale per rafforzare lo screening e gli indirizzi per evitare che i pazienti vengano persi al follow-up e sviluppino complicazioni tardive anni dopo. [34]

Prevenzione e monitoraggio: come prevenire le forme tardive

La prevenzione della sifilide terziaria implica la diagnosi precoce e il trattamento degli stadi iniziali. In pratica, ciò significa una bassa soglia per i test per qualsiasi sindrome ulcerativa/rash, uno screening regolare dei gruppi a rischio, la sensibilizzazione dei partner e un rapido accesso alla penicillina. Questi principi sono incorporati nelle linee guida internazionali e rimangono il miglior "vaccino" contro le complicanze tardive. [35]

Per i pazienti con forme tardive viene elaborato un piano di monitoraggio: sierologia a 6, 12 e 24 mesi, monitoraggio clinico e strumentale dei focolai (ecocardiografia/tomografia computerizzata-angiografia per la cardioforma; RM e test neurologici per la neuroforma; per le gomme, valutazione clinica e radiologica della regressione). In assenza di dinamica o in caso di recidiva dei sintomi, si effettua una valutazione non programmata. [36]

I team medici discutono in anticipo la possibilità di una reazione di Jarisch-Herxheimer, prescrivono un supporto sintomatico e, in caso di sindromi neuro-/oculari/otomorfe, un breve ciclo profilattico di steroidi secondo le linee guida britanniche. Il paziente viene informato sui segni di deterioramento (peggioramento dei deficit neurologici, nuovo dolore toracico, costrizione toracica, riduzione della vista/udito), che richiedono cure mediche immediate. [37]

Infine, tutti i pazienti vengono sottoposti al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); se il risultato è negativo e vi è un rischio significativo, viene discussa la profilassi dell'HIV, poiché la profilassi combinata riduce il carico delle coinfezioni e migliora i risultati a lungo termine. Questo fa parte dell'assistenza completa per le persone con infezioni sessualmente trasmissibili. [38]