Sindrome da tumore endocrino multiplo

Il termine "sindrome da tumore endocrino multiplo" (MES) comprende malattie in cui tumori di origine neuroectodermica (adenomi o carcinomi) e/o iperplasie (diffuse, nodulari) vengono rilevati in più di due organi endocrini.

Le cause della sindrome da tumore endocrino multiplo.

La maggior parte dei casi di sindromi tumorali endocrine multiple si verifica in famiglie con espressione autosomica dominante di determinati geni, per questo vengono anche chiamate sindromi tumorali endocrine multiple familiari (FMETS).

La prima ipotesi sul coinvolgimento di molti organi endocrini nella sindrome fu avanzata da H. Erdheim nel 1904. Descrisse un paziente con un adenoma ipofisario e iperplasia delle paratiroidi. Successivamente, furono descritte varie combinazioni di tumori delle ghiandole endocrine.

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Sintomi della sindrome da tumore endocrino multiplo.

Attualmente si conoscono 3 tipi principali di SSMEO: I, IIa e IIb, III.

I principali sintomi clinici della sindrome tumorale endocrina multipla

Io (sindrome di Wermer)	II		III
	IIa (sindrome di Sipple)	IIb
Tumori delle ghiandole paratiroidee (solitari, raramente multipli) o iperplasia di tutte le ghiandole Tumori delle isole pancreatiche (insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, VIPoma, ecc.) Tumori (somatotropinoma, prolattinoma, corticotropinoma, ecc.)	Carcinoma midollare della tiroide Feocromocitoma Iperparatiroidismo (50% dei casi)	Carcinoma midollare della tiroide Feocromocitoma Iperparatiroidismo (raro) Neuromi delle mucose Patologia muscolo-scheletrica Neuropatia	Iperparatiroidismo Feocromocitoma Carcinoide del duodeno

Sindrome tumorale endocrina multipla di tipo I

Questo gruppo di patologie comprende principalmente pazienti con la forma familiare di iperparatiroidismo. Questa sindrome è caratterizzata da iperplasia di tutte le paratiroidi in combinazione con un tumore del pancreas e/o dell'ipofisi, che può secernere gastrina, insulina, glucagone, VIP, PRL, STH, ACTH in eccesso, causando lo sviluppo delle corrispondenti manifestazioni cliniche. Lipomi e carcinomi multipli possono essere associati alla sindrome dei tumori endocrini multipli di tipo I. L'iperparatiroidismo è l'endocrinopatia più espressa nella sindrome dei tumori endocrini multipli di tipo I e si osserva in oltre il 95% dei pazienti. Meno comuni sono i gastrinomi (37%) e i prolattinomi (23%). Ancora meno comuni, nel 5% dei casi, sono l'insulinoma, il somatotropinoma, il tumore ipofisario secernente ACTH, i VIPomi, i carcinoidi, ecc.

Una caratteristica dell'iperparatiroidismo nella sindrome tumorale endocrina multipla di tipo I è la sua rapida recidiva dopo la resezione iniziale delle paratiroidi. L'iperparatiroidismo è spesso la prima manifestazione della sindrome. Il riscontro di iperplasia delle paratiroidi nei pazienti è motivo di screening per identificare altri disturbi neuroendocrini (rilevamento di patologie del pancreas endocrino e dell'ipofisi). In questa sindrome, l'iperparatiroidismo da solo raramente si manifesta prima dei 15 anni. L'iperplasia delle paratiroidi è di origine umorale, poiché negli ultimi anni è stato dimostrato che il plasma di questi pazienti contiene un fattore che stimola la crescita delle cellule paratiroidee in vitro. È stato inoltre riscontrato che la sua attività mitogenica è, in media, superiore del 2500% a quella del plasma di persone sane e di gran lunga superiore a quella dei pazienti con casi sporadici di iperparatiroidismo da solo. Si è scoperto che questo fattore è correlato alle cause principali della crescita dei fibroblasti ed è apparentemente coinvolto anche nell'iperplasia delle cellule epiteliali delle paratiroidi e, probabilmente, nella formazione di tumori nel pancreas e nell'ipofisi.

La patologia pancreatica nella sindrome tumorale endocrina multipla di tipo I consiste nella proliferazione multifocale delle cellule neuroendocrine delle isole di Langerhans e dei loro precursori duttali. In circa il % dei casi, le cellule beta con iperproduzione di insulina e sviluppo di ipoglicemia sono principalmente coinvolte nel processo patologico. Gli insulomi possono essere multipli e secernere non solo insulina, ma anche glucagone, somatostatina, polipeptide pancreatico (II), ecc. Quando altre cellule neuroendocrine delle isole di Langerhans sono coinvolte nel processo patologico, le manifestazioni cliniche sono varie e dipendono dal tipo di ormone eutopico o ectopico prodotto dalle cellule neoplastiche. Quando si forma un eccesso di gastrina, si sviluppano ulcere peptiche dello stomaco (sindrome di Zollinger-Ellison), quando c'è un eccesso di VIP - diarrea acquosa (sindrome di Werner-Morrison) e quando c'è un eccesso di glucagone - sindrome del glucagonoma. Sono noti casi di formazione ectopica di STH-RH da parte di questi tumori, che porta allo sviluppo del quadro clinico dell'acromegalia. In questi pazienti, il test per l'STH-RH è negativo: l'STH-RH somministrato o il suo analogo non influenza i livelli di STH nel sangue, il che rappresenta un affidabile criterio diagnostico differenziale che consente di differenziare la formazione ectopica di STH-RH.

In 1/3 dei pazienti con sindrome tumorale endocrina multipla di tipo I si sviluppano danni all'ipofisi (alterazioni iperplastiche o adenomi). In questo caso possono manifestarsi anche segni clinici di insufficienza ipofisaria o sindromi causate dall'eccesso di vari ormoni ipofisari.

Per identificare le famiglie con sindrome tumorale endocrina multipla di tipo I, viene eseguito uno screening annuale dei suoi membri, che include la determinazione dei livelli sierici di calcio e dell'ormone paratiroideo nel sangue per la diagnosi precoce del danno alle paratiroidi. È necessario eseguire il dosaggio radioimmunologico della gastrina e di altri ormoni pancreatici nel sangue per la diagnosi precoce del danno all'apparato delle isole pancreatiche. Per la diagnosi precoce del danno all'adenoipofisi, è consigliabile determinare i livelli di prolattina (PRL) e di altri ormoni ipofisari, nonché eseguire un esame radiografico della sella turcica.

Sindrome tumorale endocrina multipla tipo IIa

È caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperplasia o tumori delle ghiandole paratiroidee nei pazienti. La combinazione di carcinoma midollare della tiroide con feocromocitoma è stata descritta per la prima volta in dettaglio da Sipple (1961), quindi questa variante della sindrome dei tumori endocrini multipli è chiamata sindrome di Sipple. È anch'essa ereditata con modalità autosomica dominante ad alta penetranza, ma con espressione variabile. La mutazione nella maggior parte dei casi di sindrome dei tumori endocrini multipli di tipo IIa e IIb è ridotta a una delezione del braccio corto del cromosoma 20.

L'iperparatiroidismo si riscontra in una percentuale significativa di pazienti (circa il 50% dei casi) ed è spesso il primo sintomo clinico della malattia. L'iperplasia delle paratiroidi viene talvolta rilevata anche in assenza di segni clinici di disfunzione, durante l'intervento chirurgico per carcinoma midollare della tiroide. L'ipercalcemia grave in questi pazienti è rara e, come nella sindrome tumorale endocrina multipla di tipo I, è accompagnata dalla formazione di calcoli renali.

Carcinoma midollare della tiroide di origine a cellule C, spesso accompagnato o preceduto da iperplasia delle cellule C. Questo tumore produce amiloide e vari polipeptidi. Meno frequentemente, questi tumori secernono serotonina, che causa lo sviluppo della sindrome carcinoide, e ACTH con lo sviluppo della sindrome di Itsenko-Cushing. La diarrea causata dalla secrezione di VIP da parte del tumore si verifica nel 32% dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide. I carcinomi midollari della tiroide sono tumori maligni, per lo più bilaterali (a differenza dei casi sporadici), che spesso metastatizzano ai linfonodi cervicali e mediastinici, ai polmoni e al fegato. I marcatori tumorali tipici sono calcitonina e istaminasi. Livelli elevati di calcitonina, antigene carcinoembrionario (CEA), istaminasi, ecc. vengono riscontrati nel sangue dei pazienti.

Per diagnosticare il carcinoma midollare della tiroide, si determina il livello di calcio nel sangue in condizioni basali e in condizioni di test con pentagastrina e somministrazione endovenosa di calcio. Questi composti stimolano il rilascio di calcitonina e consentono la diagnosi di iperplasia delle cellule C e CMT. Il test più informativo è quello con pentagastrina (alla dose di 0,5 mcg/kg in 5-10 ml di soluzione fisiologica), somministrata per via endovenosa per 60 secondi. Il sangue per l'esame viene prelevato prima del test al 2°, 5°, 10°, 15°, 20° e 30° minuto dall'inizio dell'iniezione.

Carico di calcio: cloruro di calcio in 50 ml di soluzione fisiologica fino a una concentrazione finale di 3 mg/kg di peso corporeo mediante iniezione endovenosa lenta in 10 minuti. Il sangue viene prelevato prima, al termine dell'iniezione e dopo 5, 10 e 20 minuti per determinare i livelli di calcitonina. Il carcinoma midollare della tiroide appare solitamente alla scintigrafia come un nodulo freddo o una lesione. Come i feocromocitomi, i carcinomi midollari della tiroide possono talvolta assorbire ^131-1 -metiliodobenzilguanidina, il che, da un lato, indica la loro capacità di produrre catecolamine e, dall'altro, indica che questo farmaco può essere utilizzato a scopo diagnostico e terapeutico in tali varianti di carcinoma midollare della tiroide. Il trattamento dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide è chirurgico. È indicata la tiroidectomia totale con asportazione dei linfonodi regionali.

I feocromocitomi nella sindrome tumorale endocrina multipla di tipo IIa sono spesso (nel 70% dei pazienti) multipli e bilaterali. Anche nel caso di tumori monolaterali, la ghiandola surrenale controlaterale presenta spesso iperplasia delle cellule midollari, che a sua volta è la fonte del tumore o dei tumori. I feocromocitomi vengono rilevati nelle famiglie con sindrome tumorale endocrina multipla di tipo II in circa il 50% dei casi e nel 40% delle famiglie con carcinoma midollare della tiroide. I feocromocitomi secernono principalmente adrenalina, a differenza dei casi sporadici, in cui il principale ormone prodotto dal tumore è la noradrenalina. I feocromocitomi surrenalici bilaterali possono essere associati al paraganglioma dell'organo di Zuckerkandl. Una percentuale significativa di feocromocitomi nella sindrome tumorale endocrina multipla di tipo IIa è benigna. Le loro manifestazioni cliniche variano notevolmente e nella maggior parte dei casi non consentono una diagnosi rapida. La maggior parte dei pazienti non presenta parossismi classici associati a crisi ipertensive. Molti lamentano rapido affaticamento, attacchi di tachicardia e sudorazione. A scopo diagnostico, vengono utilizzati metodi generalmente accettati per determinare il livello di catecolamine nel sangue e nelle urine mediante la misurazione del rapporto adrenalina/noradrenalina, nonché test provocativi con inibizione (clonidina) e stimolazione (istamina e pentolamina) del rilascio di catecolamine. Tuttavia, per evitare gravi complicazioni, questi ultimi non sono ampiamente utilizzati. Inoltre, la clonidina ha un utilizzo limitato per la rilevazione dei feocromocitomi nella sindrome tumorale endocrina multipla di tipo II, poiché questi tumori, a differenza dei casi sporadici, producono prevalentemente adrenalina, non noradrenalina, la cui secrezione è principalmente inibita dalla clonidina. Viene utilizzato anche un semplice test da sforzo non invasivo, che può essere utilizzato in pazienti di qualsiasi età e condizione fisica. Viene eseguito utilizzando un esercizio submassimale su un cicloergometro elettrico, che viene gradualmente aumentato fino a quando il paziente non inizia ad avvertire fastidio e lieve affaticamento. A questo punto vengono misurati la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna e l'ECG. Il sangue per lo studio viene prelevato prima dell'inizio del test dopo una leggera colazione attraverso un catetere venoso, dopo 30 minuti di riposo e subito dopo aver terminato il lavoro in posizione supina. Nei pazienti con feocromocitoma, l'aumento dei livelli di adrenalina è statisticamente significativamente superiore rispetto agli individui senza feocromocitoma. Lo stesso vale per il rapporto adrenalina- dopamina. La tomografia computerizzata consente di rilevare feocromocitoma con un diametro superiore a 1 cm e ^{la 131-1} -metiliodobenzilguanidina consente di determinare metastasi di feocromocitoma. Il trattamento è chirurgico, solitamente con surrenectomia bilaterale.

Lo screening per la sindrome tumorale endocrina multipla di tipo II comprende tre componenti: anamnesi (storia della vita dettagliata su 2-3 generazioni); esame del paziente, inclusa l'identificazione dei segni della presenza di tumori della tiroide, tessuto cromaffine, ecc.; manifestazioni della sindrome nelle sue diverse varianti; esame di laboratorio del paziente e dei suoi parenti più prossimi.

Sindrome tumorale endocrina multipla di tipo IIb

In termini di sintomi clinici, la sindrome è simile alla sindrome tumorale endocrina multipla di tipo IIa, ma è geneticamente diversa. Si manifesta in individui più giovani, con le paratiroidi raramente colpite. I pazienti presentano solitamente normocalcemia e livelli normali di ormone paratiroideo immunoreattivo (PTH). Tuttavia, il livello di PTH non diminuisce con la somministrazione di calcio per via endovenosa, cosa che non si osserva nei pazienti con sindrome tumorale endocrina multipla di tipo II.

La principale differenza con la sindrome dei tumori endocrini multipli di tipo IIb è la presenza di neuromi multipli delle mucose del cavo orale, delle labbra e delle palpebre, spesso rilevati già durante l'infanzia. Sono particolarmente evidenti sulla punta e sulla superficie laterale della lingua, sotto forma di noduli multipli fino a 1 cm di diametro. I neuromi si formano quasi lungo l'intero tratto gastrointestinale, fino all'ano. Molti pazienti con questa sindrome presentano un aspetto simil-marfan e altre manifestazioni scheletriche e muscolari: piede equino, scivolamento della testa del femore, cifosi, scoliosi, deformazione della parte anteriore del torace. Tutte queste alterazioni fenotipiche conferiscono ai pazienti un aspetto caratteristico. La prognosi per questa sindrome è peggiore rispetto alla sindrome dei tumori endocrini multipli di tipo IIa, a causa della natura aggressiva della crescita tumorale. Nei pazienti con sindrome dei tumori endocrini multipli di tipo IIb, le manifestazioni cliniche associate alla presenza di carcinoma midollare della tiroide sono spesso evidenti. Quest'ultimo, in questi casi, rappresenta la causa più comune di morte dei pazienti.

Esiste un punto di vista secondo cui esiste anche una sindrome di tipo III di tumori endocrini multipli, che comprende diverse patologie: feocromocitoma, malattia di Recklinghausen e carcinoide del duodeno. Esistono anche dati su sindromi miste di tumori endocrini multipli. In queste sindromi, una componente specifica di uno dei tipi distinti di sindrome di tumori endocrini multipli si combina con elementi di un altro. Pertanto, esistono famiglie in cui un tumore insulare del pancreas si combina con un feocromocitoma originante dalla midollare del surrene, e in questi casi la malattia è ereditata secondo il modello autosomico dominante. Gli adenomi ipofisari possono essere associati a paragangliomi. In alcuni di questi pazienti, anche le paratiroidi sono coinvolte nel processo patologico. In questi casi, viene rilevata ipercalcemia. Gli adenomi ipofisari possono anche essere associati ad altre varianti di sindromi tumorali endocrine multiple di tipo IIa e IIb.

La combinazione di diverse sindromi di tumori endocrini multipli supporta la teoria dell'esistenza di un'unica cellula progenitrice per tutte le cellule del sistema APUD, sebbene sia possibile che durante la crescita maligna si verifichi una dedifferenziazione delle cellule, durante la quale le cellule tumorali iniziano a produrre vari polipeptidi.

Previsione

L'individuazione tempestiva dei soggetti affetti da sindromi tumorali endocrine multiple nelle loro diverse manifestazioni e un adeguato trattamento chirurgico migliorano la prognosi della malattia e prolungano la vita dei pazienti.

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