Sindrome del cacciatore

La sindrome di Hunter è un difetto genetico nel catabolismo dei carboidrati intracellulari (glicosaminoglicani), trasmesso ai maschi tramite ereditarietà recessiva legata al cromosoma X, che causa anomalie scheletriche e organiche e ritardo mentale.

Questa sindrome è anche chiamata mucopolisaccaridosi di tipo II ed è classificata come malattia da accumulo lisosomiale. Secondo l'ICD-10, questa enzimopatia congenita è classificata come malattia metabolica e ha il codice E76.1.

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Epidemiologia

Secondo esperti stranieri, in tutto il mondo ci sono solo circa duemila pazienti viventi affetti dalla sindrome di Hunter. 500 di loro vivono negli Stati Uniti, 70 in Corea, 20 nelle Filippine e 6 in Irlanda. Un paziente vivente è stato contato in Cile, Pakistan, India, Palestina, Arabia Saudita, Iran e Nuova Zelanda.

Uno studio sull'incidenza tra gli uomini britannici ha rilevato che il tasso era di circa un caso ogni 130.000 nati vivi.

Secondo altre fonti, nei paesi europei la sindrome di Hunter viene diagnosticata in un bambino ogni 140-156 mila nati vivi maschi.

Nelle bambine, i casi sporadici di questa malattia sono estremamente rari.

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Le cause Sindrome del cacciatore

I genetisti hanno stabilito che le cause della sindrome di Hunter sono mutazioni nel gene IDS (localizzato sul cromosoma X, locus Xq28), che codifica l'enzima I2S.

I mucopolisaccaridi, noti anche come glicosaminoglicani (GAG), sono la componente glucidica di macromolecole proteiche complesse chiamate proteoglicani, che riempiono gli spazi intercellulari e formano la matrice. La matrice circonda le cellule e costituisce essenzialmente la "struttura" dei tessuti. Ma come molti altri componenti biochimici dell'organismo, i proteoglicani sono soggetti a metabolismo. In particolare, due tipi di molecole GAG, il dermatan solfato e l'eparan solfato, devono essere metabolizzati dall'enzima I2S, presente nella loro composizione come acido alfa-L-iduronico solforato.

La carenza di questo enzima nella sindrome di Hunter porta all'idrolisi incompleta del dermatano e dell'eparan solfato, che si accumulano nei lisosomi delle cellule di quasi tutti i tessuti (pelle, cartilagine, tendini, dischi intervertebrali, ossa, pareti vasali, ecc.). Tale violazione del catabolismo dei glicosaminoglicani comporta alterazioni patologiche nella struttura dei tessuti, il che, a sua volta, causa la formazione di difetti anatomici e disturbi funzionali di vari sistemi e organi.

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Fattori di rischio

Ovvi fattori di rischio per l'ereditarietà della mucopolisaccaridosi di tipo II da parte di un figlio maschio: la presenza di un gene difettoso sul cromosoma X della madre, che è sana (ha un secondo cromosoma X che compensa la mutazione genetica), ma è portatrice del gene IDS alterato.

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Patogenesi

Studiando la patogenesi della sindrome di Hunter, gli endocrinologi hanno identificato nei pazienti affetti da questa malattia una carenza di uno degli enzimi intracellulari della classe delle idrolasi lisosomiali: l'iduronato solfatasi (I2S), che assicura il processo di scissione dei mucopolisaccaridi.

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Sintomi Sindrome del cacciatore

La velocità con cui la malattia progredisce dallo stadio iniziale alla forma clinicamente grave varia notevolmente e i sintomi della sindrome di Hunter, ovvero la loro presenza e il grado di manifestazione, differiscono in ogni caso specifico.

Questa malattia congenita è una patologia progressiva, anche quando la diagnosi viene formulata come una forma attenuata o lieve. È ovvio che la forma di manifestazione della mucopolisaccaridosi di tipo II dipende dalla natura delle mutazioni genetiche e determina sia l'età di manifestazione della malattia sia la gravità della patologia. I segni di una forma grave di sindrome di Hunter (tipo A) si notano in media all'età di due anni e mezzo e si intensificano molto rapidamente. Nei pazienti con una forma attenuata (tipo B), i sintomi possono comparire tra i cinque e gli otto anni (in media, secondo le statistiche, a 4,5 anni) o persino nell'adolescenza.

È importante tenere presente che i primi segni della sindrome di Hunter non si manifestano alla nascita del bambino, ma iniziano a manifestarsi dopo il primo anno di vita. Questi sintomi sono aspecifici: frequenti infezioni delle vie respiratorie superiori, otite, ernie inguinali o ombelicali, quindi è difficile formulare una diagnosi immediata.

Man mano che l'accumulo di glicosaminoglicani nelle cellule di vari tessuti continua, compaiono i sintomi clinici della sindrome di Hunter, quali:

• ingrossamento e inasprimento dei tratti del viso dovuti a disostosi multiple (labbra carnose, guance grandi e rotonde, naso largo con dorso appiattito, lingua ispessita);
• testa grande (macrocefalia);
• accorciamento della colonna cervicale;
• aumento delle dimensioni addominali;
• voce bassa e rauca (dovuta all'espansione delle corde vocali);
• respiro stridente (respiro sibilante);
• apnea (arresto della respirazione durante il sonno);
• formazione scorretta della fila dentaria (spazi interdentali ampi, gengive ispessite);
• ispessimento e diminuzione dell'elasticità della pelle;
• lesioni cutanee papulari color avorio disposte a reticolo tra le scapole sul dorso, sui lati del torace, sulle braccia e sulle gambe (questi segni sono quasi patognomonici per la sindrome di Hunter);
• perdita progressiva dell'udito;
• ingrossamento del fegato e della milza (epatosplenomegalia);
• ritardo della crescita (particolarmente evidente dopo i tre anni);
• limitazione della mobilità articolare che porta ad atassia (contratture in flessione dovute a desostosi del multiplo e stress nella struttura della cartilagine e dei tendini);
• ritardo mentale;
• disturbi mentali sotto forma di deficit di attenzione, attacchi di aggressività e ansia, disturbi del sonno, disturbi compulsivi, ecc.

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Complicazioni e conseguenze

Le conseguenze e le complicazioni dell'ulteriore accumulo di GAG nei lisosomi delle cellule influenzano:

• funzioni cardiache (a causa dell'ispessimento delle valvole e del miocardio, si sviluppano cardiomiopatia e anomalie valvolari);
• vie respiratorie (sviluppo di ostruzione dovuta all'accumulo di eparan e dermatan solfato nei tessuti della trachea);
• udito (sordità completa);
• sistema muscolo-scheletrico (deformità della colonna vertebrale, displasia del bacino o della testa del femore, ossa del polso, osteoartrite precoce, problemi di movimento);
• intelligenza e funzioni cognitive (con regressione irreversibile dello sviluppo mentale);
• Sistema nervoso centrale e psiche (problemi comportamentali).

Nella sindrome di Hunter di tipo B, un organo può essere patologicamente alterato, mentre le capacità intellettive sono pressoché inalterate: il più delle volte, le capacità verbali e l'apprendimento della lettura possono essere compromesse. L'età media del decesso nei casi lievi della malattia è di 20-22 anni, ma l'aspettativa di vita può essere di circa 40 anni o più.

La forma grave della sindrome comporta una mortalità precoce (12-15 anni) a causa di complicazioni cardiorespiratorie.

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Diagnostica Sindrome del cacciatore

Oggi la diagnosi della sindrome di Hunter include:

• esame e identificazione dei segni visibili della malattia;
• esami: urine per il livello dei glicosaminoglicani e sangue per l'attività dell'enzima I2S;
• Biopsia cutanea per la presenza di iduronato solfatasi nei fibroblasti e determinazione della sua adeguatezza funzionale.

In caso di anamnesi familiare positiva per questa sindrome, si esegue un'analisi genetica (diagnosi prenatale), che prevede la puntura del sacco amniotico e l'esame dell'attività enzimatica dell'I2S nel liquido amniotico. Esistono anche metodi per determinare l'attività di questo enzima nel sangue del cordone ombelicale del feto o nel tessuto dei villi coriali (mediante cordocentesi e biopsia).

La diagnostica strumentale viene effettuata:

• Radiografia di tutte le ossa (per determinare anomalie di ossificazione e deformità ossee);
• Ecografia degli organi addominali;
• spirometria;
• ECG (per rilevare anomalie cardiache);
• EEG, TC e RM dell'encefalo (per rilevare alterazioni cerebrali).

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Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale mira a distinguere la sindrome di Hunter da altri tipi di mucopolisaccaridosi (sindrome di Hurler, Scheie, Hurler, ecc.), dalla lipocondrodistrofia (gargoylismo), dal deficit multiplo di solfatasi (mucosulfatidosi), ecc.

Trattamento Sindrome del cacciatore

Data la natura congenita della patologia, il trattamento della sindrome di Hunter si concentra sulle cure palliative, volte a ridurre gli effetti del deterioramento di molte funzioni corporee. In altre parole, il trattamento sintomatico e di supporto spesso si concentra sulle complicanze cardiovascolari e sui problemi delle vie respiratorie. Ad esempio, il trattamento chirurgico con l'asportazione di tonsille e adenoidi può aprire le vie aeree del bambino e contribuire ad alleviare le complicanze respiratorie. Tuttavia, con il progredire della malattia, i tessuti non tornano alla normalità, quindi i problemi possono ripresentarsi.

Per lungo tempo, l'approccio più efficace è stato il trapianto di midollo osseo o il trapianto di cellule staminali emopoietiche come nuova fonte dell'enzima I2S mancante. Il trapianto di midollo osseo può migliorare o arrestare la progressione di alcuni sintomi fisici nelle fasi iniziali della malattia, ma è inutile in caso di disfunzione cognitiva progressiva. Pertanto, tali interventi vengono raramente eseguiti nella sindrome di Hunter.

L'attenzione attuale è rivolta alla terapia enzimatica sostitutiva, ovvero alla somministrazione a lungo termine (e in questo caso per tutta la vita) dell'enzima esogeno I2S. Il farmaco principale per questa sindrome è Elaprase, che contiene l'enzima lisosomiale ricombinante idursulfasi, simile a quello endogeno. Questo farmaco ha superato la sperimentazione clinica nel 2006 ed è stato approvato dalla FDA.

Nei pazienti pediatrici e adolescenti, Elaprazu deve essere somministrato per infusione endovenosa una volta a settimana alla dose di 0,5 mg per chilogrammo di peso corporeo. I possibili effetti collaterali includono reazioni cutanee, mal di testa e vertigini, tremori, vampate di calore, picchi di pressione sanguigna, disturbi della frequenza cardiaca, respiro corto, spasmi bronchiali, dolori articolari e addominali, gonfiore dei tessuti molli, ecc.

Una parte importante del trattamento della sindrome di Hunter è la fisioterapia: un programma di esercizi opportunamente selezionato aiuta a mantenere la mobilità articolare nelle fasi iniziali della malattia, mentre l'elettroforesi e la magnetoterapia contribuiscono a ridurre l'intensità del dolore articolare. Vengono inoltre prescritti farmaci sintomatici e vitamine per supportare la funzionalità del sistema cardiovascolare, polmonare, epatico, intestinale, ecc.

Prevenzione

La prevenzione delle sindromi congenite, tra cui rientrano le mucopolisaccaridosi, è possibile solo attraverso la diagnosi prenatale, nonché mediante test genetici sui futuri genitori quando si pianifica una gravidanza e fornendo consulenza alle famiglie che hanno già un figlio malato.

Per alcuni bambini affetti dalla sindrome di Hunter, una diagnosi precoce può prevenire o ritardare lo sviluppo di gravi conseguenze della patologia, sebbene nemmeno la terapia enzimatica sostitutiva possa curare il difetto genetico.

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Previsione

Sebbene il trattamento possa aumentare l'aspettativa di vita e migliorare la qualità della vita dei bambini affetti da questa patologia, i pazienti con sindrome di Hunter grave muoiono prima di raggiungere i 15 anni. E in assenza di sintomi mentali, questi pazienti con gravi disabilità possono vivere il doppio del tempo.