Sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos (pelle iperelastica): cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos (sin. cute iperelastica) è un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie del tessuto connettivo caratterizzate da una serie di segni clinici comuni e alterazioni morfologiche simili. Le principali manifestazioni cliniche sono eccessiva plasticità cutanea, aumentata mobilità articolare, frequenti sublussazioni, aumentata vulnerabilità cutanea, fragilità vascolare con sviluppo di emorragie ed ematomi anche al minimo trauma.

Questa sindrome comprende 10 tipi della malattia, che differiscono per ereditarietà, difetto genetico e quadro clinico: I - classica grave; II - lieve; III - benigna ipermobile; IV - ecchimotica (locus genico 2q31); V - recessiva legata al cromosoma X; VI oculare (locus genico 1p36.3-p36.2); VII - artrocalasi multipla congenita - locus genico 7q22.10; VIII - con parodontosi; IX - esclusa dalla classificazione della sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos, designata come variante legata al cromosoma X della cute flaccida; X - disfibronectinemica; XI - instabilità articolare familiare. In alcune forme della malattia, si sospetta o si identifica un difetto biochimico primario: nel tipo I - ridotta attività dei fibroblasti, aumentata sintesi di proteoglicani da parte loro, possibile assenza di enzimi che controllano la normale sintesi del collagene; nel tipo IV - insufficiente produzione di collagene di tipo III; nel tipo VI - deficit di lisil idrossilasi; nel tipo VII - alterazione patologica nella conversione del procollagene di tipo I in collagene; nel tipo IX - deficit di lisil idrossilasi dovuto a un alterato metabolismo del rame; nel tipo X - alterazione della funzione della fibronectina plasmatica. Possibile alterazione del rapporto acido ialuronico/proteoglicano con un aumento significativo del contenuto di acido ialuronico. L'aumento del sanguinamento è spiegato da alterazioni del collagene del sistema vascolare e da un alterato stato funzionale delle piastrine.

Patomorfologia. Il quadro istologico di tutti i tipi di sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos è simile. Il principale segno istologico è l'assottigliamento del derma. Allo stesso tempo, le fibre di collagene appaiono normali e non perdono le loro proprietà tintoriali. Il numero di fibre elastiche è relativamente aumentato. Il numero di vasi è talvolta aumentato e i loro lumi sono dilatati, con cluster di fibroblasti e istiociti attorno ad essi.

La sindrome di tipo I, la forma grave classica, è la più comune e rappresenta fino al 43% di tutti i casi. Tutti i segni della malattia sopra menzionati sono ben espressi, ma in particolare l'iperelasticità cutanea. L'estensibilità cutanea è aumentata del 100-150% rispetto alla norma. La trasmissione è autosomica dominante, sebbene siano stati descritti anche casi di ereditarietà recessiva. L'aumento della mobilità articolare è generalizzato, si sviluppano spesso deformità muscoloscheletriche e sono caratteristiche le cicatrici nel sito della lesione, particolarmente evidenti su fronte, gomiti, ginocchia e caviglie. Si osserva grave vulnerabilità cutanea con tendenza al sanguinamento e lenta guarigione delle ferite. Si riscontrano elementi simil-tumorali sottocutanei, principalmente nella zona tibiale, pseudotumori simil-molluschi e vene varicose. Nelle donne in gravidanza affette da questa malattia, il parto prematuro è comune a causa della rottura delle membrane.

Patomorfologia. L'assottigliamento del derma è pronunciato (circa la metà). Le dimensioni dei fasci di fibre collagene sono irregolari, il loro orientamento è alterato a causa della disposizione lasca delle fibre nei fasci, la loro rifrazione in luce trasmessa è ridotta. La microscopia elettronica a scansione ha rivelato un'alterazione del loro orientamento, un intreccio feltroso, una perdita di compattezza della struttura e un ispessimento. La microscopia a trasmissione ha rivelato un aumento del diametro medio delle fibre collagene, un'irregolarità delle dimensioni e della forma delle fibrille nelle sezioni trasversali, la presenza di singole fibrille giganti, a volte divise in singole microfibrille. Le fibre sono spesso attorcigliate lungo l'asse, ma la normale periodicità è preservata. Si notano alterazioni distrofiche nei fibroblasti sotto forma di una diminuzione delle loro dimensioni, del numero di escrescenze citoplasmatiche, uno scarso sviluppo del reticolo endoplasmatico e una vacuolizzazione del citoplasma. Tali alterazioni nelle fibre collagene causano un'eccessiva estensibilità della pelle. Si ritiene che la rottura della struttura delle fibrille avvenga nella fase della loro aggregazione e formazione di legami crociati, il che può essere dovuto sia a una rottura della regolazione enzimatica della sintesi della fibrina sia a cambiamenti nella composizione dei componenti della sostanza principale del derma che modulano la sintesi.

La sindrome di tipo II, la cosiddetta forma lieve, è caratterizzata dagli stessi segni della forma grave, ma significativamente meno pronunciati. L'estensibilità cutanea è aumentata solo del 30% rispetto alla norma. Un aumento della mobilità si osserva solo nelle articolazioni di mani e piedi, mentre la formazione di cicatrici e la tendenza al sanguinamento sono debolmente evidenti.

Patomorfologia. Lo spessore del derma è prossimo alla norma. La microscopia elettronica a scansione ha rivelato una diminuzione dello spessore delle fibre di collagene, mentre la microscopia a trasmissione ha rivelato la presenza di un numero significativo di fibre di collagene con estremità rotte, sebbene la loro struttura appaia normale; si rilevano singole fibrille di grande diametro.

Sindrome di tipo III - ipermobilità benigna, anch'essa ereditata con modalità autosomica dominante. La principale caratteristica clinica è l'aumento generalizzato della mobilità articolare ("uomo serpente"), a causa della quale sono frequenti complicazioni ortopediche e deformità scheletriche. L'iperelasticità cutanea è scarsamente marcata, la formazione di cicatrici e l'aumento della fragilità vascolare sono minime.

Patomorfologia. Il quadro istologico della pelle è pressoché normale; la microscopia elettronica ha rivelato alterazioni simili a quelle dei tipi I e II della sindrome, ma meno marcate: le fibre di collagene giganti sono assenti e le alterazioni fibril-lari sono raramente riscontrabili.

I dati presentati indicano la somiglianza dei parametri clinici e morfologici dei primi tre tipi di sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos, il che ci consente di concordare con l'opinione sulla loro natura comune.

La sindrome di tipo IV è ecchimotica, la più rara e grave. È stato stabilito che questo tipo è geneticamente eterogeneo, e sono state descritte varianti sia a trasmissione dominante che recessiva. Le manifestazioni cutanee sono simili in tutte le varianti. L'iperelasticità cutanea può essere minima. L'aspetto del paziente è caratteristico: lineamenti fini, occhi grandi, naso sottile, formazione precoce di rughe su viso e arti (acrogeria). La pelle è sottile e pallida con vasi sottocutanei traslucidi, morbida e vellutata al tatto, notevolmente atrofica sulle mani. Sottili cicatrici pigmentate sono visibili nell'area delle protrusioni ossee, distinguendo questo tipo di sindrome dagli altri. L'eccessiva mobilità articolare è limitata alle dita. Il principale segno clinico di questo tipo è la tendenza al sanguinamento. I pazienti sviluppano facilmente ecchimosi, spesso estese alla minima lesione, e si formano spontaneamente ematomi, soprattutto sugli arti e negli organi interni. In alcuni casi, si osservano rotture di grandi vasi, tra cui l'aorta. Talvolta nei pazienti si riscontrano ernie del tratto digerente, prolasso del retto, rotture spontanee di organi cavi.

Un decorso complicato è più tipico della variante recessiva della sindrome, mentre quella dominante è meno grave. Data la possibilità di complicazioni come la rottura dell'aorta e degli organi cavi, che di solito si verificano nella terza decade di vita e portano alla morte, sono necessarie una consulenza genetica tempestiva e una diagnosi prenatale di questa malattia.

Patomorfologia. Lo spessore della pelle nel tipo IV di questa sindrome è ridotto di 2/3. L'esame al microscopio elettronico ha rivelato che i fasci di fibre di collagene sono più piccoli del normale e frammentati. Lo spessore delle fibrille di collagene è irregolare, spesso inferiore al normale, con un gran numero di fibrille con un diametro di 60 nm. Nella sostanza principale del derma sono presenti cluster di sostanze a grana fine e fibrose, i proteoglicani. Il reticolo endoplasmatico dei fibroblasti, fortemente espanso, contiene sostanze a grana fine. Studiando con metodi elettroforetici e di analisi peptidica utilizzando la scissione del collagene con cianuro di bromo, si è riscontrato che la pelle dei pazienti con collagene di tipo III ne contiene quantità significativamente inferiori rispetto alla norma. Il danno cutaneo e articolare è associato principalmente a una diminuzione del contenuto di collagene di tipo I, che normalmente è predominante in questi pazienti. La particolarità della sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos di tipo IV è legata a un difetto del collagene di tipo III, il cui contenuto, rispetto al collagene di tipo I, nei vasi e negli organi del tratto digerente è significativamente più elevato rispetto alla pelle.

Sindrome di tipo V - recessiva legata al cromosoma X, caratterizzata da un'iperelasticità cutanea più pronunciata rispetto ad altri tipi, mentre l'ipermobilità articolare è lieve. La tendenza a formare ecchimosi e la fragilità cutanea sono moderatamente marcate.

Patomorfologia. L'esame microscopico elettronico della cute ha rivelato una somiglianza delle alterazioni con quelle della sindrome di tipo I. Dal punto di vista biochimico, in un caso è stato rilevato un difetto della lisina ossidasi, un enzima coinvolto nell'aggregazione delle microfibrille di collagene e nella formazione di legami crociati che uniscono microfibrille e fibrille di collagene all'esterno della cellula. In altri casi, questo difetto non è stato rilevato.

La sindrome di tipo VI è oculare e si trasmette con modalità autosomica recessiva. Questo tipo è caratterizzato da iperelasticità cutanea, tendenza al sanguinamento, mobilità articolare e bassa statura dei pazienti. Sono solitamente presenti deformità scheletriche come piede torto, grave cifo-scoliosi e debolezza muscolare. Un difetto nella struttura del tessuto connettivo oculare porta a miopia, cheratocono, microcornea, glaucoma, distacco di retina, fragilità della sclera e della cornea con possibilità di rottura. È stata rilevata una produzione insufficiente di idrossilisina e si ipotizza un difetto o una mutazione della lisina idrossilasi, un enzima che idrossila la lisina nella fase intracellulare della biosintesi del collagene durante la formazione di una tripla elica a partire dalle catene pro-α polipeptidiche. È stata descritta una riduzione simultanea del rapporto tra collagene di tipo III e I, il che suggerisce l'eterogeneità della sindrome di tipo VI.

Sindrome di tipo VII - artrocalasi multipla congenita, ereditata con modalità autosomica recessiva e autosomica dominante. La principale manifestazione clinica è l'ipermobilità articolare con frequenti lussazioni abituali, che la avvicina alla sindrome di tipo III. L'accumulo di procollagene è espresso nel derma. È stato riscontrato un difetto della procollagene peptidasi, un enzima che scinde i peptidi terminali delle protofibrille secrete dai fibroblasti durante la formazione delle microfibrille.

Sindrome di tipo VIII - con parodontosi grave, ereditata con modalità autosomica dominante, sebbene vi siano anche indicazioni di una trasmissione autosomica recessiva. La pelle è fragile, si osservano moderata ipermobilità articolare, lieve iperestensibilità e aumento del sanguinamento cutaneo, alterazioni cutanee di tipo necrosi lipoide, grave parodontosi con perdita precoce dei denti.

La sindrome di tipo X è ereditaria con modalità autosomica recessiva. Clinicamente, si riscontra una moderata iperelasticità e una maggiore mobilità delle articolazioni, nonché un'atrofia cutanea a strisce (smagliature). È stata riscontrata una compromissione dell'aggregazione piastrinica associata a un difetto quantitativo o qualitativo della fibronectina, probabilmente dei suoi granuli α contenuti nelle piastrine.

La sindrome di tipo XI è ereditaria con modalità autosomica dominante ed è clinicamente caratterizzata da lussazioni articolari ricorrenti, principalmente lussazioni di spalla; le lussazioni rotulee sono comuni e, meno frequentemente, la lussazione congenita dell'anca. I sintomi cutanei sono scarsamente espressi. Il difetto biochimico consiste in una compromissione della funzione della fibronectina plasmatica.

Istogenesi. Le manifestazioni cliniche della sindrome di Chernogubov-Ehlers-Danlos si basano su un disturbo della struttura delle fibrille di collagene. La capacità delle fibre di allungarsi è associata alla formazione di legami crociati covalenti tra le microfibrille e dipende anche dalle dimensioni e dall'integrità dei fasci di fibre. I disturbi morfologici si manifestano con la scissione delle singole fibrille, l'irregolarità del loro diametro e le variazioni della densità delle fibrille nelle fibre. Un difetto nella formazione dei legami crociati è apparentemente presente in tutti i tipi di sindrome. La loro formazione rappresenta la fase finale della biosintesi del collagene e un difetto in qualsiasi legame della biosintesi può portare alla formazione di fibre difettose. Alcuni difetti sono già noti: deficit di lisina ossidasi nel tipo V, lisina idrossilasi nel tipo VI, procollagene peptidasi nel tipo VII. I disturbi metabolici non sono sempre associati a difetti negli enzimi della biosintesi del collagene; possono essere causati da fattori del microambiente, una certa composizione del quale assicura la normale biosintesi.

Le manifestazioni della sindrome sono molto varie e non è sempre possibile determinarne clinicamente il tipo. La variabilità clinica è apparentemente associata all'eterogeneità del collagene. Pertanto, nella sindrome di tipo IV è stata rilevata una produzione insufficiente di collagene di tipo III e, nei tipi IV, sono state rilevate alterazioni morfologiche del collagene di tipo I. Nella sindrome di Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos non è stata eseguita la determinazione biochimica e morfologica di altri tipi di collagene (attualmente se ne distinguono 7 tipi diversi).