Sindrome da iper-IgM associata a carenza di CD40 (HIGM3): sintomi, trattamento

La variante autosomica recessiva associata a deficit di CD40 (HIGM3) è una rara forma di sindrome da iper-IgM (HIGM3) a trasmissione autosomica recessiva, finora descritta in soli 4 pazienti di 3 famiglie non correlate. La molecola CD40 appartiene alla superfamiglia dei recettori del fattore di necrosi tumorale (TNF), espressa costitutivamente sulla superficie dei linfociti B, dei fagociti mononucleati, delle fibre dendritiche e delle cellule epiteliali attivate.

I linfociti T attivati esprimono CD40L, che si lega al CD40 presente sui linfociti B, segnalando loro di sintetizzare proteine/enzimi necessari per il cambio di classe di immunoglobuline e l'ipermutazione somatica. Il legame con CD40 innesca un segnale che aumenta l'espressione di B7 da parte dei linfociti B. L'interazione di B7 con le molecole di superficie dei linfociti T CD28 e CTLA-4 determina l'inclusione di un ulteriore segnale di costimolazione per l'attivazione dei linfociti T. Sebbene la trasduzione del segnale mediata dal ligando di CD40 nei linfociti T rimanga controversa, esistono prove sperimentali che la costimolazione dei linfociti T in seguito all'interazione con il ligando di CD40 sia necessaria per l'attivazione diretta dei linfociti T tramite la fosforilazione tirosina-dipendente di proteine cellulari, tra cui PLC-γ.

Tuttavia, la coppia di recettori intracellulari per il ligando CD40 nei linfociti CD4+ è sconosciuta.

Sintomi

Come i pazienti con deficit del ligando di CD40, anche i pazienti con mutazioni di CD40 sviluppano la malattia nella prima infanzia, con gravi manifestazioni cliniche, tra cui infezioni opportunistiche, deficit della crescita e deficit dello sviluppo fisico, che ricordano l'immunodeficienza combinata. L'insufficiente attivazione di monociti e cellule dendritiche in assenza di CD40 può spiegare lo sviluppo di infezioni opportunistiche nei pazienti con deficit sia di CD40 che di CD40L.

I pazienti con deficit di CD40 identificati finora presentano una completa assenza di espressione di CD40 sulla superficie dei linfociti B e dei monociti. La stimolazione in vitro dei linfociti B con anticorpi anti-CD40 e IL-10 non induce la sintesi di IgA e IgG, a differenza della forma legata al cromosoma X della sindrome da iper-IgM. Come i pazienti con XHIGM, i pazienti con deficit di CD40 presentano un numero ridotto di linfociti B della memoria IgD CD27+.

Trattamento

Il trattamento prevede la terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa ogni 3-4 settimane, la profilassi contro l'infezione da Pneumocystis carinii e il mantenimento di uno stato nutrizionale normale. Il trapianto di cellule staminali del midollo osseo è probabilmente meno efficace perché ripristina l'espressione di CD40 solo sulle linee cellulari derivate da cellule staminali emopoietiche, cosa che non si verifica per altre cellule la cui normale funzione dipende anch'essa dall'espressione di CD40.

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