Sindrome di DiGeorge: sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome di DiGeorge classica è stata descritta in pazienti con un fenotipo caratteristico che include malformazioni cardiache e facciali, endocrinopatia e ipoplasia timica. La sindrome può anche essere associata ad altre anomalie dello sviluppo.

Patogenesi della sindrome di DiGeorge

La maggior parte dei pazienti con fenotipo della sindrome di DiGeorge presentava una caratteristica aberrazione cromosomica emizigote, ovvero una delezione 22qll.2. Questa anomalia cromosomica è una delle più comuni nella popolazione (1:4000). Ulteriori studi hanno dimostrato che le delezioni nella regione 22qll.2 portano a diverse varianti cliniche della sindrome. I difetti immunologici variano dall'aplasia timica completa con caratteristiche cliniche di SCID (0,1% di tutti i casi di aberrazione) a una funzione immunitaria praticamente normale.

Oltre all'aberrazione più comune 22qll.2, il fenotipo della sindrome di DiGeorge è presente in pazienti con delezione 10p13-14 (2% di tutti i casi), così come in neonati con fetopatia alcolica, diabete materno e fetopatia da isotretinoidi. A questo proposito, si è deciso di chiamare la malattia nel gruppo principale di pazienti "sindrome di DiGeorge con delezione 22qll.2".

Inoltre, la manifestazione fenotipica della delezione 22qll.2 in molti pazienti è chiamata sindrome velocardiofacciale o anomalia facciale covo-troncale. Queste sindromi non includono difetti immunologici.

Ad oggi, il gene responsabile dei principali difetti della sindrome di DiGeorge non è stato identificato, ma diversi candidati localizzati sul cromosoma 22 sono in fase di studio. Molte delle strutture danneggiate nella sindrome da delezione del cromosoma 22qll derivano dall'apparato brachiocefalico, originando dalle membrane delle cellule gangliari. Si presume che il difetto dei geni che codificano per i fattori di trascrizione espressi sulle cellule del mesoderma e dell'endoderma possa essere alla base dello sviluppo della sindrome di DiGeorge. In loro assenza, le cellule dei foglietti embrionali non migrano correttamente durante la formazione del tubo neurale, del timo, del cuore e dei grandi vasi.

Sintomi della sindrome di DiGeorge

La cosiddetta sindrome di DiGeorge "completa" con marcate anomalie immunologiche è estremamente rara. A questo proposito, la maggior parte dei pazienti affetti dalla sindrome si rivolge inizialmente a specialisti di altre specialità, principalmente cardiologi.

Le principali manifestazioni cliniche della sindrome di DiGeorge sono:

• Difetti del cuore e dei grandi vasi (dotto arterioso pervio, anomalie dell'arco aortico, tetralogia di Fallot e sue varianti, trasposizione dei grandi vasi arteriosi, arco aortico destro, coartazione dell'aorta, arterie succlavie aberranti). I difetti dei grandi vasi sono spesso associati a difetti cardiaci (aplasia o atresia della valvola tricuspide, difetti del setto interventricolare e interatriale).
• Crisi ipocalcemiche come conseguenza di ipoplasia paratiroidea e deficit dell'ormone paratiroideo.
• Carenza di ormone della crescita.
• Anomalie scheletriche facciali: palato gotico, fessure facciali, ponte nasale largo, ipertelorismo, bocca di pesce, orecchie basse con ricciolo poco sviluppato e punta appuntita.
• Patologia oftalmologica: patologia vascolare retinica, disgenesia della camera anteriore, coloboma.
• Anomalie nella struttura della laringe, della faringe, della trachea, dell'orecchio interno e dell'esofago (laringomalacia, tracheomalacia, reflusso gastroesofageo, sordità, disturbi della deglutizione).
• Anomalie dentarie: eruzione tardiva, ipoplasia dello smalto.
• Anomalie del sistema nervoso centrale: mielomeningocele, atrofia corticale, ipoplasia cerebellare.
• Malformazioni renali: idronefrosi, atrofia, reflusso.
• Anomalie scheletriche: polidattilia, assenza di unghie.
• Malformazioni del tratto gastrointestinale: atresia anale, fistole anali.
• Ritardo nello sviluppo del linguaggio.
• Ritardo nello sviluppo motorio.
• Patologia psichiatrica: sindrome da iperattività, schizofrenia.
• Disturbi immunologici.

Come accennato in precedenza, il grado di alterazioni immunologiche varia ampiamente. Alcuni pazienti sono caratterizzati da un quadro clinico di immunodeficienza combinata, con gravi infezioni virali (CMV disseminato, infezioni da adenovirus, rotavirus) e polmonite. La maggior parte dei pazienti non è caratterizzata da infezioni opportunistiche potenzialmente letali, ma presenta otite e sinusite ricorrenti, in parte dovute ad anomalie nella struttura dello scheletro facciale.

In presenza di grave carenza di linfociti T, i pazienti affetti dalla sindrome di DiGeorge soffrono spesso di malattie autoimmuni (citopenia, tiroidite autoimmune) e presentano un rischio maggiore di sviluppare il cancro.

Le manifestazioni immunologiche caratteristiche della forma completa della sindrome sono una significativa riduzione del numero di cellule circolanti CD3+, CD4+ e CD8+ e una netta diminuzione della loro attività proliferativa indotta da mitogeni e antigeni. Il numero di cellule B e NK è normale. Di norma, la risposta agli antigeni polisaccaridici è compromessa. Le concentrazioni sieriche di immunoglobuline sono nella maggior parte dei casi entro i limiti normali, tuttavia in alcuni pazienti vengono rilevati vari disturbi, dal deficit selettivo di IgA all'agammaglobulinemia.

Trattamento della sindrome di DiGeorge

Nelle sue manifestazioni cliniche e nell'aspettativa di vita dei pazienti, la forma completa della sindrome di DiGeorge è paragonabile alla SCID. In letteratura sono presenti descrizioni isolate di trapianti di midollo osseo in pazienti con sindrome di DiGeorge completa; tuttavia, dato il meccanismo di sviluppo della sindrome, in cui la maturazione dei linfociti T è compromessa dall'assenza dell'epitelio timico, il trapianto in tali pazienti non è sempre efficace. Il trapianto di tessuto epiteliale timico è giustificato nei pazienti con la forma completa della sindrome. Dopo il trapianto di tessuto epiteliale timico, è stato osservato il ripristino del numero e dell'attività funzionale dei linfociti T.

I pazienti affetti da disturbi immunitari parziali necessitano spesso di una terapia profilattica antimicrobica e antivirale.

In caso di riduzione delle concentrazioni sieriche di immunoglobuline, si esegue una terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa. Per correggere eventuali difetti dello sviluppo, si ricorre al trattamento chirurgico.

Previsione

La prognosi e la qualità della vita dei pazienti affetti dalla sindrome di DiGeorge dipendono spesso dalla gravità e dal grado di correzione dei difetti cardiologici ed endocrinologici, piuttosto che da quelli immunologici.