Sindrome di Tourette - Trattamento

Innanzitutto, il medico deve decidere se il trattamento della sindrome di Tourette sia indicato per la gravità dei sintomi. Gli studi farmacologici per la sindrome di Tourette sono complicati dal decorso a onde con esacerbazioni e remissioni, che non si verificano necessariamente sotto l'effetto di farmaci. Le fluttuazioni a breve termine della gravità dei sintomi non richiedono necessariamente modifiche immediate al trattamento della sindrome di Tourette. L'obiettivo generale del trattamento è quello di alleviare parzialmente i sintomi: la completa soppressione dei tic con i farmaci è improbabile ed è associata alla comparsa di effetti collaterali.

Sono necessari programmi educativi speciali per il paziente, la sua famiglia e il personale scolastico per promuovere la comprensione della malattia e lo sviluppo della tolleranza ai sintomi. I disturbi comorbidi possono essere la causa principale di disagio e di difficoltà di adattamento sociale. Un trattamento adeguato di ADHD, DOC, ansia e depressione comorbidi a volte riduce la gravità dei tic, probabilmente grazie al miglioramento dello stato psicologico del paziente e alla riduzione dello stress.

Neurolettici e altri agenti antidopaminergici

Per quasi tre decenni, gli antagonisti del recettore della dopamina D2 come l'aloperidolo e la pimozide sono stati il cardine del trattamento della sindrome di Tourette. In circa il 70% dei pazienti, questi farmaci producono inizialmente una soppressione dei tic clinicamente significativa. Tuttavia, il follow-up a lungo termine mostra che solo una minoranza mantiene un miglioramento duraturo. Per molti anni, l'aloperidolo è stato il trattamento di scelta per la sindrome di Tourette, in parte perché era il farmaco che si era dimostrato efficace in questa sindrome e anche perché era considerato più sicuro della pimozide.

La sindrome di Tourette viene trattata anche con altri efficaci agenti antidopaminergici, tra cui flufenazina e sulpiride, risperidone e tetrabenazina. Risultati incoraggianti sono stati ottenuti in studi aperti con flufenazina, un neurolettico fenotiazinico. Anche la sulitride, un antagonista selettivo del recettore della dopamina D2 strutturalmente correlato alla metoclopramide, è stata segnalata come efficace nei tic. Tuttavia, gli effetti collaterali associati all'aumentata produzione di prolattina possono diventare un problema significativo durante l'uso del farmaco. Risultati ambigui sono stati ottenuti nel trattamento di bambini e adolescenti con sindrome di Tourette con tiapride, strutturalmente correlata alla sulpiride. La tetrabenazina, che depleta le riserve presinaptiche di monoamine, è risultata moderatamente efficace nella sindrome di Tourette in uno studio aperto. Tuttavia, sono stati osservati effetti collaterali significativi con il suo utilizzo: parkinsonismo nel 28,5% dei casi e depressione nel 15% dei casi.

Recentemente, una nuova generazione di neurolettici è stata introdotta nella pratica clinica per il trattamento delle malattie mentali. Questo gruppo comprende clozapina, risperidone, olanzapina, quetiapina e ziprasidone. Il trattamento della sindrome di Tourette con clozapina si è dimostrato inefficace, ma sono stati ottenuti risultati incoraggianti in diversi studi aperti con risperidone. L'affinità del risperidone per i recettori della dopamina D2 è circa 50 volte superiore a quella della clozapina. L'incidenza di effetti collaterali extrapiramidali e discinesia tardiva con risperidone è inferiore rispetto ai neurolettici tipici. Tuttavia, non è stato condotto uno studio comparativo sull'efficacia del risperidone e di altri neurolettici. Pertanto, attualmente, il principale vantaggio del risperidone è la sua migliore tollerabilità e la maggiore sicurezza.

Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato l'efficacia di olanzapina isiprasidone nella sindrome di Tourette. Attualmente non esistono studi sull'efficacia della quetiapina nella sindrome di Tourette, sebbene alcuni medici ne abbiano riportato l'efficacia. Tuttavia, il ruolo complessivo di questi antipsicotici atipici nel trattamento della sindrome di Tourette rimane poco chiaro.

Meccanismo d'azione

Sebbene gli antipsicotici abbiano effetti complessi su molti tipi di recettori appartenenti a diversi sistemi neurotrasmettitoriali, il loro meccanismo d'azione primario nella sindrome di Tourette è probabilmente correlato al blocco dei recettori della dopamina D2 nel cervello. Questa capacità è intrinseca a tutti gli antipsicotici che sopprimono i tic. Anche pimozide e flufenazina bloccano i canali del calcio: questo potrebbe essere il motivo delle alterazioni ECG osservate con il trattamento con questi farmaci. Il risperidone ha un'affinità due volte inferiore per i recettori della dopamina D2, ma è 500 volte più potente nel bloccare i recettori della serotonina 5-HT2 rispetto all'aloperidolo. La tetrabenazina riduce le riserve di dopamina nelle vescicole presinaptiche.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali spesso limitano il potenziale terapeutico dei neurolettici e sono la ragione della scarsa compliance del paziente e dell'interruzione del trattamento. Effetti collaterali come affaticamento, ottusità intellettiva e perdita di memoria possono essere la causa di scarse prestazioni e scarsi risultati scolastici. L'aumento di peso aumenta l'insoddisfazione del paziente per il proprio aspetto (oltre ai problemi causati dalla malattia stessa). Recentemente è stata segnalata disfunzione epatica in giovani uomini che assumevano risperidone, sviluppatasi a seguito dell'insorgenza di sovrappeso. L'esame ecografico ha rivelato segni di steatosi epatica. Gli effetti collaterali extrapiramidali sono apparentemente correlati al blocco dei recettori della dopamina D2 nel nucleo caudato e nella substantia nigra e includono acatiea, parkinsonismo e distonia muscolare. Negli studi sugli adulti, gli effetti collaterali extrapiramidali sono stati osservati relativamente raramente, mentre nei bambini è stato riscontrato un aumento del rischio di distopia. La secrezione di prolattina è sotto il controllo tonico inibitorio del sistema dopaminergico ed è potenziata dall'assunzione di bloccanti dei recettori della dopamina. Livelli elevati di prolattina possono causare gonfiore mammario, galattorrea, amenorrea e disfunzione sessuale. I livelli di prolattina possono essere un utile indicatore per la terapia con pimozide: consentono di limitare tempestivamente la dose del farmaco e di prevenire gli effetti collaterali extrapiramidali. Quando si assumono neurolettici per più di un anno, la discinesia tardiva si sviluppa nel 10-20% dei pazienti. Il rischio è maggiore nei bambini, nelle donne anziane, negli afroamericani e nei pazienti con disturbi affettivi. La discinesia tardiva può essere difficile da riconoscere sullo sfondo dei tic. Sono stati descritti casi di fobia scolastica nei bambini dopo l'inizio della terapia con neurolettici. La disforia è un effetto collaterale comune dei neurolettici, ma la vera depressione è un problema significativo solo durante l'assunzione di tetrabenazina. Durante l'assunzione di pimozide, sono state osservate alterazioni dell'ECG (prolungamento dell'intervallo QTc). Ciò ha portato gli esperti a raccomandare un monitoraggio ECG regolare e a limitare la dose giornaliera del farmaco a non più di 10 mg. Inoltre, assumendo pimozide a dosi superiori a 20 mg/die, aumenta il rischio di crisi epilettiche.

Controindicazioni

I neurolettici sono controindicati in caso di morbo di Parkinson, depressione del sistema nervoso centrale e ipersensibilità ai farmaci. L'uso di neurolettici è sconsigliato durante la gravidanza e l'allattamento: in queste circostanze, i farmaci possono essere utilizzati solo per tic molto gravi, quando il beneficio della loro soppressione può superare il rischio per il bambino. La pimozide e, potenzialmente, la flufenazina possono causare disfunzione cardiovascolare a causa del blocco dei canali del calcio. La pimozide è controindicata nella sindrome congenita del QT lungo e nelle aritmie cardiache. Non può essere associata ad antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina, azitromicina, diritromicina) o ad altri farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Effetto tossico

Il sovradosaggio di neurolettici può causare crisi epilettiche, aritmie cardiache e altre condizioni potenzialmente letali. La sindrome neurolettica maligna è rara, ma è grave e può svilupparsi anche con normali dosi terapeutiche di farmaci. Sono inoltre possibili calo della pressione sanguigna, sedazione e gravi complicazioni extrapiramidali come distonia acuta e rigidità. Sono stati segnalati casi di morte improvvisa in pazienti con schizofrenia a seguito dell'assunzione di pimoeide ad alte dosi (80 mg/die).

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Agonisti del recettore alfa2-adrenergico

Clonidina e guanfacina sono utilizzate principalmente come antipertensivi. Tuttavia, la clonidina è utilizzata da diversi anni per il trattamento di tic e ADHD. Molti medici considerano la clonidina il farmaco di prima scelta perché non causa gravi complicazioni neurologiche come sindromi extrapiramidali precoci o discinesia tardiva. Tuttavia, studi controllati con placebo hanno dimostrato che è inefficace o solo parzialmente efficace in alcuni pazienti. La clonidina ha l'effetto maggiore sui tic motori. L'effetto della clonidina è spesso ritardato e non si manifesta prima di 3-6 settimane. Tuttavia, il principale beneficio della clonidina è il miglioramento dei disturbi comportamentali associati come iperattività, maggiore vulnerabilità, disturbi del sonno e aggressività, comuni nei pazienti con sindrome di Tourette e ADHD. Tuttavia, molti pazienti non tollerano la clonidina a causa del suo effetto sedativo e dell'ipotensione ortostatica. Di particolare preoccupazione è la possibilità che si sviluppino gravi sintomi se il farmaco viene interrotto improvvisamente (ad esempio a causa di scarsa compliance del paziente) e recenti segnalazioni di morte improvvisa nei bambini che assumevano clonidina.

Recentemente, è stato dimostrato che il trattamento della sindrome di Tourette e dell'ADHD con guanfacina può essere più efficace e causare meno effetti collaterali rispetto alla clonidina. La capacità della guanfacina di ridurre i disturbi comportamentali associati è stata dimostrata non solo in studi aperti, ma anche in studi controllati con placebo.

Meccanismo d'azione

A basse dosi, la clonidina ha un effetto stimolante sui recettori alfa2-adrenergici presinaptici, che funzionano come autorecettori. A dosi più elevate, stimola anche i recettori postsinaptici. Il meccanismo d'azione del farmaco è associato alla capacità di inibire il rilascio di noradrenalina. Oltre all'effetto sul sistema noradrenergico, ha probabilmente un effetto indiretto sull'attività dei sistemi dopaminergici, come dimostrato da studi sui livelli di acido omovanillico - HMA.

Effetti collaterali

I principali effetti avversi della clonidina sono sonnolenza, vertigini, bradicardia, stitichezza, secchezza delle fauci e aumento di peso. Irritabilità e disforia a volte si sviluppano nei bambini subito dopo l'inizio del trattamento. Sono stati segnalati casi di comparsa o peggioramento di depressione. L'interruzione improvvisa della clonidina può causare un aumento di rimbalzo della pressione arteriosa, tachicardia, agitazione psicomotoria, dolori muscolari, aumento della sudorazione e della salivazione e, eventualmente, uno stato simil-maniacale. Sono stati descritti casi di un forte aumento dei tic dopo l'interruzione della clonidina, persistenti a lungo nonostante la reintroduzione della clonidina. Sono stati segnalati alcuni casi di morte improvvisa nei bambini durante o dopo l'uso di clonidina. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, altri fattori potrebbero aver contribuito al decesso e il ruolo della clonidina rimane poco chiaro.

Controindicazioni

La clonidina deve essere evitata nei pazienti con miocardiopatia o valvulopatia (in particolare con restrizione della gittata ventricolare sinistra), sincope e bradicardia. La malattia renale (a causa dell'aumentato rischio di malattie cardiovascolari) è una controindicazione relativa. È necessario un attento esame per i disturbi cardiovascolari prima del trattamento e si raccomanda il monitoraggio regolare di polso, pressione arteriosa ed ECG durante il trattamento.

Effetto tossico

Gravi effetti collaterali possono verificarsi in caso di sospensione improvvisa o sovradosaggio di clonidina. I bambini possono essere particolarmente a rischio in queste situazioni. La sindrome da astinenza si verifica spesso quando i genitori non comprendono l'importanza di seguire scrupolosamente le istruzioni del medico e il bambino salta diverse dosi del farmaco. Il sovradosaggio può verificarsi quando le compresse di clonidina vengono confuse con compresse di un altro farmaco, come il metilfenidato, con conseguente assunzione di tre compresse da parte del bambino anziché di una. Anche dosi minime di clonidina (ad esempio 0,1 mg) possono avere un effetto tossico nei bambini. I sintomi del sovradosaggio includono bradicardia, depressione del sistema nervoso centrale, ipertensione alternata a ipotensione, depressione respiratoria e ipotermia.

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Trattamento della sindrome di Tourette con altri farmaci

Sebbene gli antidepressivi triciclici riducano solo leggermente i tic, sono utili nel trattamento di pazienti con tic lievi che soffrono anche di enuresi notturna, depressione o ansia. Gli antidepressivi triciclici sono raccomandati anche quando i tic sono accompagnati da enuresi notturna o disturbi del sonno. Il loro uso può causare tachicardia e alterazioni dell'ECG (allungamento degli intervalli QRS, PR e QTc) con un potenziale rischio di cardiotossicità. Pertanto, è necessario un monitoraggio regolare dell'ECG, dei livelli plasmatici del farmaco e dei parametri vitali. Deve essere inoltre considerata la possibilità di interazioni tra antidepressivi triciclici e altri farmaci. Sono stati segnalati sette casi di morte improvvisa, possibilmente associati all'uso di desipramina e imipramina. Anche la selegilina può essere utile nella combinazione di tic e enuresi notturna.

Studi aperti hanno dimostrato che la nicotina può potenziare l'effetto dei neurolettici sui tic motori e vocali nella sindrome di Tourette. Gli scienziati hanno notato una significativa riduzione della gravità dei tic dopo 24 ore di utilizzo di un cerotto alla nicotina. Il miglioramento è durato in media 11 giorni (se il trattamento della sindrome di Tourette non è stato interrotto). In altri studi aperti, risultati simili sono stati ottenuti utilizzando un cerotto alla nicotina come monoterapia per la sindrome di Tourette. È noto che la nicotina influenza molti sistemi neurotrasmettitoriali. Stimolando i recettori nicotinici dell'acetilcolina, aumenta il rilascio di beta-endorfina, dopamina, serotonina, noradrenalina, acetilcolina e corticosteroidi. Tuttavia, il meccanismo con cui la nicotina potenzia l'effetto dei neurolettici nella sindrome di Tourette rimane poco chiaro. L'effetto potenziante della nicotina può essere bloccato dall'antagonista del recettore nicotinico mecamilamina.

Il trattamento della sindrome di Tourette con benzodiazepine è più efficace con il clonazepam. Il clonazepam può essere utilizzato:

1. come monoterapia per sopprimere i tic, soprattutto quelli motori;
2. per il trattamento dei disturbi d'ansia concomitanti, compresi gli attacchi di panico;
3. come mezzo per potenziare l'effetto dei neurolettici.

Diversi altri farmaci hanno dimostrato di avere effetti benefici nella sindrome di Tourette in studi aperti: naloxone, antiandrogeni, calcioantagonisti, litio e carbamazepina. Il baclofene e l'agonista del recettore della dopamina pergolide hanno dimostrato di essere moderatamente efficaci in studi in doppio cieco controllati con placebo. Le iniezioni di tossina botulinica sono state utilizzate per trattare alcuni casi di coprolalia grave.