Sintesi, secrezione e metabolismo degli ormoni tiroidei

Il precursore di T4 _e T3 _è l'amminoacido L-tirosina. L'aggiunta di iodio all'anello fenolico della tirosina determina la formazione di mono- o diiodotirosine. Se un secondo anello fenolico viene aggiunto alla tirosina tramite un legame etereo, si forma la tironina. Uno o due atomi di iodio possono essere legati a ciascuno dei due o entrambi gli anelli fenolici della tironina in posizione meta rispetto al residuo amminoacidico. T4 è la 3,5,3',5'-tetraiodotironina e T3 _è la 3,5,3'-triiodotironina, ovvero contiene un atomo di iodio in meno nell'anello "esterno" (privo di un raggruppamento amminoacidico). Quando un atomo di iodio viene rimosso dall'anello "interno", T4 _viene convertito in 3,3',5'-triiodotironina o in T3 inversa ₍ pT3 ₎. La diiodotironina può esistere in tre forme (3',5'- _T2, 3,5-T2 _o 3,3'- _T2 ). Quando il gruppo amminico viene scisso da T4 _o T3 _, si formano rispettivamente gli acidi tetraiodotiroacetico e triiodotiroacetico. La notevole flessibilità della struttura spaziale della molecola dell'ormone tiroideo, determinata dalla rotazione di entrambi gli anelli tiroinici rispetto alla porzione alanina, gioca un ruolo significativo nell'interazione di questi ormoni con le proteine di legame del plasma sanguigno e i recettori cellulari.

La principale fonte naturale di iodio è il pesce. Il fabbisogno giornaliero minimo di iodio (in termini di ioduro) per l'uomo è di circa 80 mcg, ma in alcune zone in cui il sale iodato viene utilizzato a scopo preventivo, il consumo di ioduro può raggiungere i 500 mcg/giorno. Il contenuto di ioduro è determinato non solo dalla quantità proveniente dal tratto gastrointestinale, ma anche dalla "perdita" dalla tiroide (normalmente circa 100 mcg/giorno), nonché dalla deiodinazione periferica delle iodotironine.

La tiroide ha la capacità di concentrare lo ioduro dal plasma sanguigno. Altri tessuti, come la mucosa gastrica e le ghiandole salivari, hanno una capacità simile. Il processo di trasferimento dello ioduro nell'epitelio follicolare è dipendente dall'energia, saturabile e avviene in concomitanza con il trasporto inverso del sodio da parte della sodio-potassio-adenosina trifosfatasi (ATPasi) di membrana. Il sistema di trasporto dello ioduro non è strettamente specifico e provoca il rilascio di numerosi altri anioni (perclorato, pertecnetato e tiocianato) nella cellula, che sono inibitori competitivi del processo di accumulo di ioduro nella tiroide.

Come già accennato, oltre allo iodio, un componente degli ormoni tiroidei è la tironina, che si forma nelle profondità della molecola proteica, la tireoglobulina. La sua sintesi avviene nei tireociti. La tireoglobulina rappresenta il 75% delle proteine totali contenute e il 50% delle proteine sintetizzate in un dato momento nella tiroide.

Lo ioduro che entra nella cellula viene ossidato e legato covalentemente ai residui di tirosina nella molecola di tireoglobulina. Sia l'ossidazione che la iodazione dei residui di tirosina sono catalizzate dalla perossidasi presente nella cellula. Sebbene la forma attiva di iodio che iodina la proteina non sia nota con precisione, prima che si verifichi tale iodazione (ovvero il processo di organificazione dello iodio) deve formarsi perossido di idrogeno. Con ogni probabilità, è prodotto dalla NADH-citocromo B o dalla NADP-H-citocromo C reduttasi. Sia i residui di tirosina che quelli di monoiodotirosina nella molecola di tireoglobulina subiscono iodazione. Questo processo è influenzato dalla natura degli amminoacidi adiacenti, nonché dalla conformazione terziaria della tireoglobulina. La perossidasi è un complesso enzimatico legato alla membrana il cui gruppo prostetico è formato dall'eme. Il gruppo ematina è assolutamente necessario affinché l'enzima esprima attività.

La iodurazione degli amminoacidi precede la loro condensazione, ovvero la formazione delle strutture tironiniche. Quest'ultima reazione richiede la presenza di ossigeno e può avvenire attraverso la formazione intermedia di un metabolita attivo della iodotirosina, come l'acido piruvico, che si lega poi al residuo di iodotirosile nella tireoglobulina. Indipendentemente dall'esatto meccanismo di condensazione, anche questa reazione è catalizzata dalla perossidasi tiroidea.

Il peso molecolare della tireoglobulina matura è di 660.000 dalton (coefficiente di sedimentazione - 19). Apparentemente, possiede una struttura terziaria unica che facilita la condensazione dei residui di iodotirosile. In effetti, il contenuto di tirosina di questa proteina differisce poco da quello di altre proteine e la iodurazione dei residui di tirosile può verificarsi in qualsiasi di esse. Tuttavia, la reazione di condensazione viene condotta con un'efficienza sufficientemente elevata, probabilmente solo nella tireoglobulina.

Il contenuto di amminoacidi iodati nella tireoglobulina nativa dipende dalla disponibilità di iodio. Normalmente, la tireoglobulina contiene lo 0,5% di iodio sotto forma di 6 residui di monoiodotirosina (MIT), 4 diiodotirosina (DIT), 2 diiodotironina (T4) _e 0,2 diiodotironina (T3) per molecola proteica. La T3 inversa _e le diiodotironine sono presenti in quantità molto ridotte. Tuttavia, in condizioni di carenza di iodio, questi rapporti vengono alterati: i rapporti MIT/DIT e T3 _/ T4 _aumentano, il che è considerato un adattamento attivo dell'ormogenesi nella tiroide alla carenza di iodio, poiché la T3 _ha una maggiore attività metabolica rispetto alla _T4.

L'intero processo di sintesi della tireoglobulina nella cellula follicolare della tiroide è diretto in una sola direzione: dalla membrana basale alla membrana apicale e quindi nello spazio colloidale. La formazione di ormoni tiroidei liberi e il loro ingresso nel sangue presuppone l'esistenza di un processo inverso. Quest'ultimo consiste in diverse fasi. Inizialmente, la tireoglobulina contenuta nel colloide viene catturata dai processi dei microvilli della membrana apicale, formando vescicole di pinocitosi. Esse si spostano nel citoplasma della cellula follicolare, dove vengono chiamate goccioline colloidali. A loro volta, si fondono con i microsomi, formando fagolisosomi, e migrano verso la membrana basale come parte di essi. Durante questo processo, si verifica la proteolisi della tireoglobulina, durante la quale si formano T4 e T3 _{. Quest'ultimadiffonde} dalla cellula follicolare nel sangue. Nella cellula stessa, si verifica anche una deiodinazione parziale di T4 _con formazione di _T3. Anche alcune iodotirosine, lo iodio e una piccola quantità di tireoglobulina entrano nel sangue. Quest'ultima circostanza è di grande importanza per comprendere la patogenesi delle malattie autoimmuni della tiroide, caratterizzate dalla presenza di anticorpi contro la tireoglobulina nel sangue. Contrariamente a quanto si riteneva in precedenza, secondo cui la formazione di tali autoanticorpi fosse associata a danni al tessuto tiroideo e all'ingresso della tireoglobulina nel sangue, è stato ora dimostrato che la tireoglobulina vi entra normalmente.

Durante la proteolisi intracellulare della tireoglobulina, non solo le iodotironine, ma anche le iodotirosine contenute nella proteina in grandi quantità, penetrano nel citoplasma della cellula follicolare. Tuttavia, a differenza di T4 _e T3 _, vengono rapidamente deiodinate da un enzima presente nella frazione microsomiale, formando ioduro. La maggior parte di quest'ultimo viene riutilizzata nella tiroide, ma una parte lascia comunque la cellula nel sangue. La deiodinazione delle iodotirosine fornisce 2-3 volte più ioduro per la nuova sintesi di ormoni tiroidei rispetto al trasporto di questo anione dal plasma sanguigno alla tiroide, e quindi svolge un ruolo importante nel mantenimento della sintesi di iodotironine.

_{La tiroide produce circa 80-100 μg di T4} al giorno. L'emivita di questo composto nel sangue è di 6-7 giorni. Circa il 10% della T4 secreta viene metabolizzata quotidianamente nell'organismo _. La velocità della sua degradazione, come quella della T3 _, dipende dal loro legame alle proteine sieriche e tissutali. In condizioni normali, oltre il 99,95% della T4 e oltre il 99,5% della T3 presenti nel sangue _sono legati alle proteine plasmatiche. Queste ultime agiscono da tampone per il livello di ormoni tiroidei liberi e contemporaneamente servono come sede per il loro accumulo. La distribuzione di T4 _e T3 _tra le varie proteine di legame è influenzata dal pH e dalla composizione ionica del plasma. Nel plasma, circa l'80% della T4 _è complessata con la globulina legante la tiroxina (TBG), il 15% con la prealbumina legante la tiroxina (TBPA) e il resto con l'albumina sierica. Il TSH lega il 90% del T3 _e il TSPA ne lega il 5%. È generalmente accettato che solo quella piccola frazione di ormoni tiroidei che non è legata alle proteine ed è in grado di diffondere attraverso la membrana cellulare sia metabolicamente attiva. In termini assoluti, la quantità di T4 libera _nel siero è di circa 2 ng% e quella di T3 _di 0,2 ng%. Tuttavia, recentemente sono stati ottenuti numerosi dati sulla possibile attività metabolica di quella parte di ormoni tiroidei associata al TSPA. È possibile che il TSPA sia un mediatore necessario nella trasmissione del segnale ormonale dal sangue alle cellule.

Il TSH ha un peso molecolare di 63.000 dalton ed è una glicoproteina sintetizzata nel fegato. La sua affinità per la T4 _è circa 10 volte superiore a quella per la T3 _. La componente glucidica del TSH è l'acido sialico e svolge un ruolo significativo nella complessazione ormonale. La produzione epatica di TSH è stimolata dagli estrogeni e inibita dagli androgeni e da dosi elevate di glucocorticoidi. Inoltre, esistono anomalie congenite nella produzione di questa proteina, che possono influenzare la concentrazione totale degli ormoni tiroidei nel siero.

Il peso molecolare del TSPA è di 55.000 dalton. La struttura primaria completa di questa proteina è stata ora stabilita. La sua configurazione spaziale determina l'esistenza di un canale che attraversa il centro della molecola, in cui si trovano due siti di legame identici. La complessazione della T4 _con uno di essi riduce drasticamente l'affinità del secondo per l'ormone. Come il TSH, il TSPA ha un'affinità molto più elevata per la T4 _che per la T3 _. È interessante notare che altri siti del TSPA sono in grado di legare una piccola proteina (21.000) che interagisce specificamente con la vitamina A. Il legame di questa proteina stabilizza il complesso TSPA con la T4 _. È importante notare che gravi patologie non tiroidee, così come la denutrizione, sono accompagnate da un rapido e significativo calo dei livelli sierici di TSPA.

L'albumina sierica ha la più bassa affinità per gli ormoni tiroidei tra le proteine elencate. Poiché l'albumina normalmente lega non più del 5% della quantità totale di ormoni tiroidei presenti nel siero, variazioni del suo livello hanno solo un effetto molto debole sulla concentrazione di questi ultimi.

Come già accennato, la combinazione di ormoni con proteine sieriche non solo previene gli effetti biologici di T3 _e T4 _, ma rallenta anche significativamente la velocità della loro degradazione. Fino all'80% di T4 _viene metabolizzato per monodeiodinazione. In caso di scissione di un atomo di iodio in posizione 5', si forma T3, che ha un'attività biologica molto maggiore; quando lo iodio viene scisso in posizione 5, si forma pT3 _, la cui attività biologica è estremamente insignificante. La monodeiodinazione di T4 _in una posizione o nell'altra non è un processo casuale, ma è regolata da una serie di fattori. Tuttavia, normalmente, la deiodinazione in entrambe le posizioni avviene di solito alla stessa velocità. Piccole quantità di T4 _subiscono deaminazione e decarbossilazione con formazione di acido tetraiodotiroacetico, nonché coniugazione con acido solforico e glucuronico (nel fegato) con successiva escrezione dei coniugati con la bile.

La monodeiodinazione di T4 _al di fuori della tiroide è la principale fonte di T3 _{nell'organismo}. Questo processo fornisce quasi l'80% dei 20-30 μg di T3 _prodotti al giorno. Pertanto, la secrezione di T3 _da parte della tiroide rappresenta non più del 20% del suo fabbisogno giornaliero. La formazione extratiroidea di T3 da T4 _è catalizzata dalla _T4-5' -deiodinasi. L'enzima è localizzato nei microsomi cellulari e richiede gruppi sulfidrilici ridotti come cofattore. Si ritiene che la principale conversione di T4 _in T3 avvenga nei tessuti del fegato e dei reni. La _T3 è meno legata alle proteine sieriche rispetto alla T4 _e quindi subisce una degradazione più rapida. La sua emivita nel sangue è di circa 30 ore. Viene convertita principalmente in 3,3'-T2 _e 3,5- _T2; Si formano anche piccole quantità di acido triiodotiroacetico e triiodotiropropionico, nonché coniugati con acido solforico e glucuronico. Tutti questi composti sono praticamente privi di attività biologica. Le varie diiodotironine vengono poi convertite in monoiodotironine e, infine, in tironina libera, presente nelle urine.

La concentrazione di varie iodotironine nel siero di una persona sana è: μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, acido tetraiodotiroacetico - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, acido triiodotiroacetico - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.