Sindrome autosomica recessiva da iper IgM: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Sindrome da iper-IgM autosomica recessiva associata a deficit di attivazione della citidina deaminasi (HIGM2)

In seguito alla scoperta delle basi molecolari della sindrome da iper-IgM legata al cromosoma X, sono comparsi casi di pazienti maschi e femmine con normale espressione di CD40L, aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche ma non opportunistiche e, in alcune famiglie, un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Nel 2000, Revy et al. hanno pubblicato i risultati di uno studio su un gruppo di pazienti con sindrome da iper-IgM, che ha rivelato una mutazione nel gene che codifica per la citidina deaminasi inducibile dall'attivazione (AICDA).

Il gene della citidina deaminasi inducibile dall'attivazione (AICDA), situato sul cromosoma 12p13, è costituito da 5 esoni e codifica per una proteina composta da 198 amminoacidi. Le mutazioni, il più delle volte omozigoti, raramente eterozigoti, si riscontrano prevalentemente nell'esone 3.

L'AID appartiene alla famiglia delle citidina deaminasi. L'AID è un enzima di editing dell'RNA che agisce su uno o più substrati di RNA messaggero. Tuttavia, recentemente sono state ottenute prove convincenti di un'azione diretta della citidina deaminasi sul DNA. Seguendo questo modello, è stato proposto che l'AID converta la deossicitidina (dC) in deossiuridina (dU) in un filamento di DNA. È ora noto che l'AID richiede l'interazione con specifici coenzimi per indurre la ricombinazione di classe. È stato anche dimostrato che la ricombinazione da blocco a classe avviene prima che il DNA a doppio filamento si rompa nella regione di commutazione mu. Pertanto, il meccanismo preciso della funzione dell'AID non è ben compreso, sebbene sia evidente un ruolo importante per questo enzima nella ricombinazione di classe delle immunoglobuline e nell'ipermutazione somatica.

Sintomi

I pazienti con deficit di AID presentano, nella prima infanzia, un quadro clinico dominato da infezioni batteriche ricorrenti del tratto respiratorio e gastrointestinale. Tuttavia, a causa di un fenotipo clinico più lieve dovuto all'assenza di infezioni opportunistiche in questo gruppo di pazienti, a molti di loro viene diagnosticata l'immunodeficienza dopo i 20 anni di età. Analogamente ai pazienti con mutazione del gene CD40, i pazienti con deficit di AID presentano livelli significativamente ridotti di IgG e IgA e livelli di IgM normali o elevati. Sono assenti anticorpi IgG specifici per gli antigeni proteici T-dipendenti, mentre sono presenti isoemoagglutinine IgM.

^{La conta dei linfociti B CD19+} e delle cellule B di memoria CD27 ⁺ è normale e l'immunità delle cellule T è generalmente preservata. Il riscontro clinico caratteristico in questi pazienti è l'iperplasia linfoide, con centri germinativi giganti costituiti da linfociti B proliferanti che esprimono simultaneamente IgM, IgD e CD38.

Diagnostica

La diagnosi di deficit di AID deve essere sospettata nei pazienti con livelli sierici di immunoglobuline anomali, compatibili con la sindrome da iper-IgM, in combinazione con una normale espressione del ligando del CD40 e con l'incapacità dei linfociti del sangue periferico, quando stimolati in vitro con anti-CD40 e linfochine, di produrre classi di immunoglobuline diverse dalle IgM. La conferma molecolare della diagnosi può essere ottenuta solo rilevando una mutazione nel gene AID.

Trattamento

La terapia sostitutiva regolare con immunoglobuline per via endovenosa (400-600 mg/kg/mese) riduce la frequenza delle manifestazioni infettive, ma non agisce sull'iperplasia linfoide.

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