Sindrome di Tourette - Cosa succede?

Patogenesi della sindrome di Tourette

Genetica

Si ritiene che la sindrome di Tourette sia ereditata come un disturbo monogenico autosomico dominante con penetranza elevata (ma non completa) ed espressività variabile del gene patologico, che si esprime nello sviluppo non solo della sindrome di Tourette, ma anche, probabilmente, del DOC, dei tic cronici (XT) e dei tic transitori (TT). L'analisi genetica mostra che XT (e forse TT) potrebbero essere una manifestazione dello stesso difetto genetico della sindrome di Tourette. Uno studio sui gemelli ha dimostrato che il tasso di concordanza è più alto nelle coppie monozigote (77-100% per tutte le varianti di tic) rispetto alle coppie dizigote (23%). Allo stesso tempo, si osserva una significativa discordanza nella gravità dei tic nei gemelli identici. È attualmente in corso un'analisi di linkage genetico per identificare la localizzazione cromosomica del possibile gene della sindrome di Tourette.

Disfunzione dei gangli della base

Si ritiene che i gangli della base siano principalmente coinvolti nel processo patologico della sindrome di Tourette. Disturbi del movimento come il morbo di Parkinson e la corea di Huntington sono associati a disfunzioni dei gangli della base. Dati provenienti da studi di neuroimaging si stanno accumulando e indicano la presenza di alterazioni strutturali o funzionali nei gangli della base nei pazienti con sindrome di Tourette. Ad esempio, il volume dei gangli della base (in particolare il nucleo lentiforme, che regola il movimento) sul lato sinistro nei pazienti con sindrome di Tourette era leggermente inferiore rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, in molti pazienti con sindrome di Tourette, l'asimmetria dei gangli della base normalmente rilevata è assente o invertita. Un altro studio ha rilevato una significativa diminuzione dell'attività nei gangli della base sul lato destro in 5 pazienti su 6 con sindrome di Tourette, ma in nessuno dei controlli sani. Uno studio su 50 pazienti con sindrome di Tourette ha rivelato ipoperfusione nel nucleo caudato sinistro, nel cingolato anteriore e nella corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra.

In uno studio quantitativo di risonanza magnetica (RM) su coppie monozigotiche discordanti per gravità dei tic, i gemelli con malattia più grave presentavano una riduzione relativa del volume del nucleo caudato destro e del ventricolo laterale sinistro. È stata inoltre accertata l'assenza della normale asimmetria dei ventricoli laterali. Il volume di altre strutture cerebrali e il grado della loro asimmetria non differivano tra le coppie di gemelli, ma tutti i gemelli concordanti per la manualità erano privi di una normale asimmetria dei nuclei caudati. In uno studio su coppie monozigotiche discordanti per gravità della sindrome di Tourette, il livello di legame del radiofarmaco iodobenamide, che blocca i recettori della dopamina D2, nel nucleo caudato dei gemelli con sintomi più gravi era significativamente più elevato rispetto ai gemelli con sintomi lievi. Ciò ci ha permesso di suggerire che la gravità dei tic dipenda dall'ipersensibilità dei recettori della dopamina D2. D'altro canto, studi simili condotti su gemelli indicano l'importanza dei fattori ambientali che influenzano l'espressione fenotipica della sindrome di Tourette.

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Ipotesi neurochimiche

Il ruolo della disfunzione dopaminergica nella patogenesi della sindrome di Tourette è supportato dall'alleviamento dei sintomi sotto l'influenza di bloccanti dei recettori della dopamina e dal loro potenziamento sotto l'influenza di sostanze che potenziano l'attività dei sistemi monoaminergici centrali (L-DOPA, psicostimolanti). Studi autoptici indicano un aumento del numero di neuroni dopaminergici stessi o di zone presinaptiche di ricaptazione della dopamina nel nucleo caudato e nel putamen. Questi risultati sono supportati da uno studio che ha rivelato un aumento del 37% nell'accumulo di un ligando che si lega specificamente al trasportatore presinaptico della dopamina nello striato. Un altro risultato che conferma il coinvolgimento dei sistemi dopaminergici è una diminuzione del livello di acido omovanillico nel liquido cerebrospinale, che potrebbe riflettere una riduzione della circolazione della dopamina nel SNC.

Una possibile disfunzione dei sistemi noradrenergici è suggerita dall'effetto terapeutico degli agonisti dei recettori α2-adrenergici e da altri studi neurochimici. Bambini e adulti con sindrome di Tourette presentano una curva di secrezione dell'ormone della crescita appiattita in risposta alla clonidina. I pazienti con sindrome di Tourette presentano anche livelli di NA e del suo principale metabolita, il 3-metossi-4-idrossifenilglicole (MHPG), aumentati nel liquido cerebrospinale rispetto a quelli dei gruppi di controllo e dei pazienti con DOC. Inoltre, i livelli plasmatici di ormone adrenocorticotropo (ACTH) prima e dopo la puntura lombare e l'escrezione urinaria di NA nei pazienti con sindrome di Tourette erano superiori alla norma. I livelli di NA urinaria erano correlati con i punteggi di gravità dei tic.

Gli scienziati hanno rilevato concentrazioni significativamente più elevate di fattore di rilascio della corticotropina (CRF) nel liquido cerebrospinale di pazienti con sindrome di Tourette, rispetto alla norma e a indicatori simili nei pazienti con DOC. L'interazione tra CRF e NA nello sviluppo di una risposta allo stress potrebbe spiegare l'aumento dei tic associati ad ansia e stress.

Il coinvolgimento del sistema oppioide nella patogenesi della sindrome di Tourette è possibile attraverso il danno alle proiezioni oppioidi endogene dallo striato al pallido e alla substantia nigra. Questa opinione è supportata da dati che indicano l'espressione della dinorfina (un oppioide endogeno) da parte dei neuroni di proiezione GAM-ergici dello striato, nonché dalla possibilità di induzione del gene della prodinorfina attraverso i recettori dopaminergici D1-simili. D'altra parte, il gene che codifica per la preproencefalina è sotto l'influenza inibitoria tonica dei recettori dopaminergici D1. Alterazioni del contenuto di dinorfina sono state osservate nei pazienti con sindrome di Tourette. Anche altri sistemi neurotrasmettitoriali sono coinvolti nella patogenesi della sindrome di Tourette: vie serotoninergiche, colinergiche, eccitatorie e inibitorie con mediatori aminoacidici.

Fattori esogeni

Uno studio su gemelli monozigoti discordanti per la gravità dei sintomi della sindrome di Tourette ha mostrato che il gemello con sintomi più gravi aveva un peso alla nascita inferiore rispetto al gemello con sintomi più lievi. Anche altri fattori esogeni, in particolare quelli che agiscono nel periodo perinatale (tra cui sostanze tossiche, farmaci assunti dalla madre, stress materno), così come surriscaldamento, cocaina, psicostimolanti o steroidi anabolizzanti, possono influenzare l'espressione fenotipica della sindrome di Tourette. Anche le infezioni, in particolare quelle da streptococco beta-emolitico di gruppo A, possono svolgere un ruolo.

Alcuni scienziati ritengono che il disturbo neuropsichiatrico autoimmune possa essere un'espressione parziale della corea di Sydenham, che si manifesta esternamente come sindrome di Tourette. Le caratteristiche di questo disturbo includono: esordio improvviso della malattia con sviluppo di sintomi DOC, movimenti eccessivi e/o iperattività, un decorso ondulatorio con alternanza di esacerbazioni e remissioni, la presenza di segni anamnestici o clinici di una recente infezione streptococcica delle vie respiratorie superiori. Durante la fase acuta, l'esame neurologico può rivelare ipotonia muscolare, disartria e movimenti coreiformi. Le osservazioni hanno rivelato un aumento del livello di anticorpi antineuronali contro il nucleo caudato nei pazienti con sindrome di Tourette, il che è coerente con la scoperta di Husby di un aumento del livello di anticorpi antineuronali nella corea di Sydenham. Studi recenti hanno dimostrato che alcuni pazienti con DOC e tic iniziati nell'infanzia presentano un marcatore delle cellule B precedentemente riscontrato nei reumatismi.

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