Sindrome da iperimmunoglobulinaemia M

La sindrome da iper-IgM (HIGM) è un gruppo di immunodeficienze primarie caratterizzate da concentrazioni sieriche di immunoglobuline M normali o elevate e da una marcata diminuzione o completa assenza di immunoglobuline di altre classi (G, A, E). La sindrome da iper-IgM è un'immunodeficienza rara, con una frequenza nella popolazione non superiore a 1 caso ogni 100.000 neonati.

Storia della malattia

Le prime descrizioni di questa sindrome apparvero nel 1961, quando F. Rosen et al. pubblicarono un caso clinico di infezioni purulente ricorrenti in due fratelli, e successivamente P. Burtin presentò un altro caso clinico di un paziente maschio simile. Tutti i pazienti presentavano bassi livelli di IgG in concomitanza con un aumento di IgM. A causa della dissociazione tra IgM normali o aumentate e IgG ridotte o non rilevabili, questa sindrome fu definita "disgammaglobulinemia".

Nel 1974, durante una riunione del gruppo di lavoro dell'Organizzazione Mondiale della Sanità sulle immunodeficienze, questa malattia fu denominata immunodeficienza con elevati livelli di IgM o sindrome da iper-IgM (HIGM). Per oltre dieci anni, la natura del difetto cellulare di questa malattia è rimasta poco chiara. Si presumeva che la causa fosse nei linfociti B con un difetto interno nel cambio degli isotipi delle immunoglobuline e l'immunodeficienza fu classificata come umorale. Tuttavia, il difetto nella produzione di anticorpi non poteva spiegare l'elevata sensibilità dei pazienti alle infezioni opportunistiche, il che suggeriva un'alterazione del legame cellulare dell'immunità. Ciò è stato confermato dai risultati di studi che dimostrano che i linfociti B dei pazienti con sindrome da iper-IgM possono differenziarsi in cellule produttrici di IgG quando vengono co-coltivati in vitro con linfociti T allogenici. A contatto con i linfociti T o altre cellule, la stimolazione dei linfociti B tramite il recettore CD40 può attivare la proliferazione o l'apoptosi, a seconda dello stadio di differenziazione delle cellule B. L'espressione di CD40 è ampiamente rappresentata su diverse cellule del sistema immunitario: principalmente su linfociti B, macrofagi, cellule dendritiche e alcune cellule epiteliali ed endoteliali, nonché su cellule tumorali. L'interazione tra CD40 e il suo ligando (CD40L) è necessaria per la differenziazione terminale delle cellule B nei centri terminali dei linfonodi ed è un evento chiave nel cambio degli isotipi delle immunoglobuline. L'alterazione di diverse fasi di questa cascata di segnalazione porta al quadro clinico e di laboratorio della sindrome da iper-IgM.

È ormai noto che la sindrome da iper-IgM è una condizione eterogenea basata su diversi difetti molecolari. Ad oggi, sono stati identificati quattro difetti genetici molecolari che portano allo sviluppo della sindrome da iper-IgM. Tuttavia, sono stati descritti pazienti in cui nessuno dei difetti genetici noti è stato identificato. Inoltre, sono state descritte varianti della sindrome da iper-IgM secondaria associate a rosolia congenita, tumori maligni e all'uso di farmaci antiepilettici.

Secondo la classificazione attuale, solo HIGM1 e HIGM3 sono classificati come immunodeficienze con difetto combinato dei linfociti T e B/

Caratteristiche delle varianti della sindrome iper-IgM

Malattia	Gene	Tipo di eredità	Immunoglobuline sieriche	Immunità cellulare
HIGM1	CD40L	Scuola superiore	IgM elevata o normale, altri livelli sono ridotti	Sofferenza
NUM2	AIUTO	AR	IgG e IgA sono ridotte	Intatto
HIGM3	CD40	AR	Le IgM sono elevate o normali, le altre sono nettamente ridotte	Sofferenza
HI6M4	UNG	AR	IgG e IgA sono ridotte	Intatto
HIGM5?	?	AR sporadica	IgG e IgA sono ridotte	Intatto

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